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| プロゲストーゲン（医薬品） | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 プロゲステロンは体内の天然プロゲストーゲンであり、最も広く使用されているプロゲストーゲン薬の1つです。 | |
| クラス識別子 | |
| 同義語 | プロゲスターゲン、ゲスターゲン、ゲストーゲン。プロゲスチン (合成プロゲストーゲン);プロゲステロン受容体作動薬 |
| 使用 | ホルモン避妊、ホルモン療法、婦人科疾患、不妊治療および妊娠サポート、性ホルモン抑制、その他 |
| ATCコード | G03 |
| 生物学的標的 | プロゲステロン受容体（PR-A、PR-B、PR-C）;膜プロゲステロン受容体（mPRα、mPRβ、mPRγ、mPRδ、mPRε）;プロゲステロン受容体膜成分（PGRMC1、PGRMC2） |
| 化学クラス | ステロイド（プレグナン、ノルプレグナン、レトロプレグナン、アンドロスタン、エストラナン） |
| 臨床データ | |
| ドラッグス.com | 薬物クラス |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D011372 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
プロゲストーゲンは、プロゲスターゲン、ゲスターゲン、ゲストーゲンとも呼ばれ、体内で天然の女性ホルモンであるプロゲステロンと同様の効果を生み出す薬剤の一種です。 [1]プロゲスチンは合成プロゲストーゲンです。 [ 1 ]プロゲストーゲンは、ホルモン避妊薬や更年期ホルモン療法で最も一般的に使用されています。 [1] また、婦人科疾患の治療、妊娠や生殖能力のサポート、さまざまな目的での性ホルモンレベルの低下、その他の適応症にも使用できます。[1]プロゲストーゲンは、単独で、またはエストロゲンと組み合わせて使用されます。[1]さまざまな製剤があり、さまざまな投与経路で使用できます。[1]プロゲストーゲンの例には、天然またはバイオアイデンティカルプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテートやノルエチステロンなどのプロゲスチンがあります。[1]
プロゲストーゲンの副作用には、月経不順、頭痛、吐き気、乳房の圧痛、気分の変化、ニキビ、毛髪の成長増加、肝臓タンパク質産生の変化などがあります。[1] [2]プロゲストーゲンのその他の副作用には、乳がん、心血管疾患、血栓のリスク増加が含まれます。[2]高用量では、プロゲストーゲンは性ホルモンレベルの低下を引き起こし、性機能障害や骨折のリスク増加などの関連する副作用を引き起こす可能性があります。[3]
プロゲストーゲンはプロゲステロン受容体（PR）のアゴニストであり、プロゲストーゲン作用またはプロゲステロン様作用を生じます。[1]これらは、女性の生殖器系（子宮、子宮頸部、膣）、乳房、脳に重要な作用を及ぼします。[1]さらに、多くのプロゲストーゲンは、アンドロゲン作用、抗アンドロゲン作用、エストロゲン作用、グルココルチコイド作用、抗ミネラルコルチコイド作用などの他のホルモン作用も有します。 [ 1]これらはまた、抗ゴナドトロピン作用を有し、高用量では性ホルモン産生を強く抑制する可能性があります。 [1]プロゲストーゲンは、排卵を抑制し、頸管粘液を濃くして受精を防ぐことで避妊作用を媒介します。[4] [5]これらは子宮内膜などの特定の組織で機能的な抗エストロゲン作用を有し、これが更年期ホルモン療法での使用の基礎となっています。[1]
プロゲステロンは1934年に初めて医療用に導入され、最初のプロゲスチンであるエチステロンは1939年に医療用に導入されました。[6] [7] [8]ノルエチステロンなどのより強力なプロゲスチンが開発され、1950年代に避妊に使用され始めました。[6]約60種類のプロゲスチンが、ヒトの臨床用途または獣医学用途で販売されています。[9] [10] [11] [12] [13]これらのプロゲスチンは、異なるクラスと世代に分類できます。[1] [14] [15]プロゲストーゲンは世界中で広く利用可能であり、あらゆる種類のホルモン避妊とほとんどの更年期ホルモン療法レジメンで使用されています。[1] [9] [10] [12] [11]
医療用途
利用可能なフォーム
プロゲストーゲンは、さまざまな投与経路で使用するために、さまざまな形で提供されています。これには、経口錠剤やカプセル、筋肉内または皮下注射用の油性および水性溶液や懸濁液、その他さまざまなもの（経皮パッチ、膣リング、子宮内避妊器具、皮下インプラントなど）が含まれます。
臨床および/または獣医用途向けに、数十種類の異なるプロゲストーゲンが販売されています。
避妊
プロゲストーゲンは、女性用の様々なホルモン避妊法に使用されている。これには、エストロゲンとプロゲストーゲンの併用（経口避妊薬、避妊パッチ、避妊膣リング、注射用避妊薬など）や、プロゲストーゲン単独の避妊薬（ミニピル）、プロゲストーゲン単独の緊急避妊薬（アフターピル）、プロゲストーゲン単独の避妊インプラント、プロゲストーゲン単独の子宮内避妊器具、プロゲストーゲン単独の避妊膣リング、プロゲストーゲン単独の注射用避妊薬などがある。[16] [17] [18] [19]
プロゲストーゲンは、抗ゴナドトロピン作用による排卵の抑制、頸管粘液の増粘による精子の頸管への侵入阻止、頸管粘液の変化による精子の受精能獲得の阻止による精子の卵子への侵入阻止、子宮内膜の萎縮による子宮内膜の着床不適化など、複数のメカニズムによって避妊効果を発揮する。[20] [21] [22] [23]また、卵管運動性と繊毛活動を低下させる可能性もある。[23]
ホルモン療法
更年期障害と性腺機能低下症
プロゲストーゲンは、女性の更年期ホルモン療法においてエストロゲンと組み合わせて使用されます。また、少女や女性の性腺機能低下症や思春期遅延に対するホルモン療法においてもエストロゲンと組み合わせて使用されます。主に、拮抗のないエストロゲン療法による 子宮内膜増殖症や子宮内膜がんのリスク増加を防ぐために使用されます。
トランスジェンダーホルモン療法
プロゲストーゲンは、トランスジェンダーの女性と男性のホルモン療法の成分として使用されます。トランスジェンダーの女性では、テストステロンを抑制およびブロックするために、エストロゲンと組み合わせて使用されます。プロゲストーゲンは、トランスジェンダーの女性に他の有益な効果をもたらす可能性もありますが、これらは現時点では議論の余地があり、裏付けられていません。トランスジェンダーの女性のホルモン療法で使用されるプロゲストーゲンの例には、シプロテロン酢酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、プロゲステロンなどがあります。メドロキシプロゲステロンやリネストレノールなどのプロゲストーゲンは、トランスジェンダーの男性の月経を抑制するために使用されます。プロゲストーゲンは、トランスジェンダーの男の子と女の子の思春期を遅らせるためにも使用されています。
その他の用途
メゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、シプロテロン酢酸エステル、クロルマジノン酢酸エステルなどの特定のプロゲストーゲンは、前立腺がんの治療など、アンドロゲン除去療法を受けている男性のほてりを軽減するために高用量で使用されている。[24] [25] [26]
婦人科疾患
月経障害
プロゲストーゲンは、続発性無月経や機能性子宮出血などの月経障害の治療に使用されます。[17] [18]通常の月経周期では、プロゲステロンレベルの低下によって月経が誘発されます。ノルエチステロン酢酸塩やメドロキシプロゲステロン酢酸塩などのプロゲストーゲンは、プロゲステロン関連の突発的出血を人工的に誘発するために使用されることがあります。[27]
プロゲストーゲン負荷試験またはプロゲストーゲン離脱試験は、無月経の診断に使用されます。エストロゲン濃度を測定する検査法が利用できるようになったため、現在ではほとんど使用されていません。
子宮疾患
プロゲストーゲンは、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮低形成などの子宮疾患の予防と治療に使用されます。
乳房疾患
プロゲストーゲンは良性の 乳房疾患の治療に用いられる。[28] [29]プロゲストーゲンは乳房痛の軽減だけでなく、乳房 細胞増殖の減少、乳腺サイズの縮小、乳房結節の消失にも関連する。[28] [29] [30]このような目的で使用されてきたプロゲストーゲンには、局所用プロゲステロン、ジドロゲステロン、プロメゲストン、リネストレノール、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエノゲスト、メドロゲストンなどがある。[28] [29] [31] [30]
プロゲストーゲンは、乳汁分泌と授乳に必要な乳房の小葉胞の発育を促すため、乳房低形成や授乳不全の治療に使用されます。
前立腺肥大
プロゲストーゲンは、良性前立腺肥大症（BPH）の治療に高用量で使用されてきました。プロゲストーゲンは、性腺の テストステロン 生成を抑制し、その結果として血液中のテストステロン濃度を低下させます。テストステロンのようなアンドロゲンは、前立腺の成長を刺激します。
ホルモン感受性癌
子宮内膜がん
プロゲストーゲンは、 1959年に初めて高用量で子宮内膜増殖症および子宮内膜癌の治療に効果があることが発見されました。 [32] [33] [34]その後、高用量のゲストノロンカプロン酸、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、メドロキシプロゲステロン酢酸、メゲストロール酢酸が子宮内膜癌の治療薬として承認されました。[35] [36] [37]
乳癌
メゲストロール酢酸エステルやメドロキシプロゲステロン酢酸エステルなどのプロゲストーゲンは、高用量で進行 閉経後 乳がんの治療に効果的である。[38] [39]これらはこの適応症の第二選択療法として広範に評価されてきた。[38]しかし、呼吸困難、体重増加、膣出血、吐き気、体液貯留、高血圧、血栓性静脈炎、血栓塞栓性合併症など、さまざまな副作用が生じる。[38] [39]さらに、メゲストロール酢酸エステルは乳がんの治療においてアロマターゼ阻害剤よりも著しく劣ることが判明しており、これに関連して、プロゲストーゲンは乳がんの逐次治療において優先順位が下げられている。[38]メゲストロール酢酸エステルは、乳がんに対して食品医薬品局が承認した唯一のプロゲストーゲンである。 [38]乳がん治療におけるプロゲストーゲンの作用機序は不明であるが、機能的な抗エストロゲン作用および/または抗ゴナドトロピン作用に関連している可能性がある。[38]
前立腺がん
特定のプロゲストーゲン、特に抗アンドロゲン特性を持つものは、前立腺癌の治療に高用量で使用されています。[40] [41]これらには、シプロテロン酢酸塩、クロルマジノン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩が含まれます。[40] [41]メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、ゲストノロンカプロン酸などの他のプロゲストーゲンも研究されていますが、効果が不十分です。これらは、性腺の テストステロン 産生を抑制し、それによって循環テストステロンレベルを低下させる働きがあります。テストステロンのようなアンドロゲンは、前立腺腫瘍の成長を刺激します。
生殖能力と妊娠
プロゲストーゲンは女性の不妊治療に使用されます。例えば、プロゲステロン（またはジドロゲステロンやヒドロキシプロゲステロンカプロン酸）は、体外受精プロトコルにおける黄体サポートに使用されます。 [42]
プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、ジドロゲステロン、アリルエストレノールなどの特定のプロゲストーゲンは妊娠をサポートするために使用されます。これらの薬剤は、少なくとも1回の自然早産の履歴を持つ妊婦の再発性流産の治療や早産の予防に疑問を呈して使用されています。 [42]
思春期抑制
プロゲストーゲンは、男女両方の思春期早発症の治療に使用されてきました。また、トランスジェンダーの若者の思春期を遅らせるためにも使用されてきました。
性的逸脱
シプロテロン酢酸塩やメドロキシプロゲステロン酢酸塩などの特定のプロゲストーゲンは、化学的去勢の一形態として、男性、特に性犯罪者の性的逸脱を治療するために使用されます。これらは特に性的倒錯や性欲過剰を治療するために使用されます。これらは性腺のテストステロン産生を抑制し、それによって血中のテストステロン濃度を低下させることで作用します。その結果、性欲が低下し、勃起機能やオーガズムに達する能力が妨げられます。
皮膚と髪の状態
プロゲストーゲンは、女性のアンドロゲン依存性の 皮膚および毛髪疾患の治療に使用されます。これには、脂性肌、ニキビ、脂漏症、多毛症、頭皮脱毛、化膿性汗腺炎が含まれます。プロゲストーゲンはテストステロン濃度を抑制し、抗アンドロゲン性プロゲストーゲンの場合はアンドロゲンの作用を直接阻害することで作用します。
アンドロゲン過剰
プロゲストーゲンは、女性の多嚢胞性卵巣症候群や先天性副腎過形成などによる高アンドロゲン血症の治療に使用されます。例としては、シプロテロン酢酸塩やクロルマジノン酢酸塩などがあります。
食欲刺激
ある種のプロゲスチンは、悪液質、食欲不振、消耗症候群などの症状で食欲を増進させるために、非常に高用量で使用できます。一般的に、これらはデキサメタゾンなどの特定の他のステロイド薬と併用されます。その効果は数週間で現れますが、コルチコステロイドの効果と比較すると比較的長く持続します。さらに、これらは除脂肪体重を増やす唯一の薬として認識されています。メゲストロール酢酸塩は、悪液質の管理のためのこのクラスの主力薬であり、メドロキシプロゲステロン酢酸塩も使用されます。[43] [44]これら2つの薬の食欲関連効果の作用機序は不明であり、プロゲストゲン活性とは関係がない可能性があります。シプロテロン酢酸塩などの他のプロゲストゲンの非常に高用量は、食欲と体重にほとんど影響を与えないか、まったく影響を与えません。
禁忌
プロゲストーゲンの禁忌としては、乳がんや静脈血栓塞栓症の既往歴などが挙げられる。[45] [要出典]
副作用
プロゲストーゲンは、通常の用量では副作用が比較的少ない。 [46]プロゲストーゲンの副作用には、疲労感、不快感、抑うつ、気分の変化、月経不順、月経過多、浮腫、膣の乾燥、膣の萎縮、頭痛、吐き気、乳房の圧痛、性欲減退などがある。[1] [2] [46]アンドロゲン活性を持つプロゲスチン、すなわち19-ノルテストステロン誘導体は、ニキビ、多毛症、脂漏、声の低音化、肝臓タンパク質産生の変化（例：HDLコレステロール、性ホルモン結合グロブリンの減少）、食欲増進、体重増加などを引き起こすこともある。[1] [46]プロゲストーゲンのその他の副作用には、乳がん、心血管疾患、血栓のリスク増加などがある。[2]プロゲストーゲンの副作用の一部は、プロゲストーゲン活性によるものではなく、オフターゲット活性（例：アンドロゲン活性、グルココルチコイド活性、抗ミネラルコルチコイド活性）によるものです。[1] [47]高用量では、抗ゴナドトロピン作用により、プロゲストーゲンは性ホルモンレベルの低下を引き起こし、男性と閉経前女性の両方で、二次性徴の減退、性機能障害（例：性欲減退、勃起不全）、可逆性不妊、骨密度の低下、骨折リスクの増加などの関連副作用を引き起こす可能性があります。[3]
気分の変化
避妊
ホルモン避妊薬におけるプロゲストーゲンの気分変化やうつ病のリスクに関する入手可能なエビデンスは限られている。[48] [49] 2019年現在、一般集団において、プロゲストーゲン単独の避妊薬や混合避妊薬を含むホルモン避妊薬が気分に悪影響を及ぼすという一貫したエビデンスはない。 [50] [51]混合避妊薬を服用している女性のほとんどは、気分への影響がないか、気分に良い影響しか与えていない。[48] [51] [49]気分への悪影響はまれであり、少数の女性にのみ発生する。[48] [51] [49]混合避妊薬を服用すると、約5～10％の女性がネガティブな気分変化を経験し、約5％の女性がそのような変化のために避妊薬を中止する。[52] [48]約4,000人の女性を対象とした研究では、デポ型メドロキシプロゲステロンアセテートを使用したプロゲストーゲンのみの避妊薬では、うつ病の発生率が1.5％、うつ病による中止率が0.5％であったことが判明しました。[51] [53] [54]月経痛や出血の減少などのホルモン避妊薬の有益な効果は、気分に良い影響を与える可能性があります。[48]
2018年に実施された26の研究 （ランダム化比較試験5件と 観察研究21件を含む）の系統的レビューでは、全体的なエビデンスから、プロゲストーゲン単独の避妊とうつ病の間に関連性は示されていないことが判明しました。[51]評価されたプロゲスチンには、メドロキシプロゲステロン酢酸デポ剤、レボノルゲストレルを含む避妊用インプラントおよび子宮内避妊器具、プロゲストーゲン単独の避妊薬が含まれています。[51]大規模な観察研究の結果は、顕著な交絡因子のために複雑ですが、全体としてホルモン避妊とうつ病の関連性は示されていません。[50] [51]ランダム化比較試験では通常、ホルモン避妊が気分に臨床的に有意な影響を与えることは見つかりません。[50] [51] 1980年以前のレビューでは、併用避妊薬による気分への悪影響の発生率が高いことが報告されています。[48]しかし、1980年以前の避妊薬に含まれるエストロゲンとプロゲストーゲンの量は、現在使用されている量よりもかなり高く、これらの量は気分に悪影響を及ぼす可能性のある不快な副作用を頻繁に引き起こしました。[48] [55]
経口避妊薬による気分の改善は、三相性および周期的製剤よりも、一相性および連続製剤の方がよい可能性がある。[48] [ 52]異なる用量のエチニルエストラジオールや異なる投与経路を用いたホルモン避妊薬（経口避妊薬と避妊用膣リングおよび避妊パッチなど）による気分の違いを支持する証拠は限定的で一貫性がない。[48] [52]デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノンなどのアンドロゲン性が低いまたは抗アンドロゲン性のプロゲスチンを含む併用避妊薬は、レボノルゲストレルなどのアンドロゲン性が高いプロゲスチンを含む避妊薬よりも気分に好ましい影響を与える可能性がある。[48] [52]しかし、ホルモン避妊薬によるアンドロゲン補充も気分を改善することが報告されている。[48]
排卵を抑制するホルモン避妊薬は、月経前不快気分障害（PMDD）の治療に効果的である。 [50] [56]ドロスピレノンを含む複合避妊薬はPMDDの治療薬として承認されており、ドロスピレノンの抗ミネラルコルチコイド作用により特に有益である可能性がある。[50] [57] [58]気分障害または多嚢胞性卵巣症候群の既存の女性に対するホルモン避妊薬の気分への影響に関する研究は限られており、結果もまちまちである。[50] [48]基礎にある気分障害を持つ女性は、ホルモン避妊薬による気分の変化を経験する可能性が高くなる可能性がある。[48] [50] [59] 2016年の系統的レビューでは、6つの研究からの限られたエビデンスに基づいて、複合避妊薬、デポメドロキシプロゲステロン酢酸エステル、レボノルゲストレルを含む子宮内避妊具を含むホルモン避妊薬は、うつ病または双極性障害の女性において、使用しない場合と比較して転帰の悪化とは関連がないことが判明しました。[60] 2008年のコクランレビューでは、プロゲストーゲンのみの注射避妊薬としてノルエチステロンエナンセートを投与された女性は産後うつ病になる可能性が高いことが判明し、産後の期間にプロゲストーゲンのみの避妊薬を使用する際には注意するよう推奨されました。[61]
研究では、感情認識とホルモン避妊に対する反応にネガティブバイアスがあることが示唆されている。[ 59 ]一部のデータでは、ホルモン避妊によって一部の女性で報酬反応が鈍くなり、ストレス反応の調節不全が起こる可能性があることが示唆されている。 [59] [50]
ホルモン療法
エストロゲン療法は、鬱状態および気分正常 の閉経期女性の気分に良い影響を与えるようです。 [62] [63] [64]逆に、閉経期女性の鬱症状に対するエストロゲンとプロゲストーゲンの併用療法に関する研究は少なく、結論が出ていません。[62] [63]一部の研究者は、プロゲストーゲンは気分に悪影響を及ぼし、気分に対するエストロゲンの利点を減じると主張していますが、[65] [66] [2]他の研究者は、プロゲストーゲンは気分に悪影響を及ぼさないと主張しています。[67] [68]プロゲステロンは脳への影響の点でプロゲスチンとは異なり、比較すると気分に異なる影響を与える可能性があります。[2] [69] [1]利用可能な証拠は限られているものの、閉経期ホルモン療法で使用した場合、プロゲステロンが気分に悪影響を与えないことを示唆しています。[70]
性機能
ほとんどの女性では、併用避妊薬を服用しても性欲は変わらないか、増加する。 [71]これは、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルの上昇と総テストステロンおよび遊離テストステロンレベルの減少にもかかわらずである。[71] [72]しかし、結果は矛盾しており、さらなる研究が必要である。[73]
血栓
静脈血栓塞栓症（VTE）は、深部静脈血栓症（DVT）と肺塞栓症（PE）から構成されます。[74] DVTは深部静脈内の血栓で、最も一般的には脚に発生しますが、PEは血栓が剥がれて肺の動脈を塞ぐことで発生します。[74] VTEはまれですが、致命的な心血管イベントになる可能性があります。[74]エストロゲンとプロゲスチンは、凝固因子の合成を調節することで凝固を促進します。[1] [75] [76] [77]その結果、特にエストロゲンとプロゲステロンのレベルが非常に高い妊娠中や産後期間中は、VTEのリスクが高まります。[75] [76] [78]エストロゲンやプロゲステロンの生理的レベルもVTEのリスクに影響を与える可能性があり、閉経後期（55歳以上）は閉経後早期（45歳以下）よりもリスクが高くなります。[79] [80]
プロゲストーゲン単独療法
プロゲストーゲンは、例えばプロゲストーゲン単独の避妊薬として、典型的な臨床用量で単独で使用された場合、凝固に影響を及ぼさず[81] [82] [83] [84] [75] [77] 、一般的に静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク上昇とは関連がない。[85] [86] [87] [88]例外は、プロゲストーゲン単独の注射避妊薬としての酢酸メドロキシプロゲステロンであり、他のプロゲストーゲンや非使用と比較してVTEのリスクが2～4倍増加するとされている。[89] [90] [91] [92] [93] [94] [88]理由は不明であるが、これらの観察結果は、 VTEのリスクがある女性にメドロキシプロゲステロン酢酸デポ剤が優先的に処方されていることによる統計的アーティファクトである可能性がある。[90]あるいは、メドロキシプロゲステロン酢酸塩は、プロゲスチンの中では例外的にVTEリスクへの影響があるかもしれないが、[88] [92] [81] [94]おそらく部分的な グルココルチコイド活性によるものと思われる。[1] [6] [81]デポ型メドロキシプロゲステロン酢酸塩とは対照的に、関連プロゲスチンであるクロルマジノン酢酸塩の中等度高用量（10 mg/日、18～20日/周期）ではVTEリスクの上昇は観察されていないが、データは限られている。[94] [95]
メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩、シプロテロン酢酸塩を含む超高用量プロゲストーゲン療法は、凝固の活性化および用量依存的な VTE リスク増加と関連している。[82] [87] [96] [97] [98] [99]特に高用量シプロテロン酢酸塩を用いた研究では、VTE リスクの増加は 3～5 倍の範囲であった。[96] [98] [99]超高用量プロゲストーゲン療法を用いた研究における VTE の発生率は 2～8% の範囲であることが判明している。[82] [100] [101]しかし、関連する患者集団、すなわち癌を患う高齢患者は、すでに VTE にかかりやすい体質であり、これがリスクを大幅に増幅させる。[82] [87] [102]
エストロゲン＋プロゲストーゲン療法
プロゲスチン単独の避妊とは対照的に、経口 エストロゲン療法へのプロゲスチンの追加は、併用避妊薬と更年期ホルモン療法を含め、経口エストロゲン療法単独よりも VTE のリスクが高くなります。[103] [104] [105] [106] [107] VTE のリスクは、更年期ホルモン療法でのそのようなレジメンでは約 2 倍以下増加し、エチニルエストラジオールを含む併用避妊薬では 2～4 倍増加します(いずれも非使用の場合)。[103] [76] [106] [107]経口エストロゲン療法とは対照的に、経皮エストラジオールなどの非経口エストラジオールは、VTE のリスクの上昇とは関連していません。[103] [92] [106]これは、肝臓での初回通過効果がないためであると考えられます。[1] [89]経皮エストラジオールにプロゲスチンを追加するとVTEのリスクが高まるかどうかについては、研究結果がまちまちで、リスクの増加がないとする研究もあれば、リスクが高いとする研究もある。[103] [92] [106]経皮エストラジオールの場合とは異なり、エチニルエストラジオールを含む避妊用膣リングや避妊パッチでは、エチニルエストラジオールを含む併用経口避妊薬と比較してVTEのリスクは低くない。[76] [108] [81]これは、エチニルエストラジオールが肝臓代謝に抵抗するためだと考えられている。[1] [109] [89] [81]
混合避妊薬に含まれるプロゲスチンの種類によって、VTEのリスクが変化する可能性がある。[104] [105] [94]研究では、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲストレム、ドロスピレノン、シプロテロンアセテートなどの新世代プロゲスチンを含む混合避妊薬は、レボノルゲストレルやノルエチステロンなどの第一世代プロゲスチンを含む避妊薬よりも、VTEのリスクが1.5～3倍高いことがわかっている。[104] [105] [107] [94] [110] [111]ただし、これは後ろ向きコホート研究やコホート内症例対照研究では明らかであるものの、前向きコホート研究や症例対照研究では、VTEのリスクが高いことは観察されていない。[104] [105] [112] [113] [107]こうした観察研究には、新規使用者バイアスなどの交絡因子をより適切に制御できるなど、前述のタイプの研究に比べていくつかの利点がある。 [113] [81]そのため、新世代の避妊薬による VTE のリスクが高いことが実際の所見なのか、統計的なアーティファクトなのかは不明である。[113]アンドロゲン性プロゲスチンは、凝固に対するエストロゲンの効果をある程度拮抗することがわかっている。 [83] [84] [75] [ 114] [81]第一世代のプロゲスチンはよりアンドロゲン性であるのに対し、新世代のプロゲスチンは弱いアンドロゲン性または抗アンドロゲン性であり、これが VTE のリスクに観察される違いを説明できるかもしれない。[104] [115] [75] [114]エストロゲンの種類も VTE のリスクに影響を与える。[109] [116] [117]エストラジオールバレレートを含む避妊薬は、エチニルエストラジオールを含む避妊薬の約半分のVTEリスクと関連している。[116] [117]
更年期ホルモン併用療法におけるプロゲスチンの種類も、VTEリスクを調整する可能性がある。[118] [119]経口エストロゲンとジドロゲステロンの併用は、他のプロゲスチンを併用する場合に比べてVTEリスクが低いと思われる。[120] [121] [106]ノメゲスト ロール酢酸エステルやプロメゲストンなどのノルプレグナン誘導体は、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルやジドロゲステロンなどのプレグナン誘導体、ノルエチステロンやレボノルゲストレルなどのノルテストステロン誘導体よりも、VTEのリスクが有意に高いことがわかっている。[118] [119]ただし、これらの知見は単なる統計的アーティファクトである可能性がある。[119]プロゲスチンとは対照的に、経口または経皮エストロゲン療法に経口プロゲステロンを追加しても、VTEのリスクは高くならない。[92] [122]しかし、経口プロゲステロンはプロゲステロンレベルが非常に低く、プロゲステロン効果も比較的弱いため、VTEリスクの上昇がない原因となっている可能性があります。[122]膣プロゲステロンや注射プロゲステロンなどの非経口プロゲステロンは、黄体期のプロゲステロンレベルと関連するプロゲステロン効果を達成できますが、VTEリスクの観点からは特徴付けられていません。[122]
2012年のメタアナリシスでは、 VTEの絶対リスクは、非使用の場合は10,000人の女性あたり2人、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む避妊薬の場合は10,000人の女性あたり8人、エチニルエストラジオールと新世代のプロゲスチンを含む避妊薬の場合は10,000人の女性あたり10～15人と推定されています。[76]比較すると、VTEの絶対リスクは、非使用の場合は10,000人女性年あたり1～5人、妊娠中は10,000人女性年あたり5～20人、産後期間は10,000人女性年あたり40～65人と一般的に推定されています。[76]エストロゲンとプロゲストーゲン療法によるVTEのリスクは、治療開始時、特に最初の1年間に最も高く、時間の経過とともに減少します。[89] [123]高齢、体重増加、身体活動の低下、喫煙はすべて、経口エストロゲンおよびプロゲストーゲン療法によるVTEのより高いリスクと関連している。[89] [122] [123] [124]血栓形成症の女性は、血栓形成症のない女性よりもエストロゲンおよびプロゲストーゲン療法によるVTEのリスクが劇的に高い。[76] [108]状態によっては、そのような女性では、使用しない女性と比較してVTEのリスクが50倍も増加する可能性がある。[76] [108]
エストロゲンは肝臓で性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生を誘発する。 [1] [81]そのため、SHBGレベルは肝臓のエストロゲン曝露を示し、エストロゲン療法による凝固およびVTEリスクの信頼できる代替マーカーとなり得る。 [125] [126] [127]異なるプロゲスチンを含む複合避妊薬では、レボノルゲストレルでは1.5～2倍、デソゲストレルとゲストデンでは2.5～4倍、ドロスピレノンとジエノゲストでは3.5～4倍、シプロテロンアセテートでは4～5倍のSHBGレベルが増加する。 [125] SHBGレベルはプロゲスチンによって異なるが、これはアンドロゲン性プロゲスチンがエチニルエストラジオールの肝臓SHBG産生に対する効果と凝固促進効果に拮抗するためである。[1] [81]同様に、 避妊用膣リングと避妊パッチもSHBGレベルをそれぞれ2.5倍と3.5倍に増加させることがわかっている。[125] [81]高用量のエチニルエストラジオール（> 50μg）を含む経口避妊薬は、SHBGレベルを5～10倍に増加させる可能性があり、これは妊娠中に起こる増加と類似している。[128]逆に、エストラジオールではSHBGレベルの上昇ははるかに低く、特に非経口的に使用した場合の方が顕著である。[129] [130] [131] [132] [133] エストラジオールバレレート/ジエノゲストやエストラジオール/ノメゲストロールアセテートなどのエストラジオール含有複合避妊薬や、高用量非経口ポリエストラジオールリン酸療法は、どちらもSHBGレベルを約1.5倍に上昇させることがわかっています。[81] [134] [132] [131]
トランスジェンダー女性における高用量エチニルエストラジオールとシプロテロン酢酸塩によるホルモン療法は、非使用時と比較して VTE のリスクが 20 ～ 45 倍高いことが報告されている。[102] [123]絶対発生率は約 6% であった。 [102] [123]逆に、経口または経皮エストラジオールと高用量シプロテロン酢酸塩を併用した場合、トランスジェンダー女性の VTE のリスクは大幅に低下する。 [ 102 ] [123]エチニルエストラジオールが VTE リスクの主な原因であると考えられているが、シプロテロン酢酸塩も寄与している可能性がある。[102]エチニルエストラジオールはトランスジェンダーのホルモン療法では使用されなくなり、[135] [136] [137]シプロテロン酢酸塩の用量は減らされている。[138] [139]
心臓血管の健康
プロゲストーゲンは女性の心血管疾患のリスクに影響を及ぼす可能性がある。 [118]女性の健康イニシアチブ（WHI）では、冠動脈疾患のリスクは、エストロゲン単独よりも、エストロゲンとプロゲスチン（具体的にはメドロキシプロゲステロンアセテート）の併用の方が高かった。 [140] [141] [142]しかし、プロゲストーゲンは様々な作用があり、心血管疾患のリスクの点で異なる可能性がある。[118] [143] [144] [145] [146] [147] 2015年のコクランレビューは、閉経後女性の心血管疾患に対するホルモン療法による治療はほとんど効果がないか、むしろ脳卒中や静脈血栓塞栓 症のリスクを増大させるという強力な証拠を示した。[148]メドロキシプロゲステロンアセテートやノルエチステロンなどのアンドロゲンプロゲスチンは、心血管の健康のバイオマーカー（例えば、好ましい脂質プロファイルの変化）に対するエストロゲンの有益な効果に拮抗する可能性がある と考えられています。[118] [149]しかし、これらの知見は複雑で議論の余地があります。[149]プロゲスチンの心血管の健康とリスクに対する違いは、次のように検討され、要約されています。[118]
- 「残念ながら、心血管疾患の結果に関して、[ホルモン療法]で使用されるさまざまなプロゲスチンを比較した長期臨床研究はほとんどありません。しかし、脂質、血管機能/血圧、炎症、血栓症、炭水化物代謝への影響など、心血管疾患の潜在的なリスクのいくつかの側面は調査されています。[...] プロゲスチンは心血管疾患のリスクの側面にさまざまな影響を与えますが、一般的に、プロゲステロンに似たプロゲスチンは、よりアンドロゲン性のプロゲスチンよりも、併用エストロゲン療法の有益な効果にあまり影響を与えません。しかし、長期臨床研究の数が限られているため、心血管疾患リスクのさまざまなマーカーに対する短期的な影響を長期的な心血管疾患罹患率に外挿することは困難です。」[118]
投与経路もプロゲストーゲンの心血管系の健康への影響に影響を与える可能性があるが、同様にさらなる研究が必要である。[150]
乳癌
エストロゲン単独、プロゲストーゲン単独、およびエストロゲンとプロゲストーゲンの併用療法は、閉経周辺期および閉経後女性の更年期ホルモン療法として使用された場合、非使用時と比較して乳がんのリスク増加と関連している。[151] [152] [153]これらのリスクは、エストロゲン単独またはプロゲストーゲン単独よりも、エストロゲンとプロゲストーゲンの併用療法で高い。[151] [153]乳がんリスクに加えて、エストロゲン単独およびエストロゲンとプロゲストーゲンの併用療法は、乳がんによる死亡率の上昇と関連している。[154] 20年間の使用では、乳がんの発生率は、非使用時と比較して、エストロゲン単独療法で約1.5倍、エストロゲンとプロゲストーゲンの併用療法で約2.5倍高くなる。[151]エストロゲンとプロゲストーゲン療法による乳がんリスクの上昇は、女性の健康イニシアチブのランダム化比較試験において、結合型エストロゲンとメドロキシプロゲステロン酢酸塩の併用と因果関係があることが示された。[122] [155]
エストロゲンとプロゲストーゲンの併用療法による乳がんリスクは、使用するプロゲストーゲンによって異なる場合があります。[152] [151] [118] [156]酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロメゲストン、およびチボロンなどのプロゲスチンは、すべて同様に乳がんリスクの増加と関連しています。[156] [152] [151]いくつかの研究では、経口プロゲステロンとジドロゲステロンを短期的に使用した場合（5年未満）は、他のプロゲスチンと比較して乳がんのリスクが低い可能性があることがわかっています。[152] [151] [118] [156]ただし、長期（5年超）では、経口プロゲステロンとジドロゲステロンは、他のプロゲストーゲンと同様に乳がんリスクの有意な増加と関連しています。[151] [157]経口プロゲステロンによる乳がんリスクが他のプロゲスチンよりも低いのは、プロゲステロンレベルが非常に低く、プロゲスチン効果が比較的弱いことに関係している可能性がある。[158] [122] [6]
閉経前後の女性におけるエストロゲンおよびプロゲストーゲン療法による乳がんのリスクは治療期間に依存し、5年以上の使用は5年未満の使用よりも有意に高いリスクと関連している。[151] [152]さらに、継続的なエストロゲンおよびプロゲストーゲン療法は、周期的な使用よりも乳がんのリスクが高い。[151] [152]
全国規模の観察研究により、エストロゲンと高用量の酢酸シプロテロンを併用したトランスフェミニンホルモン療法は、シスジェンダーの男性の予想される発生率と比較して、トランスジェンダー女性の乳がんリスクが46倍増加することが判明した。[159] [ 160] [161] [162] しかし、乳がんリスクはシスジェンダーの女性よりも低いものであった。[159] [160] [ 161] [ 162 ]乳がんリスクの増加がエストロゲンと酢酸シプロテロンにどの程度関連しているかは不明である。[159] [160] [161] [162]
過剰摂取
プロゲストーゲンは、急性過剰摂取では比較的安全です。[要出典]
インタラクション
シトクロムP450酵素や5α-還元酵素などの他の酵素の阻害剤や誘導剤はプロゲストーゲンと相互作用する可能性があります。 [要出典]
薬理学
薬力学
プロゲストーゲンは、PR-A、PR-B、PR-Cなどのプロゲステロン受容体（PR）に結合し、活性化することで作用する。[1] [163] [164]プロゲストーゲンの影響を受ける主な組織には、子宮、子宮頸部、膣、乳房、脳などがある。[1]プロゲストーゲンは、視床下部と下垂体のPRを活性化することでゴナドトロピンの分泌を抑制し、十分に高い用量では抗ゴナドトロピンとして機能する。[1]プロゲステロンは膜プロゲステロン受容体と相互作用するが、プロゲスチンとこれらの受容体との相互作用は明らかではない。[165] [166]多くのプロゲストーゲンは、プロゲスチン活性に加えて、アンドロゲン活性、抗アンドロゲン活性、エストロゲン活性、グルココルチコイド活性、抗ミネラルコルチコイド活性などのオフターゲット活性も有する。[1] [2] [47]
プロゲストーゲンは、排卵を阻害する（抗ゴナドトロピン作用による）ことと、頸管粘液を濃くして精子による卵子の受精を防ぐことの両方によって、女性における避妊効果を媒介する。[4] [5] プロゲストーゲンは、PRの活性化を介して子宮内膜などのさまざまな組織で機能的な抗エストロゲン作用を持ち、これが更年期ホルモン療法（拮抗しないエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症および子宮内膜がんを予防するため）での使用の基礎となっている。[1] PRはエストロゲンによって乳房内で誘導されるため、エストロゲンが存在しない場合にはプロゲストーゲンは乳房の変化を媒介できないと考えられている。[167]プロゲストーゲンのオフターゲット活動は、その有益な効果と有害な効果の両方に寄与する可能性がある。[1] [2] [58]
抗ゴナドトロピン作用
プロゲストーゲンは、アンドロゲンやエストロゲンと同様に、それぞれの受容体を介して、下垂体のPRを活性化することで、ゴナドトロピンで ある卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）の分泌を阻害する。この効果は、視床下部-下垂体-性腺系（HPG系）に対する負のフィードバックの一種であり、性ホルモンレベルが高くなりすぎないように体が使用するメカニズムを利用している。 [215] [216] [217]したがって、内因性および外因性の両方のプロゲストーゲン（すなわち、プロゲスチン）は抗ゴナドトロピン作用を持ち、[218]十分な量のプロゲストーゲンは、体内のプロゲストーゲン、アンドロゲン、エストロゲンの正常な産生を著しく抑制し、生殖能力（女性の排卵および男性の精子形成）を阻害する可能性がある。[217]
プロゲストーゲンは、十分に高い用量を投与すると、男性の血中テストステロン濃度を最大で70～80%抑制することが分かっています。[219] [220]これは、性腺でのテストステロン産生を効果的に抑制し、血中テストステロン濃度を最大95%抑制できるGnRHアナログによって達成される効果よりも著しく低いものです。 [221]また、これは、GnRHアナログと同様にテストステロン濃度を去勢範囲に抑制できる高用量エストロゲン療法によって達成される効果よりも低いものです。 [222]
レトロプロゲステロン 誘導体の ジドロゲステロンとトレンゲストンは非定型プロゲストーゲンであり、臨床的に使用される他のすべてのプロゲストーゲンとは異なり、抗ゴナドトロピン作用がなく、非常に高用量であっても排卵を阻害しません。[ 1] [223]実際、トレンゲストンはプロゴナドトロピン作用を持つ可能性があり、平均して約50％の成功率で排卵を誘発することができます。 [223]これらのプロゲスチンは、他のプロゲストーゲンと比較して、高体温作用がないなど、他の非定型特性も示します。[1] [223]
アンドロゲン活性
一部のプロゲスチンはアンドロゲン活性があり、皮脂産生の増加（脂っぽい肌）、ニキビ、多毛症（顔や体の毛の過剰な成長）などのアンドロゲン副作用や、肝臓タンパク質産生の変化を引き起こす可能性があります。[224] [225] [226]ただし、アンドロゲン性があるのは特定のプロゲスチンのみであり、これらはテストステロン誘導体と、程度は低いですが、17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体のメドロキシプロゲステロンアセテートとメゲストロールアセテートです。[227] [225] [228]他のプロゲスチンにはそのような活性はありません（ただし、逆に抗アンドロゲン活性を持つものもあります）。[225] [228]さらに、テストステロン誘導体内のプロゲスチンのアンドロゲン活性も異なり、アンドロゲン活性が高いものや中程度のものもあれば、そのような活性が低いかまったくないものもあります。[21] [229]
アンドロゲンプロゲスチンのアンドロゲン活性は、2つのメカニズムによって媒介される：1)アンドロゲン受容体への直接結合と活性化、および2)性ホルモン結合グロブリン（SHBG）からのテストステロンの置換により、遊離（したがって生理活性）テストステロンレベルが上昇する。[230]多くのアンドロゲンプロゲスチンのアンドロゲン活性は、SHBGレベルを大幅に上昇させるエチニルエストラジオールとの組み合わせによって相殺され、ほとんどの経口避妊薬は実際に遊離テストステロンレベルを著しく低下させ、ニキビや多毛症を治療または改善することができる。[230]例外はプロゲスチンのみの避妊薬で、これにはエストロゲンは含まれていない。[230]
テストステロン誘導体プロゲスチンとアンドロゲン活性を持つ他のプロゲスチンの相対的なアンドロゲン活性は、おおよそ次のようにランク付けできます。
- 非常に高い：ダナゾール、エチステロン、ゲストリノン、ノルメタンドロン、ノルビニステロン[231] [232] [233] [234]
- 高：レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルゲストレノン、チボロン[21] [229] [231] [7] [235] [236] [1]
- 中等度：ノルエチステロンおよびそのプロドラッグ（ノルエチステロン酢酸塩、ノルエチステロンエナント酸塩、エチノジオールジアセテート、リネストレノール、キンゲスタノール酢酸塩）[237] [21] [229] [235] [238]
- 低：デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート[235] [238] [239]
- 非常に低いまたは無視できる：アリルエストレノール、ジメチステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、ノルエルゲストロミン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン[1] [240] [241] [242] [ 243] [244] [245] [246]
- 抗アンドロゲン薬：ジエノゲスト、オキセンドロン[247] [1]
上記のアンドロゲン性プロゲスチンの臨床的なアンドロゲン活性およびアナボリック活性は、テストステロンやナンドロロンエステルなどの従来のアンドロゲンやアナボリックステロイドの活性に比べると、まだはるかに低い。そのため、これらのプロゲスチンは、一般的に女性にのみ、また多くの場合は高用量でのみ、そのような効果と関連付けられている。男性の場合、これらのプロゲスチンは、プロゲスチン活性と、その延長線上にある抗ゴナドトロピン作用により、テストステロンの生成とレベルの抑制を介して、強力な機能的抗アンドロゲン効果を発揮する可能性がある。
抗アンドロゲン作用
一部のプロゲストーゲンは、プロゲストーゲン活性に加えて抗アンドロゲン活性も有する。 [248]これらのプロゲストーゲンは、抗アンドロゲンとしての効力の程度は様々であるが、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、メドロゲストン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸オサテロン（獣医用）、およびオキセンドロンがある。[248] [247] [249] [250]これらのプロゲストーゲンの動物における相対的な抗アンドロゲン活性は、次のようにランク付けされている：酢酸シプロテロン（100%）>酢酸ノメゲストロール（90%）>ジエノゲスト（30～40%）≥酢酸クロルマジノン（30%）=ドロスピレノン（30%）。[1] [83]特定のプロゲストーゲンの抗アンドロゲン作用は、女性のニキビ、脂漏症、多毛症、その他のアンドロゲン依存性疾患の症状を改善するのに役立つ可能性がある。 [1] [248]
エストロゲン活性
いくつかのプロゲスチンは弱いエストロゲン活性を有する。[1]これらには、19-ノルテストステロン誘導体のノルエチステロン、ノルレチノドレル、チボロン、およびノルエチステロンのプロドラッグ[251] ノルエチステロンアセテート、ノルエチステロンエナント酸、リネストレノール、およびエチノジオールジアセテートが含まれる。[1]ノルエチステロンとそのプロドラッグのエストロゲン活性は、エチニルエストラジオールへの代謝によるものである。[1]ノルエチステロンとノルレチノドレルの高用量は、女性の乳房肥大や男性の女性化乳房などのエストロゲンの副作用と関連しているが、閉経後女性の更年期障害の症状の緩和とも関連している。[252]対照的に、非エストロゲン性プロゲスチンはそのような効果とは関連していないことがわかった。[252]
グルココルチコイド活性
一部のプロゲストーゲン、主に特定の17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体は、弱いグルココルチコイド活性を有する。[253]このため、高用量を投与すると、クッシング症候群、ステロイド糖尿病、副腎抑制および機能不全、うつ病、不安、易刺激性、認知障害などの神経精神症状などの副作用が生じる可能性がある。[253] [254] [255]臨床的に関連するグルココルチコイド作用の可能性があるプロゲストーゲンには、17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体のクロルマジノン酢酸塩、シプロテロン酢酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩、プロメゲストン、セゲステロン酢酸塩、およびテストステロン誘導体のデソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデンがある。[1] [254] [256] [257]逆に、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸にはそのような活性はなく、プロゲステロン自体は非常に弱いグルココルチコイド活性を有する。[258] [1]
抗ミネラルコルチコイド作用
プロゲステロン、ドロスピレノン、ゲストデンなどの特定のプロゲストーゲン、および程度は低いがジドロゲステロンやトリメゲストンには、さまざまな程度の抗ミネラルコルチコイド活性がある。[1] [58]他のプロゲスチンも、顕著な抗ミネラルコルチコイド活性を示す可能性がある。[260]プロゲステロン自体にも強力な抗ミネラルコルチコイド活性がある。[1]臨床的に使用されているプロゲストーゲンでミネラルコルチコイド活性を持つことは知られていない。[1]
ドロスピレノンのような強力な抗ミネラルコルチコイド作用を持つプロゲスチンは、周期的なエストロゲン誘発性のナトリウムと体液の貯留、浮腫、およびそれに伴う体重増加の抑制、血圧の低下、そしておそらく心血管の健康の改善など、天然プロゲステロンに似た特性を持つ可能性があります。[261] [262] [263] [264]
神経ステロイド活性
プロゲステロンは、 GABA A受容体の強力な正のアロステリック調節因子であるアロプレグナノロンとプレグナノロンへの代謝を介して神経ステロイド活性を有する。[1]その結果、鎮静、傾眠、認知障害などの関連効果を有する。[1]このような神経ステロイド活性または効果を有するプロゲスチンは知られていない。[1]しかし、プロメゲストンはプロゲステロンと同様にニコチン性アセチルコリン受容体の非競合的拮抗薬として作用することがわかっている。[265]
その他の活動
特定のプロゲスチンは、試験管内でMCF-7乳がん細胞の増殖を刺激することがわかっているが、この作用は古典的なPRとは独立しており、代わりにプロゲステロン受容体膜成分-1（PGRMC1）を介して媒介される。[266]ノルエチステロン、デソゲストレル、レボノルゲストレル、およびドロスピレノンは増殖を強く刺激し、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエノゲスト、およびジドロゲステロンは増殖を弱く刺激するが、プロゲステロン、ノメゲストロール酢酸塩、およびクロルマジノン酢酸塩はアッセイで中立的に作用し、増殖を刺激しない。[266] [267]これらの知見が、臨床試験でプロゲステロン、ジドロゲステロン、およびメドロキシプロゲステロン酢酸塩やノルエチステロンなどの他のプロゲスチンで観察された乳がんの異なるリスクを説明できるかどうかは不明である。[268]
薬物動態
経口プロゲステロンは、バイオアベイラビリティと効力が非常に低い。[1] [6] [158] [122] [269]経口微粉化プロゲステロン（OMP）として知られる製剤は、 オイル充填カプセルで微粉化および溶解し、プロゲステロンのバイオアベイラビリティを数倍に増加させる。[269] [270]しかし、経口微粉化プロゲステロンのバイオアベイラビリティは2.4％未満と非常に低いままである。[1] [6] [158] [122] [271]プロゲステロンはまた、循環血中での消失半減期が非常に短く、1.5時間以内である。[272] [1] [269]経口微粉化プロゲステロンは経口活性が低いため、プロゲステロン効果は比較的弱い。[6] [158] [122]筋肉内注射によるプロゲステロン油溶液の投与は約2〜3日間持続するため、頻繁な注射が必要となる。[1] [273] [274] [275] [276] [277]クリームやジェルの形でプロゲステロンを経皮投与すると、非常に低いレベルのプロゲステロンと弱いプロゲステロン効果しか得られない。[278] [279]
プロゲステロンは経口では活性が低く、筋肉内注射では持続時間が短いため、経口用と非経口投与の両方でプロゲスチンがその代わりとして開発されました。[280]経口活性プロゲスチンは、経口微粒化プロゲステロンと比較して、経口バイオアベイラビリティが高いです。[1]バイオアベイラビリティは通常、60～100% の範囲です。[1]消失半減期もプロゲステロンよりもはるかに長く、8～80 時間の範囲です。[1]主に薬物動態の改善により、プロゲスチンの経口効力は、経口微粒化プロゲステロンよりも最大で数桁高くなります。[1]例えば、メドロキシプロゲステロンアセテートの経口効力は経口微粉化プロゲステロンの少なくとも30倍であり、一方、ゲストデンの経口効力は経口微粉化プロゲステロンの少なくとも10,000倍である。[1]ヒドロキシプロゲステロンカプロエート油溶液、ノルエチステロンエナント酸油溶液、メドロキシプロゲステロンアセテート微結晶 水性懸濁液などの非経口投与プロゲスチンの持続期間は数週間から数ヶ月である。[273] [274] [275] [276] [277]
化学
現在入手可能なプロゲストーゲンはすべて、化学構造の点ではステロイド性である。[1 ]プロゲストーゲンには、天然プロゲステロンと合成プロゲストーゲン（別名プロゲスチン）がある。 [1] プロゲスチンは、プロゲステロンの化学誘導体とテストステロンの化学誘導体の2つの構造クラスに大別できる。[1]プロゲステロン誘導体は、プレグナン、レトロプレグナン、ノルプレグナン、スピロラクトンなどのサブグループに分類できる。[1]これらのサブグループのプロゲスチンの例には、それぞれメドロキシプロゲステロンアセテート、ジドロゲステロン、ノメゲストロールアセテート、ドロスピレノンなどがある。[1]テストステロン誘導体は、アンドロスタン、エトラン（19-ノルアンドロスタン）、ゴナン（18-メチルエトラン）などのサブグループに分類できる。[1] [281]これらのサブグループのプロゲスチンの例としては、それぞれエチステロン、ノルエチステロン、レボノルゲストレルなどがある。[1]多くのプロゲスチンはエステルやエーテル置換基（プロゲストゲンエステルを参照）を有しており、その結果、親油性が高まり、場合によっては体内でプロドラッグとして作用する。 [1]
歴史
プロゲステロンには妊娠中の排卵を抑制する作用があるという認識から、プロゲステロン投与に伴う問題（経口投与時のバイオアベイラビリティの低さ、非経口投与の継続時の局所的な刺激や痛みなど）を回避し、同時に排卵を制御する目的を果たす類似のホルモンの探索が始まりました。その結果生まれた多くの合成ホルモンはプロゲスチンとして知られています。
最初の経口活性プロゲスチンであるエチステロン（プレグネニノロン、17α-エチニルテストステロン）は、テストステロンのC17αエチニル 類似体であり、1938年にデヒドロアンドロステロンから、 C3ヒドロキシル基の酸化の前または後にエチニル化を行い、続いてC5（6）二重結合をC4（5）位置に再配置することによって合成されました。この合成は、ベルリンのシェリングAGの化学者ハンス・ヘルロフ・インホッフェン、ウィリー・ローゲマン、ウォルター・ホルウェグ、アーサー・セリーニによって設計され、1939年にドイツでプロルトンCとして、 1945年にシェリングによって米国でプラノンとして販売されました。[282] [283] [284] [285] [286]
より強力な経口活性プロゲスチンであるノルエチステロン（ノルエチンドロン、19-ノル-17α-エチニルテストステロン）は、エチステロンの C19ノル類似体であり、1951 年にメキシコシティのSyntexでCarl Djerassi、Luis Miramontes、George Rosenkranzによって合成され、 1957 年に米国でParke-DavisによってNorlutinとして販売され、 1960 年代初頭に最初の経口避妊薬（Ortho-Novum、Norinylなど）のいくつかでプロゲスチンとして使用されました。[283] [284] [285] [286] [287]
ノルエチステロンの異性体であるノルエチノドレルは、1952年にイリノイ州スコーキーのサール社でフランク・B・コルトンによって合成され、エノビッドのプロゲスチンとして使用され、1957年に米国で販売され、1960年に最初の経口避妊薬として承認されました。[283] [284] [285] [286] [288]
社会と文化
世代
避妊に使用されるプロゲスチンは、いくぶん恣意的かつ一貫性なく、世代ごとにグループ分けされることがあります。これらの世代の分類の1つは次のとおりです。[14]
- 第一世代: 1973 年以前に販売が承認されました。例:ノルエチノドレル、ノルエチステロン (ノルエチンドロン)、リネストレノール、レボノルゲストレル。
- 第 2 世代: 1973 年から 1989 年の間に販売が承認されました。例:デソゲストレル、ノメゲストロール酢酸塩、ノルゲスチメート。
- 第 3 世代: 1990 年から 2000 年の間に販売が承認されました。例:ジエノゲスト、エトノゲストレル。
- 第 4 世代: 2000 年以降に販売が承認されました。例:ドロスピレノン、ノルゲストロミン、セゲステロンアセテート。
あるいは、ノルエチノドレルやノルエチステロンなどのエストランは第一世代に分類され、ノルゲストレルやレボノルゲストレルなどのゴナンは第二世代に分類され、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデンなどのアンドロゲン性の低いゴナンは第三世代、ドロスピレノンなどの新しいプロゲスチンは第四世代に分類されます。[15]さらに別の分類システムでは、第一世代と第二世代のプロゲスチンのみがあると考えられています。[要出典]
プロゲスチンの世代別分類は批判されており、この分類体系は廃止されるべきだと主張されている。[289]
可用性
プロゲストーゲンは、さまざまな形で世界中で広く利用されており、すべての避妊薬に含まれています。
語源
プロゲストーゲンは、プロゲスタゲン、プロゲストーゲン類、ゲスタゲンとも呼ばれ、プロゲステロン受容体のアゴニストとして作用する化合物である。[118] [1] [143]プロゲストーゲンには、主要な天然および内因性プロゲストーゲンであるプロゲステロンと、合成プロゲストーゲンであるプロゲスチンがある。[1]プロゲスチンには、 17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体のメドロキシプロゲステロンアセテートや19-ノルテストステロン誘導体のノルエチステロンなど、多くの合成プロゲストーゲンがある。 [118] [1]プロゲステロンは単一の化合物であり複数形がないため、「プロゲステロン」という用語は存在せず、文法的に誤りである。[143]プロゲストーゲンを表す用語は混同されることが多い。[118] [143]しかし、プロゲストーゲンはそれぞれ異なる活性と効果があり、それらを互換的に使用することは不適切である。[118] [1] [143]
研究
男性においてアンドロゲンと組み合わせて男性ホルモン避妊薬として使用する可能性のあるプロゲスチンには様々な種類がある。 [290]これらには、プレグナンのメドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩、シプロテロン酢酸塩、ノルプレグナンのセゲステロン酢酸塩、エトランのノルエチステロン酢酸塩、ノルエチステロンエナント酸塩、レボノルゲストレル、レボノルゲストレルブタン酸エステル、デソゲストレル、エトノゲストレルなどがある。[290] [291] [292] [293]これらのプロゲスチンと組み合わせて使用されてきたアンドロゲンには、テストステロン、テストステロンエステル、アンドロスタノロン（ジヒドロテストステロン）、ナンドロロンエステルなどがある。[290]トレストロンやジメタンドロロンウンデカノエートなどの二重アンドロゲンとプロゲストーゲンも男性用避妊薬として開発され研究されてきた。[294] [295]男性ホルモン避妊薬に使用されるプロゲスチンの用量は、女性ホルモン避妊薬に使用される用量の5～12倍の範囲であることが報告されている。[296]
参照
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1938年にインホッフェンおよびホルウェグによって合成されました。現在でも世界中で使用されているプロゲストーゲンであるノルエチステロンは、1951年にジェラッシによって合成されました。しかし、このプロゲストーゲンはすぐには使用されず、1953年にコルトンはノルエチノドレルを発見し、ピンカスによって最初の経口避妊薬に使用されました。その後、リネストレノールやエチノジオールジアセテートなど、実際には生体内でノルエチステロンに変換されたプロホルモンなど、他の多くのプロゲストーゲンが合成されました。これらのプロゲストーゲンはすべて、高用量で使用した場合、アンドロゲン効果も誘発しました。1960年代には、ノルゲストレル、ノルゲストリエノンなど、より強力なプロゲストーゲンが合成されました。これらのプロゲストーゲンも、よりアンドロゲン性でした。
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防ぐのに効果的であることが示されました (263)。プロゲステロンの大量投与がゴナドトロピン排泄に及ぼす関連効果も調査されています。Rothchild (264) は、10 日間連続または断続的に静脈内投与されたプロゲステロン (100-400 mg/日) が尿中に排泄されるゴナドトロピンの総量を抑制することを発見しました。しかし、ポールセンら (265) は、1000 mg/日のプロゲステロンを87日間経口投与しても、尿中ゴナドトロピン排泄に有意な影響はなかったことを発見した。経口的に有効な合成プロゲステロン剤が利用可能であったため、経口避妊薬としてのプロゲステロンの有効性は十分に試験されなかった。
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表 1: 経口プロゲステロンの 3 つの排卵指標への影響: 薬剤: プロゲステロン。 数: 69。 平均周期長: 25.5 ± 0.59。 排卵陽性率: 基礎体温: 27。 子宮内膜生検: 18。 膣スメア: 6。 [...] 300 mg に落ち着きました。 1 日 1 回あたり 100 mg の経口プロゲステロンが、有意に有効な [排卵抑制] 投与量であると結論付け、月経周期の 5 日目から 24 日目まで投与しました。[...] 33 人のボランティア被験者を、対照となる非治療周期と対照周期直後の 1 ～ 3 回の連続した投薬周期にわたって観察しました。排卵の発生の指標として、毎日の基礎体温と膣スメアを採取し、周期の 19 日目から 22 日目に子宮内膜生検を行いました。[...] このように、正常に排卵する女性におけるプロゲステロンの排卵抑制作用を実証しましたが、経口プロゲステロン投薬には 2 つの欠点がありました。(1) 1 日の投薬量が多い (300 mg) ため、100 パーセントの抑制を求める場合はさらに多く投与する必要があると考えられます1 [...]
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さらに読む
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