制御性T細胞

制御性T細胞（ Treg / ˈ t iː r ɛ ɡ /または T _reg細胞）は、以前はサプレッサーT細胞として知られていましたが、免疫系を調節し、自己抗原に対する寛容を維持し、自己免疫疾患を予防するT細胞のサブポピュレーションです。T _reg細胞は免疫抑制性であり、一般的にエフェクターT細胞の誘導と増殖を抑制またはダウンレギュレーションします。^{[ 1 ]} T _reg細胞はバイオマーカーCD4、FOXP3、およびCD25を発現し、ナイーブCD4 ⁺細胞と同じ系統に由来すると考えられています。^{[ 2 ]}エフェクターT細胞もCD4とCD25を発現するため、T _{reg細胞をエフェクターCD4} ⁺から効果的に区別することは非常に難しく、研究が困難です。研究により、サイトカインであるトランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）がナイーブCD4 ^{+細胞から}_Treg細胞が分化するために不可欠であり、 _Treg細胞の恒常性を維持する上で重要であることが分かっている。^{[ 3 ]}        

マウスモデルでは、T _reg細胞の調節が 自己免疫疾患や癌の治療に役立ち、臓器移植^{[ 4 ]}や創傷治癒^{[ 5 ]}を促進する可能性があることが示唆されている。癌に対するその影響は複雑である。T _reg 細胞は癌患者で増加傾向にあり、多くの腫瘍の部位に動員されるようである。ヒトと動物モデルの両方の研究で、腫瘍微小環境におけるT _reg細胞の数が多いことは予後不良の指標であり、T _reg細胞は腫瘍免疫を抑制し、癌細胞の増殖を制御する身体の本来の能力を阻害すると考えられている^{[ 6 ]}免疫療法の研究では、T 細胞の調節が癌の治療にどのように利用できる可能性があるかを研究している^{[ 7 ] 。}  

2025年のノーベル生理学・医学賞は、メアリー・E・ブランコウ、フレデリック・J・ラムズデル、坂口志門の3氏に共同で授与された。受賞理由は「末梢免疫寛容に関する発見」であり、主に_Treg細胞の同定と特性解析に関する研究によるものである 。^{[ 8 ]}

制御性T細胞は、他の細胞の免疫応答を抑制する免疫系の構成要素です。これは、過剰な反応を防ぐために免疫系に組み込まれた重要な「自己チェック」です。制御性T細胞には多くの種類があり、最もよく理解されているのはCD4、CD25、およびFOXP3を発現する細胞（CD4 ⁺ CD25 ⁺制御性T 細胞）です。これらのT _reg細胞はヘルパーT細胞 とは異なります。^{[ 9 ]} 制御性T細胞の別のサブセットはT _reg 17細胞です。^{[ 10 ]}制御性T細胞は、侵入した病原体を正常に排除した後、免疫応答を停止させること、および自己免疫を予防することに関与しています。^{[ 11 ]} 

CD4 ⁺ FOXP3 ⁺ CD25(high) 制御性 T細胞は、 in vitro で生成される「抑制性」 T 細胞集団と区別するために、 「自然発生的」制御性 T細胞 と呼ばれています^{[ 12 ]}。その他の制御性 T細胞集団には、 Tr1、Th ₃、CD8 ⁺ CD28 ⁻、および Qa-1 拘束性 T細胞が含まれます。これらの集団の自己寛容と免疫恒常性への寄与は、あまり明確に定義されていません。FOXP3 はマウス CD4 ⁺ CD25 ⁺ T細胞の良いマーカーとして使用できますが、最近の研究では CD4 ⁺ CD25 ⁻ T細胞での FOXP3 発現の証拠も示されています。ヒトでは、FOXP3 は最近活性化された従来の T 細胞でも発現しているため、ヒト T _regを特異的に識別するものではありません。^{[ 13 ]}      

すべてのT細胞は骨髄の幹細胞から発生し、胸腺でその系統に分化します。すべてのT細胞はDN（ダブルネガティブ）段階でCD4 - CD8 - TCR-細胞として始まり、個々の細胞がT細胞受容体遺伝子を再編成して独自の機能的な分子を形成し、それを胸腺皮質の細胞に対して自己MHCとの最小限の相互作用をテストします。これらのシグナルを受け取ると、細胞は増殖してCD4とCD8の両方を発現し、ダブルポジティブ細胞になります。Tregの選択は、_胸腺の髄質またはハッサル小体にある放射線耐性のある造血由来のMHCクラスII発現細胞で行われます。 DP（ダブルポジティブ）段階では、胸腺内の細胞との相互作用によって選択され、Foxp3の転写を開始してTreg_細胞になりますが、シングルポジティブ段階になるまでFoxp3を発現しない場合もあり、その時点で機能的なTreg_細胞となります。Treg_{細胞はNKT細胞やγδT細胞のような限られた}TCR発現を持たず、エフェクターT細胞よりも_TCRの多様性が大きく、自己ペプチドに偏っています。

_{T reg}の選択プロセスは、自己ペプチド MHC 複合体との相互作用の親和性によって決定されます。T _regになるための選択は「ゴルディロックス」プロセス、つまり高すぎず低すぎず、ちょうど良いプロセスです。^{[ 14 ]}非常に強いシグナルを受け取った T 細胞はアポトーシス死を起こします。弱いシグナルを受け取った細胞は生き残り、エフェクター細胞になるように選択されます。T 細胞が中間のシグナルを受け取った場合、制御性細胞になります。T細胞活性化プロセスの確率的性質により、特定の TCR を持つすべての T 細胞集団は、T _effと T _regの混合物になります。相対的な割合は、T 細胞と自己ペプチド-MHC の親和性によって決定されます。特定の抗原を分泌する間質で選択された TCR トランスジェニック細胞を持つマウスモデルでも、削除または変換は完全ではありません。

自己ペプチドMHC複合体との相互作用後、T細胞はIL-2R、CD25、およびTNFRスーパーファミリーメンバーであるGITR、OX40、TNFR2を上方制御してCD25 ⁺ FOXP3 ⁻ Treg細胞_前駆細胞になる必要がある。この細胞が成熟_Tregになるには、転写因子FOXP3の発現が必要である。Foxp3の発現はγ鎖（CD132）依存性サイトカイン、特にIL-2および/またはIL-15によって促進される。^{[ 15 ] [ 16 ]} IL-2だけではFoxp3の発現を刺激するには不十分である。IL-2は自己反応性胸腺細胞によって産生されるが、IL-15は主にmTECおよびcTECである胸腺の間質細胞によって産生される。^{[ 15 ]}

最近、T _reg前駆体の別のサブセットが同定されました。このサブセットは CD25 を欠き、Foxp3 の発現が低いです。その発達は主に IL-15 に依存しています。このサブセットは、CD25 ⁺ Foxp3^高サブセットよりも自己抗原に対する親和性が低いです。両方のサブセットは、IL-2 による刺激後に成熟 T _{reg細胞を生成し、} in vitroとin vivo の両方で同等の効率を示します。CD25 ⁺ Foxp3^{高前駆細胞は、Foxp3低}前駆細胞よりもアポトーシスが増加し、より速い速度で成熟 T _reg細胞に発達します。^{[ 17 ] CD25 +} Foxp3^高前駆細胞由来のT _{reg は実験的自己免疫性脳脊髄炎から保護しますが、CD25} ⁺ Foxp3^低前駆細胞由来の T reg はT 細胞誘導性大腸炎から保護します。^{[ 15 ]}

成熟した CD25+Foxp3+ Treg は、CD25、GITR、およびPD-1の発現レベルに基づいて 2 つの異なるサブセットに分類することもできます。CD25、GITR、および PD-1 の発現量が少ない Treg は、従来の CD4 ⁺ T 細胞を pTreg に変換することを促進することで、大腸炎の発症を抑制します。CD25、GITR、および PD-1 を高発現する Treg は、自己反応性が高く、末梢リンパ節でのリンパ球増殖を制御します。自己免疫疾患から保護する能力がある可能性があります。^{[ 15 ]}

胸腺におけるFoxp3 ⁺ T _{reg の生成は T eff}細胞と比較して数日遅れ、胸腺または末梢のいずれにおいても、出産後約 3 週間まで成体レベルに達しない。T _reg細胞はCD28共刺激を必要とし、B7.2 の発現は主に髄質に限定されており、髄質の発達は Foxp3 ⁺細胞の発達と並行しているように見える。この 2 つのプロセスは関連していることが示唆されているが、これらのプロセス間の決定的な関連性はまだ示されていない。TGF -βは胸腺におけるT _{reg の}機能に必須ではなく、 TGF-βに感受性のない TGFβRII-DN マウスの胸腺 T _regは機能的である。

免疫系は自己と非自己を識別できなければなりません。自己／非自己の識別が失敗すると、免疫系は体内の細胞や組織を破壊し、結果として自己免疫疾患を引き起こします。制御性T 細胞は、免疫系の活性化を積極的に抑制し、病的な自己反応、すなわち自己免疫疾患を防ぎます。制御性T 細胞が免疫系において果たす重要な役割は、制御性T細胞の遺伝的欠損によって引き起こされる重篤な自己免疫症候群 （IPEX症候群― 下記も参照）によって証明されています。

制御性T細胞が抑制/制御活性を発揮する分子メカニズムは、 まだ明確に解明されておらず、現在も活発な研究が続けられている。試験管内実験では、抑制対象細胞との細胞間接触の必要性に関して、様々な結果が得られている。以下に、免疫抑制のメカニズムとして提唱されているものをいくつか示す。

• 制御性T 細胞は、多くの抑制性サイトカインを産生する。これらには、TGF-β ^{[ 25 ]} 、インターロイキン 35 ^{[ 26 ]}、インターロイキン 10 ^{[ 27 ]}が含まれる。また、制御性T細胞は他の細胞型にインターロイキン10 を発現させるように誘導することもできるようだ^{[ 28 ]。} 
• 制御性T 細胞はグランザイム Bを産生することができ、グランザイムBはエフェクター細胞のアポトーシスを誘導することができる。 グランザイム B欠損マウス由来の制御性T細胞は、エフェクターT細胞の活性化を抑制する効果が低いことが報告されている 。^{[ 29 ]}
• 樹状細胞との直接的な相互作用と免疫抑制性インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの誘導による逆シグナル伝達。^{[ 30 ]}
• エクソエンザイムCD39およびCD73を介したシグナル伝達と免疫抑制性アデノシンの産生。^{[ 31 ] [ 32 ]}
• LAG3とTIGITによる樹状細胞との直接的な相互作用を介して。^{[ 33 ] [ 34 ]}_{このTregと}樹状細胞の相互作用に関するレビューでは、ヒト細胞とマウス細胞で説明されているメカニズムの違いが示されています。^{[ 35 ]}
• もう一つの制御機構は、IL-2フィードバックループによるものです。抗原活性化T 細胞はIL-2を産生し、それが制御性T 細胞上のIL-2受容体に作用して、その領域でT細胞活性が高いことを知らせ 、制御性T細胞はそれらに対して抑制反応を起こします。これは、過剰反応が起こらないようにするための負のフィードバックループです。実際の感染が存在する場合、他の炎症因子が抑制をダウンレギュレーションします。ループの破壊は過剰反応につながり、制御によって免疫応答の強さが変化する可能性があります。^{[ 36 ]}インターロイキン2に関する関連する提案は、活性化された制御性T細胞がインターロイキン2を非常に貪欲に取り込むため、エフェクターT細胞からアポトーシスを回避するのに十分な量を奪うというものです。^{[ 19 ]}
• 制御性T細胞による抑制の主要なメカニズムは、分子CTLA-4の作用によりエフェクターT細胞上のCD28を介した共刺激 を阻止することである。^{[ 37 ]} 
• 制御性T 細胞は、中枢神経系、消化管、関節、皮膚、肺における修復、寛容、炎症の調節において組織特異的な役割も果たしている。^{[ 38 ]}

T制御性リンパ球は、発生過程で胸腺または末梢で発達する。したがって、自然制御性T細胞と誘導制御性T細胞に分けられる。^{[ 39 ]}

自然制御性Tリンパ球（tTreg、nTreg）は、 FoxP3とT細胞受容体（TCR）を継続的に発現し、自己親和性が比較的高いのが特徴です。これらの細胞は主に体内の血流やリンパ節に存在し、主に自己抗原に対する寛容を付与する役割を果たします。^{[ 39 ]}

誘導性（末梢）T制御細胞（iTreg、pTreg）は、末梢でIL-2とTGF-βが存在する特定の状況下で発生し、誘導的にFoxP3を発現し始め、tTreg細胞の機能的同等物となる。しかし、iTregは主に末梢バリア組織に存在し、そこで主に外部抗原の存在下での炎症の予防に関与している。^{[ 39 ]}

tTreg細胞とiTreg細胞を区別する主な特徴としては、HeliosとNeuropilin-1があり、これらが存在することは胸腺由来であることを示唆している。これら2つのTreg細胞集団を区別するもう1つの特徴は、さまざまな環境下でのFoxP3発現の安定性である。^{[ 39 ]}

重要な疑問は、進行中の免疫応答の過程で、制御性T細胞の免疫抑制活性がどのように調節されるかということである。制御性T細胞の免疫抑制機能は自己免疫疾患の発症を防ぐ一方で、感染性微生物に対する免疫応答においては望ましくない。

癌

CD4 ⁺制御性T 細胞は、ヒトおよびマウスモデルの両方において固形腫瘍と関連していることが多い。乳がん、大腸がん、卵巣がんにおける制御性T細胞の増加は、予後不良と関連している。^{[ 71 ]}

CD70 ⁺非ホジキンリンパ腫B 細胞は腫瘍内CD4 ⁺ CD25 ⁻ T 細胞にFOXP3の発現と制御機能を誘導する。^{[ 72 ]}

ほとんどの腫瘍は、腫瘍抗原によって媒介される宿主の免疫応答を引き起こし、それによって腫瘍を他の非癌細胞と区別します。これにより、腫瘍微小環境（TME）に多数の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が現れます。^{[ 73 ]}これらのリンパ球は癌細胞を標的にし、腫瘍の発達を遅らせたり、停止させたりする可能性があります。しかし、Treg_細胞 がTMEに優先的に移動するように見えるため、このプロセスは複雑です。Treg細胞は通常CD4+T細胞の約4%を占めるにすぎませんが_、^TME周辺 のCD4 ⁺集団の20～30%を占めることがあります。 ^{[ 74 ]} 

_{腫瘍微小環境（TME）におけるTreg}細胞とエフェクターT細胞の比率は 、がん免疫応答の成功を左右する決定的な要因である。TMEにおけるTreg細胞のレベルが高いことは、_卵巣がん、乳がん、腎臓がん、膵臓がんなど 多くの癌において予後不良と関連している^{[ 75 ] 。 [ 74 ]}これは、_Treg 細胞がエフェクターT 細胞を抑制し、がんに対する体の免疫応答を阻害することを示している。しかし、一部のがんではその逆が当てはまり、Treg細胞のレベルが高いことは_{予後良好と関連している。この傾向は、}大腸がんや濾胞性リンパ腫 などの癌で見られる。これは、 _Treg細胞が全身性炎症を抑制する能力によるものと考えられる。全身性炎症は、細胞増殖や転移を引き起こすことが知られている^{[ 74 ]} _{。これらの相反する効果は、がんの発生におけるTreg}細胞の役割が、腫瘍の種類と部位の両方に大きく依存することを示している。  

_{T reg} 細胞がどのようにして優先的に TME に移動するのかはまだ完全には解明されていませんが、走化性はおそらく腫瘍によるケモカインの産生によって引き起こされていると考えられます。T _reg細胞の TME への浸潤は、T _reg 細胞上に発現するケモカイン受容体 CCR4 が、多くの種類の腫瘍細胞によって分泌されるリガンド CCL22 に結合することによって促進されます。^{[ 76 ]}腫瘍部位でのT _{reg細胞の増殖も、T reg細胞の増加レベルを説明できる可能性があります。腫瘍細胞によって一般的に産生されるサイトカインである TGF-β は、T reg}細胞の分化と増殖を誘導することが知られています。^{[ 76 ]}   

転写因子であるフォークヘッドボックスタンパク質3（FOXP3 ）は、T _reg 細胞の必須分子マーカーである。FOXP3多型（rs3761548）は、 T _{reg機能および}IL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節サイトカインの分泌に影響を与えることにより、胃癌の進行に関与している可能性がある。^{[ 77 ]}

TMEに存在するTreg細胞は、誘導性Treg細胞またはナイーブ前駆細胞から発生する自然（胸腺）Treg細胞のいずれかである。_しかし、腫瘍関連Treg細胞_{は、 Th17細胞から発生するIL-17A} ⁺ Foxp3 ⁺ Treg_細胞に由来することもある。^{[ 78 ] [ 79 ]}

一般的に、TMEの免疫抑制は、多くの癌免疫療法の失敗に大きく寄与している。動物モデルにおけるTreg細胞の枯渇は_免疫 療法の有効性を高めることが示されており、そのため、現在多くの免疫療法にTreg_細胞の枯渇が組み込まれている。^{[ 2 ]}

制御性Tリンパ球を標的としたがん治療

_{腫瘍微小環境}（TME）におけるTreg細胞は、CTLA-4などの免疫抑制分子を過剰発現するエフェクターTreg細胞が豊富に含まれている。抗CTLA-4抗体はTreg細胞を枯渇させ_、腫瘍に対して有効なCD8 ^{+ T細胞を増加させる。抗CTLA-4抗体}イピリムマブは、進行性黒色腫患者に対して承認されている。免疫チェックポイント分子PD-1は、従来のT細胞とTreg細胞の両方の活性化を阻害し_{、抗PD-1抗体の使用はTreg}細胞の活性化と免疫抑制機能につながる可能性がある。抗PD-1抗体治療に対する抵抗性は、おそらくTreg_{細胞活性の亢進によって引き起こされる。PD-1阻害による癌の急速な進行は、超進行性疾患と呼ばれる。Treg細胞}抑制を標的とした治療法には、抗CD25抗体と抗CCR4抗体がある。OX40アゴニストとGITRアゴニストは現在研究中である。^{[ 78 ] [ 80 ]}チロシンキナーゼを阻害することによって、TCRシグナル伝達を標的とした治療も可能である。例えば、チロシンキナーゼ阻害剤ダサチニブは慢性骨髄性白血病の治療に用いられ、Treg_阻害と関連している。^{[ 81 ]}

他の T 細胞と同様に、制御性 T 細胞は胸腺で発生する。最新の研究では、制御性 T 細胞はフォークヘッドファミリー転写因子FOXP3 (フォークヘッドボックス p3) の発現によって定義されることが示唆されている。FOXP3 の発現は制御性 T 細胞の発達に必要であり、この細胞の運命を規定する遺伝子プログラムを制御していると考えられる。^{[ 82 ]} Foxp3 を発現する制御性 T 細胞の大部分は、主要組織適合性複合体(MHC) クラス II 拘束性CD4発現 (CD4 ^{+ ) 集団内に存在し、}インターロイキン-2受容体アルファ鎖 (CD25)を高レベルで発現している。FOXP3 を発現する CD4 ⁺ CD25 ⁺に加えて、MHC クラス I 拘束性 CD8 ⁺ FOXP3 を発現する制御性 T 細胞の少数集団も存在すると考えられる。これらのFOXP3発現CD8 ⁺ T細胞は、健康な個体では機能していないようですが、自己免疫疾患状態ではT細胞受容体刺激によって誘導され、IL-17を介した免疫応答を抑制します。^{[ 83 ]}従来のT細胞とは異なり、制御性T細胞はIL-2を産生しないため、ベースラインではアネルギー状態です。

_{T reg}細胞を同定およびモニタリングするために、研究ではさまざまな方法が用いられています 。当初は、CD25 および CD4 表面マーカーの高発現（CD4 ⁺ CD25 ⁺細胞）が用いられていました。しかし、CD25 は病原体に対する免疫応答などの免疫活性化時に非制御性 T 細胞にも発現するため、この方法は問題があります。CD4 および CD25 の発現によって定義される制御性 T 細胞は、マウスおよびヒトの成熟 CD4 ^{+ T 細胞サブポピュレーションの約 5～10% を占めますが、全血では約 1～2% の T} _regが測定可能です。FOXP3 タンパク質の細胞発現の測定を追加することで、T _reg 細胞（CD4 ⁺ CD25 ⁺ FOXP3 ⁺細胞）のより特異的な分析が可能になりました。しかし、FOXP3 は活性化されたヒトエフェクター T 細胞にも一時的に発現するため、ヒトにおいて CD4、CD25、FOXP3 をマーカーとして用いたT _{reg の}正確な分析は複雑になります。したがって、未活性化CD3 ⁺ CD4 ⁺ T細胞内の_Tregを定義するためのゴールドスタンダードの表面マーカーの組み合わせは、CD25の高発現と表面タンパク質CD127（IL-7RA）の発現の欠如または低レベルの組み合わせです。生存細胞​​が不要な場合は、CD25とCD127の組み合わせにFOXP3を追加することで、さらに厳密性を高めることができます。いくつかの追加マーカーが報告されており、たとえば、CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球関連分子-4）とGITR（グルココルチコイド誘導性TNF受容体）の高レベルも制御性T細胞に発現していますが、この発現の機能的意義はまだ定義されていません。FOXP3を発現するすべての制御性T細胞に特異的に発現する細胞表面マーカーを特定することに大きな関心が寄せられています。しかし、現在までにそのような分子は特定されていません。 

_{細胞活性化後のT reg}の同定は、従来のT細胞が活性化時にCD25を発現し、一時的にFOXP3を発現し、CD127の発現を失うため困難である。T _regは、抗原刺激後24～48時間後に抗原特異的細胞を定義するCD25およびOX40（CD134）の共発現と組み合わせたCD39の発現による活性化誘導マーカーアッセイを使用して検出できること^が示されている^{[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]}。

新規タンパク質マーカーの探索に加えて、T _reg 細胞をより正確に分析および監視するための別の方法が文献に記載されています。この方法は、DNA メチル化分析に基づいています。活性化エフェクター T 細胞を含む他のどの細胞タイプにも見られない、 T _reg細胞のみで、 FOXP3遺伝子内の特定の領域 (TSDR、T _reg特異的脱メチル化領域) が脱メチル化されていることがわかりました。これにより、PCR 反応またはその他の DNA ベースの分析方法によってT _reg細胞を監視することができます。 ^{[ 87 ]} Th17 細胞と制御性 T 細胞の相互作用は、呼吸器疾患などの多くの疾患で重要です。^{[ 88 ]}  

最近の証拠は、肥満細胞が_Treg依存性末梢寛容の重要なメディエーターである可能性を示唆している。^{[ 89 ]}

FOXP3をコードする遺伝子の遺伝子変異は、これらの変異によって引き起こされる遺伝性疾患に基づいて、ヒトとマウスの両方で特定されています。この疾患は、制御性T細胞が正常な免疫系機能の維持に重要な役割を果たしていることを示す最も顕著な証拠を提供します。FOXP3に変異を持つヒトは、免疫調節異常、多腺性内分泌障害、腸疾患X連鎖（IPEX）症候群として知られる、重篤で急速に致死的な自己免疫疾患を発症します。^{[ 99 ] [ 100 ]}

IPEX症候群は、生後1年以内に全身性自己免疫疾患が発症することを特徴とし、水様性下痢、湿疹性皮膚炎、およびインスリン依存性糖尿病として最もよくみられる内分泌障害という3つの症状が共通してみられる。ほとんどの患者は、クームス​​陽性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、および尿細管性腎症などの他の自己免疫現象も併発する。罹患した男性の大多数は、代謝異常または敗血症により生後1年以内に死亡する。同様の疾患は、「scurfy」として知られる自然発生的なFOXP3変異マウスでも観察されている。

• 成人の人体に存在する様々な細胞の種類の一覧

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における制御性T細胞