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RIG-I様受容体（レチノイン酸誘導性遺伝子I様受容体、RLR ）は、自然免疫系によるウイルスの認識に関与する細胞内 パターン認識受容体の一種です。[1] [2] RIG-I（レチノイン酸誘導性遺伝子またはDDX58）は、RIG-I様受容体（RLR）ファミリーの中で最もよく特徴付けられている受容体です。MDA5（黒色腫分化関連5）およびLGP2（遺伝学および生理学の研究室2）とともに、この細胞質パターン認識受容体（PRR）ファミリーは、ウイルス感染の産物である細胞内ウイルスRNAの番兵です。RLR受容体は、ほとんどの組織でウイルス感染に対する最前線の防御を提供します。
RLRリガンド
RIG-I受容体は、キャップされていない5'三リン酸とポリウリジンに富むRNAモチーフなどの追加のモチーフを持つ短い（<2000 bp）一本鎖または二本鎖RNAに結合することを好みます。[3] [4] RIG-Iは、パラミクソウイルス（麻疹など）、ラブドウイルス（水疱性口内炎ウイルスなど）、オルソミクソウイルス（インフルエンザAなど）を含むさまざまなファミリーのRNAウイルスに対する免疫応答を引き起こします。[5] [6] [7] [8] [9] MDA5リガンドの特性は十分に解明されていませんが、ピコルナウイルス感染細胞で見られるピコルナウイルスRNAの複製型などの長い二本鎖RNA （> 2000 bp）が好まれます。[10] [11] LGP2は、長さの異なる平滑末端二本鎖RNAに結合し、[12] [13]またRNA結合MDA5に結合してフィラメント形成を制御します。[14]後者は、MDA5と同様に、LGP2によるピコルナウイルス（脳心筋炎ウイルスなど）の認識に関連しています。[15]
構造上の特徴
RLR 受容体はDEAD ボックス(SF2) ヘリカーゼ ファミリーのメンバーであり (ファミリーの特徴である DEAD モチーフではなく、DExD/H モチーフを含む)、共通のドメイン アーキテクチャを共有しています。すべてに、2 つのRecA 様ドメインで構成された触媒ヘリカーゼ コアが含まれています。触媒ヘリカーゼ コアには、ATP と RNA の結合、および RNA をほどくための ATP の加水分解を調整する、少なくとも 9 つの高度に保存された配列モチーフが含まれています。C 末端ドメイン (CTD; InterPro : IPR021673 ) はヘリカーゼ コアに続き、このドメインもウイルス RNA に結合します。3 つの RLR の CTD 内の異なる RNA 結合ループによって、結合できる RNA の種類が決まります。[16]ヘリカーゼコアとCTDに加えて、RIG-IとMDA5には、下流シグナル伝達の開始に不可欠な2つのN末端CARD（カスパーゼ活性リクルートメントドメイン）があります。LGP2はCARDシグナル伝達ドメインを欠いているため、RIG-IとMDA5の両方とは異なり、代わりにRIG-IとMDA5の正と負の調節因子として関与しています。[14] [17] [18] [19] [20] [15] [21]
シグナル伝達の活性化
ウイルスRNAが存在しない感染していない細胞では、RIG-IはCTDとの相互作用によりCARDドメインがマスクされた不活性な構造で存在します。[22] RNAに結合すると、RIG-IはCARDドメインが露出し、シグナル伝達に「利用できる」構造に変化します。逆に、MDA5 CARDはウイルスRNAが存在しない場合には妨げられません。[23] RLR活性化の安全策として、露出したRIG-IとMDA5 CARDは、下流のシグナル伝達を正または負に制御する 翻訳後修飾（ユビキチン化、リン酸化など）を受けることができます。
RIG-I抗ウイルスシグナル伝達
活性化状態では、露出した RIG-I CARD ドメインは、ミトコンドリアの外表面にあるMAVS (ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質、IPS-1、VISA、または Cardif とも呼ばれる) の CARD ドメインと相互作用します。この結合イベントは、MAVS がTRAF3 (TNF 受容体関連因子 3) と続いてIKKε / TBK1 (I-kappa-B キナーゼ-イプシロン / TANK 結合キナーゼ 1) 複合体がリクルートされる大きな機能的凝集体を形成する原因となるため、シグナル伝達に不可欠です。IKKε/TBK1 複合体は、I 型( IFNαおよびIFNβ を含む) およびIII 型インターフェロン(IFN)を誘導する転写因子インターフェロン調節因子 3 (IRF3) およびIRF7の活性化につながります。 I 型 IFN は、それを産生した細胞の表面にある I 型 IFN 受容体、および受容体を発現する他の細胞型に結合し、JAK-STAT (Janus キナーゼ/シグナル伝達および転写活性化因子) シグナル伝達を活性化します。これにより、IFN 応答を増幅する何百ものインターフェロン刺激遺伝子(ISG) が誘導されます。全体として、これにより感染細胞が死滅し、周囲の細胞が保護され、抗原特異的抗ウイルス免疫応答が活性化されます。全体として、この協調的な抗ウイルス免疫応答がウイルス感染を制御します。
規制
長期にわたるIFN産生はヒトの疾患に関連しているため、RLRシグナル伝達は厳密に制御される必要がある。これを実現するさまざまな方法の1つは、ホストRLRシグナル伝達タンパク質をリン酸（リン酸化として知られる）またはユビキチン（ユビキチン化として知られる）で翻訳後修飾またはタグ付けすることである。これらのタグは削除することもでき、これによりRLRシグナル伝達に追加の制御層が追加される。これらの翻訳後修飾およびその削除は、RLRシグナル伝達で一般的であり、RIG-I受容体自体を制御することさえある。最も有名なのは、RIG-I CARDドメインが休止状態でタンパク質キナーゼC -α（PKC-α）およびPKC-βによってリン酸化され、シグナル伝達を負に制御することである。[24] [25] [26]ウイルス感染により、RIG-IはPP1αとPP1γによって脱リン酸化され、[27] E3リガーゼTRIM25によるRIG-I CARDドメインのユビキチン化が可能になり、RLRを介した抗ウイルス免疫応答が活性化されます。[28]翻訳後修飾がRLRシグナル伝達の活性化に非常に関連していることを考えると、インフルエンザA [29]や麻疹[30]などのウイルスが直接的または間接的に標的とし、シグナル伝達を抑制していることは驚くべきことではありません。
RLRシグナル伝達のウイルスによる乗っ取り
ウイルスは、生存率を高めるためにRLRシグナル伝達を阻害する方法を発達させてきました。例えば、インフルエンザAウイルスとウエストナイルウイルス（WNV）は、NS1（非構造タンパク質1）タンパク質を使用して、それぞれTRIM25によるRIG-Iのユビキチン化を阻害するか、RIG-Iの分解を引き起こし、その結果IFN産生が阻害されます。[29] [31]この結果は、C型肝炎（HCV）NS3/4Aタンパク質がMAVSの一部を切断することによっても達成され、[32]口蹄疫ウイルス（FMDV）リーダープロテアーゼ（Lpro）がLGP2を切断することによっても達成されます。[33]同様に、デングウイルス（DENV）はNS2B3、NS2A、NS4Bタンパク質を使用してIKKεに結合し、IRF3のリン酸化を防ぎ[34] [35] 、ジカウイルスと同様にNS4Aタンパク質を使用してMAVSに結合し、RLR受容体の結合を阻害します。[36] [37]もう一つの顕著な例はパラミクソウイルスVタンパク質であり、これはMDA5、LGP2、 STATを含む様々なRLRまたは下流シグナル伝達タンパク質に直接結合し、[38] [39] [40]、またはPP1αやPP1γなどのタンパク質に直接結合し、RLRシグナル伝達を負に制御します。 [30]
参照
参考文献
この記事は、 CC BY 4.0ライセンス（2019）（査読者レポート）の下、以下のソースから改変されました：
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外部リンク
- PTHR14074: デスドメイン関連ヘリカーゼ (ヒト用フィルター)