無顎魚類の適応免疫

現在ではヤツメウナギとヌタウナギ（円口類）のみで構成される無顎脊椎動​​物は、顎を持つ脊椎動物に見られるものと同様の適応免疫系を持っている。円口類の適応免疫系のリンパ球は、 B細胞とT細胞とほぼ同等の役割を果たすが、可変免疫グロブリンとT細胞受容体の代わりに、可変リンパ球受容体を使用して適応免疫系に必要な多様性を生み出す。^{[ 1 ]}

2009年に、2種類のVLR、VLRAとVLRBを発現する2つのリンパ球系統が同定された。これらはそれぞれα/β T細胞とB細胞に似ており、機能と分化経路が類似している^{[ 1 ]}。これは、現存する脊椎動物の2つの系統が異なる抗原認識受容体を採用したにもかかわらず、T様リンパ球とB様リンパ球の間の分業が共通祖先にすでに存在していたことを示唆している^{[ 2 ]} 。 2013年に γ/δ T細胞に類似したVLRC ⁺細胞が発見されたことで、さらに三分化分業が存在していたことが示唆された^{[ 3 ]} 。 2026年現在、ヤツメウナギでは6つのVLRクラス（VLRAからVLRFまで）、ヌタウナギでは3つのVLRクラス（VLRAからVKRCまで）が発見されている^{[ 4 ]} 。同じ名前のクラスは互いに対応しており、祖先の円口類には3つのクラスがあったことを示唆している^{[ 5 ] 。}

顎のない脊椎動物は、 B 細胞と T 細胞のキータンパク質である免疫グロブリン(Ig) を持っていません。しかし、可変リンパ球受容体(VLR)を構成するロイシン リッチ リピート(LRR) タンパク質のシステムを持っています。このシステムは、顎のある脊椎動物に見られる Ig ベースのシステムとほぼ同じ数の潜在的な受容体を生成できます。^{[ 6 ]}硬骨魚類の Ig のようにセグメントをランダムに組み込むために組換え活性化遺伝子(RAG)を使用する代わりに、VLR をコードする遺伝子は、 APOBECとして知られるシチジン デアミナーゼファミリーによって媒介される遺伝子変換に似たプロセスを介してランダムに組み立てられます。^{[ 7 ] [ 8 ] [ a ]}シチジン デアミナーゼ 1 ( CDA1 ) は VLRA と VLRC の組み立てに関係しており、シチジン デアミナーゼ 2 ( CDA2 ) は VLRB を組み立てているようです。^{[ 1 ] [ 3 ]}

VLR遺伝子変換の産物は、VLRタンパク質を発現する機能的な遺伝子である。VLRは通常、シグナルペプチド（SP）、N末端キャッピングドメイン（LRRNT）、ほぼ不変の24残基の第1LRRセグメント（LRR1）、最大9個の24残基の可変LRR（LRRV）、連結ペプチド（CP）と呼ばれる最後の切断されたLRR、ストークを含むC末端キャッピングドメイン（LRRCT）から構成される。^{[ 10 ]}この遺伝子は、プロモーター、SP+LRRNT、大きなギャップ、それに続くLRRCTを含む生殖細胞ゲノム内の「骨格」遺伝子から組み立てられる。各VLRタイプは独自の骨格遺伝子を使用する。 （スケルトンはドメイン構成が異なり、VLRB および VLRD スケルトンは LRRNT の一部のみを持ち、VLRE スケルトンは LRR1 の一部を含み、VLRB スケルトンは LRRCT が分割され、VLRF は LRRCT の C 末端部分のみを持つ。）連続遺伝子変換により、ゲノム内の別の場所に位置するドナーカセットからの LRR1/LRRV/CP セグメントでギャップが置き換えられる。一部のカセットは複数の VLR タイプで共有され、その他は 1 つのタイプにのみ特異的である。^{[ 11 ] [ 4 ]}

円口部AISにおいて自己反応性VLRを発現するリンパ球を選別するシステムが存在するかどうかは不明である。しかしながら、長さ（LRRVの数）およびN末端ドメインの多様性に対する選択は確認されている。^{[ 12 ]}

無顎脊椎動​​物のリンパ球（「リンパ球様細胞」、LLCとも呼ばれる）の遺伝子発現プロファイルは、VLRB ⁺ LLCとB細胞、VLRA ⁺ LLCとα/β T細胞、VLRC ⁺ LLCとγ/δ T細胞がそれぞれ共通の祖先を持つことを示している。^{[ 2 ] B細胞やT細胞と同様に、VLRB +} LLCの発生はVLRA ⁺ LLCとVLRC ⁺ LLCの発生とは空間的に分離されている。VLRB ⁺ LLCとB細胞は造血組織で発生する。VLRB ⁺ LLCは盲腸と腎臓で発生し、B細胞は骨髄で発生する。VLRA ⁺ LLCとVLRC ⁺ LLCは、胸腺で発生するT細胞と同様に、胸腺様器官である胸腺様器官で発生する。^{[ 13 ]} VLRAとVLRCの発現は、α/β TCRとγ/δ TCRと同様に相互排他的である。^{[ 14 ]}

また、これらのタイプのいずれも発現しないトリプルネガティブ（VLR{A,B,C} ^{- ）リンパ球の集団も存在する。追加のリンパ球タイプ（VLRD/E/F）はこれらの細胞で最も高い発現を示すが、VLRD/E/FはVLRA +}細胞およびVLRC ⁺細胞でもわずかに発現を示す。したがって、これらの追加のタイプも「T様」とみなされる。^{[ 11 ] [ 4 ]}

VLRB分子とLLBは抗原に直接結合することができ、VLRBをトランスフェクトした細胞は顎を持つ脊椎動物のB細胞と同様にVLRBタンパク質産物を分泌する。VLRA ⁺ LLCは免疫前または免疫後に炭疽菌、大腸菌、サルモネラ菌、または肺炎連鎖球菌に結合できなかったことから、VLRAはTCRのように抗原処理を必要とすることが示唆される。^{[ 1 ]}しかし、処理された抗原を提示できるMHCまたはMHC様分子はヤツメウナギでは見つかっておらず、^{[ 15 ]}酵母で発現した一部のVLRAは抗原に直接結合することができた。^{[ 16 ]} VLRCの抗原結合は研究されていない。^{[ 17 ]}しかし、VLRC遺伝子はVLRA遺伝子と近接しており、配列も近く、両者はLLCでしばしば共発現していることから、両方ともTCR様受容体であることが示唆される。^{[ 3 ]}

VLR様タンパク質は両生類のBranchiostoma floridaeで同定されている。同定されたタンパク質の1つはグラム陽性細菌を特異的に認識し、免疫器官である可能性のある鰓で高発現していると考えられる。体細胞変異の証拠はない。^{[ 18 ]}

中国モクズガニ（Eriocheir sinensis）のVLR様遺伝子には、選択的スプライシングによって10種類の異なるアイソフォームが存在し、それぞれ異なる抗原特異性を持つ。これにより、抗原受容体の多様性は限定的となる。適応免疫系を持たない多くの生物は、多様性を提供するためにパターン認識受容体の拡大を行っており、これはその一例である。^{[ 19 ]}

• Flajnik, Martin F. (2018年3月19日). 「適応免疫の冷血的な見方」 . Nature Reviews Immunology . 18 (7): 438–453 . Bibcode : 2018NatRI..18..438F . doi : 10.1038/ s41577-018-0003-9 . PMC 6084782. PMID 29556016 .