ホルモン補充療法

HRTは、更年期移行期における更年期症状の短期的な緩和としてよく用いられます。^{[ 18 ]}更年期症状には以下のようなものがあります。^{[ 1 ] [ 2 ]}

• ほてり– 血管運動神経症状
• 外陰膣萎縮症– 萎縮性膣炎および乾燥
• 性交痛– 膣萎縮と潤滑不足による性交時の痛み
• 骨量減少–骨密度の低下であり、最終的には骨減少症、骨粗鬆症、およびそれに伴う骨折につながる可能性がある。
• 性欲の低下
• 女性らしさの喪失–女性特有の脂肪分布の減少と皮膚の老化の加速^{[ 19 ] [ 20 ]}
• 睡眠障害と関節痛

これらのうち最も一般的なのは、性欲減退と膣の乾燥である。^{[ 4 ] [ 21 ]}

閉経後の女性の心臓の健康に対するホルモン療法の使用は、過去数十年で大幅に減少しました。^{[ 22 ]} 1999年には、米国の閉経後の女性の約27%がエストロゲンを使用していましたが、2020年にはその数字は5%未満にまで減少しました。^{[ 23 ] [ 24 ]} 2024年の最近の証拠は、インスリン抵抗性やその他の心臓関連マーカーの改善など、ホルモン療法の心血管系への有益性を支持する証拠を示唆しています。^{[ 25 ]}これは、心臓の健康だけでなく、ほてり、睡眠障害、膣の乾燥、性交痛などの更年期症状の管理にもホルモン療法の有効性を強調する研究が増えていることを付け加えています。^{[ 26 ]}証明された利点があるにもかかわらず、多くの閉経後の女性はホルモン療法を避けています。これは、そのリスクに関する根強い誤解や、更年期について公に議論することに対する社会的な不快感が原因であることが多いです。^{[ 22 ]} 2026年にFDAは、一部の更年期ホルモン療法製品について、心血管疾患、乳がん、認知症の可能性に関する枠囲み警告を削除した。 ^{[ 27 ]}

HRTは、更年期に起こりうる性欲の低下や性機能障害の緩和に役立ちます。40歳から69歳の女性を対象とした疫学調査によると、女性の75%は更年期後も性的に活動的であることが示されています。^{[ 4 ]}平均寿命が延びるにつれて、現代の女性は人生の3分の1以上を更年期後の状態で過ごしており、この期間の健康的な性生活は生活の質に不可欠なものとなり得ます。^{[ 28 ]}

性欲減退と性機能障害は閉経後の女性によく見られる問題で、性欲低下障害（HSDD）と呼ばれ、その兆候と症状はどちらもホルモン補充療法（HRT）で改善できます。^{[ 5 ] [ 29 ]}この期間には、エストロゲンの減少と卵胞刺激ホルモンの増加など、いくつかのホルモン変化が起こります。ほとんどの女性では、変化の大部分は閉経周辺期後期と閉経後の段階で起こります。^{[ 4 ]}性ホルモン結合グロブリン（SHBG）とインヒビン（AとB）の減少も起こります。テストステロンは女性では男性よりも低いレベルで存在し、30歳でピークに達し、年齢とともに徐々に減少します。更年期移行期における変動は、エストロゲンやプロゲステロンに比べて小さくなっています。^{[ 4 ]}

世界的な合意声明では、閉経後のテストステロンを閉経前のレベルまで補充することがHSDDに有効であると勧告されています。ただし、テストステロン治療の安全性に関する情報は、2年間の継続治療を超えては入手できず、生理的レベルを超える投与は推奨されていません。^{[ 30 ]}テストステロンパッチは、閉経後の女性の性欲を回復させることがわかっています。^{[ 31 ]}テストステロン補充が心臓病や乳がんに及ぼす影響を評価するにはデータが不十分です。ほとんどの試験では、エストロゲンとプロゲステロンを併用している女性が含まれており、テストステロン療法自体も比較的短期間です。このような限られたデータでは、テストステロン療法は有害事象とは関連付けられていません。^{[ 30 ]}

すべての女性が反応するわけではなく、特に性的な問題を抱えている女性は反応しない。^{[ 21 ]}エストロゲン補充療法は、膣細胞、pHレベル、膣への血流を回復させることができ、これらはすべて更年期の開始時に悪化する傾向がある。性交時の痛みや不快感は、エストロゲンに最も反応しやすい要素であるようだ。^{[ 21 ]}また、尿路にも良い影響を与えることが示されている。^{[ 21 ]}エストロゲンは、膣萎縮を軽減し、性的興奮、頻度、オーガズムを高めることもできる。^{[ 21 ]}

ホルモン補充療法の有効性は、長期使用後に一部の女性で低下する可能性がある。^{[ 21 ]}また、多くの研究では、エストロゲン/アンドロゲン補充療法の併用効果により、エストロゲン単独よりも性欲と性的興奮が高まることがわかっている。^{[ 21 ]}ヨーロッパで入手可能なエストロゲン様、アンドロゲン様、プロゲステロン様特性を持つ合成ステロイドであるチボロンは、気分、性欲、身体症状を改善する能力がある。さまざまなプラセボ対照試験では、血管運動症状、感情反応、睡眠障害、身体症状、性欲の改善が見られたが、従来のHRTと同様のリスクプロファイルも伴う。^{[ 5 ]}

治療中は股関節骨折のリスクが大幅に低下し、HRTの中止後も程度は低下するものの、その効果は持続する。^{[ 32 ] [ 33 ]}また、コラーゲン形成を促進し、椎間板と骨の強度を向上させる。^{[ 34 ]}

エストロゲンとアンドロゲンの形でのホルモン補充療法は、筋肉に対する加齢の影響を逆転させるのに効果的です。^{[ 35 ]}テストステロン値が低いと骨密度が低くなり、遊離テストステロン値が高いと高齢女性の股関節骨折率が低くなります。^{[ 36 ]}性機能低下に使用できるテストステロン療法は、骨密度と筋肉量を増加させることもできます。^{[ 30 ]}

更年期におけるHRTの効果は一様ではなく、開始後5年以内であれば心疾患のリスクは低いが、10年以降では影響はない。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}早期更年期で心血管の健康に問題のない女性の場合、HRTは心血管系の有害事象のリスクが低い。^{[ 42 ]}閉経後20年経ってからHRTを行うと、心疾患が増加する可能性がある。^{[ 32 ]}このようなばらつきから、いくつかのレビューでは罹患率に有意な影響はないと示唆されている。^{[ 43 ]}重要なことに、年齢に関係なく、HRTによる長期死亡率に差はない。^{[ 6 ]}

コクランレビューでは、閉経後10年未満でHRTを開始した女性は死亡率と冠動脈疾患のリスクが低く、脳卒中や肺塞栓症のリスクには大きな影響がないことが示唆されました。^{[ 39 ]}閉経後10年以上経過してから治療を開始した女性は、死亡率と冠動脈疾患にはほとんど影響がなかったものの、脳卒中のリスクが増加しました。どちらの治療法も静脈血栓症と肺塞栓症に関連していました。 ^{[ 39 ]}

エストロゲンとプロゲステロンによるHRTはコレステロール値も改善します。閉経期にはHDLが減少し、LDL、トリグリセリド、リポタンパク質aが増加しますが、エストロゲンによってこれらのパターンは逆転します。さらに、HRTは心臓の収縮、冠血流、糖代謝を改善し、血小板凝集とプラーク形成を減少させます。HRTはコレステロールABCトランスポーターの誘導により逆コレステロール輸送を促進する可能性があります。^{[ 44 ]}動脈硬化の画像試験では、HRTは新しい血管病変の形成を減少させますが、既存の病変の進行を逆転させないことが示されています。^{[ 45 ]} HRTはまた、血栓形成促進性リポタンパク質aの大幅な減少をもたらします。^{[ 46 ]}

テストステロン療法による心血管疾患に関する研究結果はまちまちで、効果がない、あるいは軽度の悪影響を示唆するものもあれば、コレステロール、トリグリセリド、体重などの代替マーカーの改善を示すものもある。^{[ 30 ] [ 47 ]}テストステロンは血管内皮機能と緊張にプラスの効果があり、観察研究ではテストステロン値が低い女性は心臓病のリスクが高い可能性があることが示唆されている。利用可能な研究はサンプルサイズが小さく、研究デザインが限定的である。更年期に起こる性ホルモン結合グロブリンの低下は、体格指数の増加と2型糖尿病のリスクに関連している。^{[ 36 ]}

ホルモン補充療法が静脈血栓形成および肺塞栓症の可能性に及ぼす影響は、エストロゲンおよびプロゲステロン療法の種類、投与量、または使用方法によって異なる可能性がある。^{[ 17 ]}投与経路の比較では、エストロゲンを皮膚または膣に塗布すると血栓のリスクが低くなるが、^{[ 17 ] [ 48 ]}経口投与すると血栓および肺塞栓症のリスクが増加する。^{[ 39 ]}皮膚および膣経路のホルモン療法は初回通過代謝を受けないため、経口療法が肝臓でのビタミンK依存性凝固因子の合成に及ぼす同化作用がなく、経口療法が血栓形成を増加させる可能性がある理由を説明できるかもしれない。^{[ 49 ]}

2018年のレビューでは、プロゲステロンとエストロゲンを一緒に服用するとこのリスクが減少することがわかったが^{[ 48 ]、}他のレビューでは、特に閉経後10年以上経過してから治療を開始した場合や、女性が60歳以上の場合に、エストロゲンとプロゲステロンを併用すると血栓や肺塞栓症のリスクが増加すると報告されている^{[ 17 ] [ 39 ] 。}

生体同等製剤によって静脈血栓塞栓症のリスクが軽減される可能性があるが、これに関する研究はまだ予備段階である。^{[ 50 ]}

複数の研究によると、閉経後5年以内に治療を開始すればHRT関連脳卒中の可能性はなく^{[ 51 ]}、経口以外の経路で投与すれば関連性はなく、むしろ予防効果があることが示唆されている^{[ 8 ]} 。WHIでは介入期間中に虚血性脳卒中のリスクが増加したが、治療中止後には有意な影響はなく^{[ 32 ]}、長期追跡調査では死亡率に差はなかった^{[ 6 ]} 。経口合成エストロゲンまたはエストロゲンとプロゲステロンの併用療法を閉経後5年まで遅らせると、スウェーデン人女性のコホート研究では出血性脳卒中および虚血性脳卒中との関連性が示唆されている^{[ 51 ]} 。デンマーク人女性の別の大規模コホートでは、投与経路が重要であることが示唆され、経口エストロゲンは脳卒中のリスクを増加させるが、皮膚からの吸収は影響がなく、膣エストロゲンは実際にリスクを減少させることがわかった^{[ 8 ] 。}

閉経後の女性では、エストロゲンとプロゲスチンの併用療法を継続すると、子宮内膜がんの発生率が低下します。^{[ 52 ]}子宮内膜疾患を予防するためには、プロゲステロン療法の期間は少なくとも14日間とする必要があります。^{[ 53 ]}

子宮内膜癌は、ホルモン補充療法との関連で2つの形態に分類されています。タイプ1は最も一般的で、エストロゲン療法と関連があり、通常は低悪性度です。タイプ2はエストロゲン刺激とは関連がなく、通常は高悪性度で予後不良です。^{[ 54 ]}エストロゲン療法で子宮内膜癌につながる子宮内膜過形成は、プロゲステロンの同時投与によって予防できます。^{[ 54 ]} 1970年代の避妊のための高用量エストロゲンの広範な使用は、タイプ1子宮内膜癌の発生率の大幅な増加をもたらしたと考えられています。^{[ 55 ]}

逆説的ではあるが、プロゲステロンは子宮筋腫の成長を促進するため、 HRTを開始する前に骨盤超音波検査を行い、子宮や子宮内膜に基礎疾患がないことを確認することができる。^{[ 54 ]}

アンドロゲンは閉経後の女性の子宮内膜増殖を刺激せず、エストロゲンによって誘発される増殖をある程度抑制するようである。^{[ 56 ]}

子宮内膜がんの治療後にホルモン補充療法を検討している女性に情報を提供するのに十分な質の高いエビデンスはありません。^{[ 57 ]}

一般的に、更年期障害の治療のためのホルモン補充療法は、乳がんのリスクをわずかに増加させるだけです。^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}リスクのレベルは、HRTの種類、治療期間、および年齢にも依存します。^{[ 59 ] [ 61 ]}子宮摘出を受けた人が服用するエストロゲン単独のHRTは、乳がんのリスクが非常に低いレベルです。最も一般的に服用される併用HRT（エストロゲンとプロゲステロン）は、乳がんのリスクがわずかに増加します。このリスクは、50代の女性では低く、高齢の女性では高くなります。リスクはHRTの期間とともに増加します。HRTを1年以下服用した場合、乳がんのリスクは増加しません。HRTを5年以上服用するとリスクは増加しますが、治療を中止するとリスクは減少します。^{[ 59 ] [ 60 ]}

合成プロゲステロンによるホルモン補充療法では、乳がんの発生率が統計的に有意ではない増加が見られる。^{[ 6 ]}バイオアイデンティカルプロゲステロンではリスクが軽減される可能性があるが、 ^{[ 62 ]}これを示唆した唯一の前向き研究は、対照群における乳がんの発生率が低いため検出力が不足していた。 2018年現在、ランダム化比較試験は実施されていない。^{[ 63 ]}乳がんの相対リスクは、閉経からHRTまでの期間と合成プロゲスチンの投与経路によっても異なる。^{[ 64 ] [ 65 ]}

女性健康イニシアチブ参加者の最新の追跡調査では、子宮摘出後に馬由来エストロゲンのみを服用した参加者では乳がんの発生率が低いことが示されましたが、エストロゲンをメドロキシプロゲステロンと併用すると相対リスクが増加しました。^{[ 24 ]}エストロゲンは、単独でのエストロゲン投与では膣出血や子宮がんのリスクが増加するため、通常は子宮摘出の状況でのみ単独で投与されます。^{[ 66 ] [ 67 ]}

HRTは、体格指数（BMI）が低い女性において乳がんリスクとの関連性がより強く認められています。BMIが25を超える女性では乳がんとの関連性は認められていません。 ^{[ 68 ]}これらの研究の一部で有意な効果が認められなかったのは、ベースラインのエストロン値が高い過体重の女性に選択的に処方されたため、または経口投与後のプロゲステロン血清レベルが非常に低く、腫瘍不活化率が高くなったためである可能性が示唆されています。^{[ 69 ]}

マンモグラフィーを用いてHRTに対する乳房組織密度の反応を評価することは、治療に関連する乳がんリスクの程度を評価するのに役立つようです。高密度または混合密度の乳房組織を持つ女性は、低密度の組織を持つ女性よりも乳がんを発症するリスクが高いです。^{[ 70 ]}

微粉化プロゲステロンは、5年未満の使用では乳がんリスクとは関連がないようですが、より長期間使用するとリスクが増加することを示唆する限られたデータがあります。^{[ 71 ]}

乳がんの既往歴のある女性には、まず更年期症状に対する他の選択肢を検討することが推奨されます。例えば、骨粗鬆症にはビスホスホネートや選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM） 、心血管疾患にはコレステロール低下剤やアスピリン、局所症状には膣エストロゲンなどです。乳がん後の全身性HRTに関する観察研究は概して安心できる結果を示しています。乳がん後にHRTが必要な場合は、エストロゲン単独療法またはエストロゲンとプロゲステロンの併用療法が、全身併用療法よりも安全な選択肢となる可能性があります。^{[ 72 ]} BRCA1またはBRCA2変異保因者である女性では、HRTは乳がんリスクに影響を与えないようです。^{[ 73 ]} HRTを使用している女性のうち、定期的なマンモグラフィ検査を受けている女性の割合は、HRTを使用していない女性よりも高く、このことが両グループにおける乳がん検出率の違いの一因となっている可能性が示唆されています。^{[ 74 ]}

アンドロゲン療法では、前臨床研究では乳房組織に対する抑制効果が示唆されているが、疫学研究の大部分は正の関連性を示唆している。^{[ 75 ]}

HRTは卵巣がんのリスク増加と関連しており、HRTを使用している女性では、1,000人あたり約1例の卵巣がんが追加で発生しています。^{[ 76 ]}このリスクは、エストロゲン単独ではなくプロゲステロン療法を併用すると減少し、HRTを中止してからの時間が長くなるにつれて減少します。^{[ 77 ]}特定のサブタイプに関しては、漿液性癌のリスクが高くなる可能性がありますが、明細胞癌、類内膜癌、粘液性卵巣癌との関連はありません。^{[ 77 ]}卵巣の外科的切除後の卵巣がん生存者に対するホルモン療法は、一般的に生存率を改善すると考えられています。^{[ 78 ]}

2024年現在、アルツハイマー病のリスクを軽減するエストロゲンの有益な効果に関する臨床研究からは相反する証拠が得られている。^{[ 82 ]} 予防に関しては、WHIは2013年に、HRTは65歳以降に開始すると認知症のリスクを高める可能性があるが、50歳から55歳の間では中立的な結果をもたらすか、神経保護効果があると示唆した。^{[ 32 ]}しかし、前向きELITE試験では、閉経後どれだけ早くHRTを開始したかに関わらず、言語記憶やその他の精神機能への影響はごくわずかであることが示された。^{[ 83 ]}

2012年に行われたHRTとAD、PD、FTD、HIV関連認知症に関する臨床および疫学研究のレビューでは、現時点では結論が出ていないと結論づけられた。^{[ 84 ]}

臨床および疫学研究の大部分は、パーキンソン病の発症リスクとの関連性がないことを示している^{[ 85 ] [ 86 ]}か、結論が出ていない結果を示している^{[ 84 ] [ 87 ]} 。デンマークのある研究では、周期的な投与スケジュールでのHRTによるパーキンソン病のリスク増加が示唆された^{[ 88 ] 。}

他の無作為化試験では、HRTが閉経後女性の認知症とは無関係に、無症状および軽度認知障害のある女性の両方において、実行機能と注意機能を改善することが示されている。^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]}

2011年時点では、パーキンソン病の閉経後女性に対するエストロゲン補充療法は、運動症状と日常生活動作を改善し、統一パーキンソン病評価尺度スコアの有意な改善が見られた。^{[ 92 ]}また、テストステロン補充療法は、閉経後女性の言語学習と記憶の統計的に有意なわずかな改善と関連していることが示されているが^{[ 93 ]}、DHEAは閉経後の認知機能の改善には効果がないことがわかっている。^{[ 36 ]}

前臨床研究では、内因性エストロゲンとテストステロンは神経保護作用があり、脳アミロイド沈着を予防できることが示されている。^{[ 94 ] [ 95 ]}

• 原因不明の膣出血
• 重度の肝疾患
• 妊娠
• 重度の冠動脈疾患
• 進行性の乳がん、子宮がん、または卵巣がん

• 片頭痛
• 乳がんの既往歴
• 卵巣がんの既往歴
• 静脈血栓症
• 子宮筋腫の病歴
• 乳房の非定型乳管過形成
• 活動性胆嚢疾患（胆管炎、胆嚢炎）
• 分化度の高い早期子宮内膜がんの場合、悪性腫瘍の治療が完了すれば、もはや絶対的な禁忌とはならない。

女性健康イニシアチブ試験は1991年から2006年にかけて実施され、健康な女性を対象としたHRTの最初の大規模な二重盲検プラセボ対照臨床試験でした。^{[ 97 ]}結果は肯定的と否定的の両方で、ホルモン療法自体の期間中に浸潤性乳がん、脳卒中、肺血栓が増加することを示唆しています。その他のリスクには子宮内膜がん、胆嚢疾患、尿失禁の増加があり、利点には股関節骨折の減少、糖尿病の発症率の低下、血管運動症状の改善があります。また、65歳以上の女性ではHRTによる認知症のリスクが増加しますが、若い年齢では神経保護効果があるようです。HRTの中止後、WHIは参加者を観察し続け、これらのリスクと利点のほとんどが消失したことがわかりましたが、乳がんリスクの上昇は一部持続しました。^{[ 32 ]}他の研究でも卵巣がんのリスク増加が示唆されています。^{[ 77 ]}

エストロゲンとプロゲスチンを併用した治療を行うWHIのグループは、健康リスクが懸念されたため、2002年にデータモニタリング委員会（DMC）によって早期に中止されましたが、これはリスク増加を示唆するデータが明らかになってから丸一年後のことでした。2004年には、子宮摘出後の患者にエストロゲン単独療法を行っていたWHIのグループもDMCによって中止されました。臨床医療の実践は、HRTに関する2つの並行した女性健康イニシアチブ（WHI）研究に基づいて変化しました。以前の研究は規模が小さく、多くはホルモン療法を任意で受けた女性を対象としていました。並行研究の1つは、16,000人以上の女性を平均5.2年間追跡調査し、その半数はプラセボを服用し、残りの半数はCEEとMPA（プレムプロ）の併用療法を受けました。このWHIのエストロゲン＋プロゲスチン試験は、予備結果からCEEとプロゲスチンの併用療法のリスクがその利益を上回ることが示唆されたため、2002年に早期に中止されました。中止されたWHIエストロゲン＋プロゲスチン研究に関する最初の報告は2002年7月に発表された。^{[ 99 ]}

2002年のWHIの初期データでは、HRTを50歳から59歳の間で開始すると死亡率が低く、60歳以降に開始すると死亡率が高くなることが示唆されました。高齢の患者では、大腸がんや骨折の発生率は低下したものの、乳がん、心臓発作、静脈血栓症、脳卒中の発生率が明らかに増加していました。当時、WHIは、非外科的閉経の女性は、関連するリスクを最小限に抑えるために、可能な限り低い用量のHRTを可能な限り短い期間服用することを推奨しました。^{[ 99 ]} WHIの調査結果の一部は、英国で行われた大規模な全国調査であるミリオン・ウィメン・スタディ（MWS）でも再び確認されました。これらの調査結果を受けて、HRTを服用する女性の数は急激に減少しました。^{[ 100 ]} 2012年に米国予防医療専門委員会（USPSTF）は、エストロゲンとプロゲスチンの併用療法の有害な影響は、慢性疾患予防のメリットを上回る可能性が高いと結論付けた。^{[ 101 ] [ 102 ]}

2002年に最初のWHI追跡調査が発表された際、閉経後の女性に対するHRTでは、高齢群と若年群の両方で乳がんの発生率がわずかに高く、心臓発作と脳卒中は高齢患者で増加したが、若年参加者では増加しなかった。乳がんはエストロゲンとプロゲスチンで治療された女性で増加したが、エストロゲンとプロゲステロンまたはエストロゲン単独で治療された女性では増加しなかった。エストロゲン単独（プロゲステロンなしのエストロゲン）による治療は、子宮がまだ存在する場合、子宮内膜に対する増殖作用のため禁忌である。WHIでは、エストロゲンとプロゲステロンを併用すると大腸がんの発生率が低下し、最も重要なことに骨折の発生率が低下することもわかった。最終的に、この研究では、HRTによる全死因死亡率に関して相反する結果が得られ、HRTを50～59歳で開始した場合は死亡率が低く、60歳以降に開始した場合は死亡率が高いことがわかった。研究の著者らは、非外科的閉経の女性はリスクを最小限に抑えるために、可能な限り低用量のホルモンを最短期間服用することを推奨した。^{[ 99 ]}

WHIが発表したデータによると、エストロゲン補充療法は静脈血栓塞栓症と乳がんのリスクを高めるが、骨粗鬆症と大腸がんに対しては予防効果があり、心血管疾患への影響はまちまちであった。^{[ 103 ]}これらの結果は後に英国の試験で支持されたが、フランスと中国の最近の研究では支持されなかった。遺伝的多型は、閉経後女性におけるHRTに対する代謝反応の個人差に関連しているようである。^{[ 104 ] [ 105 ]}

WHIは、乳がん、冠状動脈性心疾患、脳卒中、肺塞栓症の発生率の統計的に有意な増加を報告した。この研究では、股関節骨折と結腸直腸がんの発生率の統計的に有意な減少も発見された。「2002年に研究が中止されてから1年後、エストロゲンとプロゲスチンの併用が認知症のリスクも増加させることを示唆する記事が発表された。」^{[ 106 ]}この研究の結論は、HRTの組み合わせは、測定された利点を上回るリスクをもたらすというものだった。結果は、研究対象となった特定のCEEとMPAの独自配合剤であるPremproではなく、HRT全般に関連するリスクと問題としてほぼ普遍的に報告された。

2002年に最初のWHIの結果で血栓症の増加が報告された後、プレムプロの処方箋の数はほぼ半減した。WHIの結果を受けて、HRT使用者の大部分が使用をやめ、その後すぐに乳がんの発生率が急激に低下した。乳がんの発生率の低下はその後も続いている。^{[ 107 ]}プレムプロの代替品として、調合されたバイオアイデンティカルホルモンなどを使用するようになった女性は不明だが、研究者らは調合ホルモンは従来のホルモン療法と大きな違いはないと主張している。^{[ 108 ]}

並行して行われた研究のもう一方の部分では、子宮摘出後の女性がプラセボプロゲステロンまたはCEE単独のいずれかを投与されました。このグループでは併用ホルモン研究で示されたリスクは示されず、エストロゲン単独研究は2002年に中止されませんでした。しかし、2004年2月に、これも中止されました。エストロゲン単独研究の参加者では乳がんの発生率が23%減少しましたが、脳卒中と肺塞栓症のリスクはわずかに増加し、主に60歳以上でHRTを開始した患者で増加しました。^{[ 109 ]}

他のいくつかの大規模研究やメタ分析では、60歳未満または閉経後10年以内の女性ではHRTによる死亡率の低下が報告されているが、60歳以上の女性では死亡率への影響は議論の余地があるか、あるいは影響がないと報告されている。^{[ 2 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]}

これまでの研究は相当な量に及んでいるものの、異なる種類のホルモン補充療法（HRT）の効果の違いや閉経からの経過時間の違いを完全に理解するには、さらなる調査が必要である。^{[ 115 ] [ 116 ] [ 34 ]} 2023年現在例えば、50歳前後でホルモン補充療法（HRT）を開始し、10年以上継続して服用する女性を対象とした臨床試験は行われていない。^{[ 117 ]}

投与量は、卵巣ホルモン周期により近い形で再現するために周期的に変化することが多く、エストロゲンは毎日、プロゲステロンは毎月または隔月で約2週間服用され、このスケジュールは「周期的」または「逐次併用」と呼ばれます。あるいは、「持続併用」HRTでは、ホルモンを毎日一定量投与することができます。^{[ 125 ]}持続併用HRTは、周期的HRTよりも複雑な子宮内膜過形成が少ないことが知られています。^{[ 126 ]}乳房密度への影響は、どちらの投与時期でも同様であるようです。^{[ 127 ]}

更年期ホルモン補充療法で使用される薬剤は、さまざまな投与経路で使用できるさまざまな製剤で入手可能です。^{[ 1 ] [ 2 ]}

• 経口投与–錠剤、カプセル
• 経皮投与–パッチ、ゲル、クリーム
• 膣内投与– 錠剤、クリーム、坐剤、リング
• 筋肉内注射または皮下注射–バイアルまたはアンプル入りの溶液
• 皮下インプラント–脂肪組織に外科的に挿入されたペレット
• 舌下投与、頬粘膜投与、鼻腔内投与、直腸投与は比較的まれであり、子宮内避妊器具にも使用される。

より最近開発された薬物送達形態は、局所効果の向上、低用量、副作用の減少、および周期的な変動ではなく一定の血清ホルモンレベルをもたらすとされている。^{[ 1 ] [ 2 ]}特に経皮および膣エストロゲンは、肝臓での初回通過代謝を回避する。これにより、凝固因子の増加および抗エストロゲン代謝物の蓄積が防止され、特に心血管疾患および脳卒中に関して、有害な副作用が減少する。^{[ 128 ]}

注射用エストラジオール製剤は存在し、過去には時折使用されてきた。^{[ 129 ] [ 130 ]}しかし、現代では更年期ホルモン療法ではほとんど使用されず、もはや推奨されていない。^{[ 129 ] [ 131 ]}代わりに、経皮エストラジオールなどの経口以外のエストラジオール製剤が推奨され、使用されることがある。^{[ 129 ]}注射用エストラジオール製剤は一般的に忍容性が高く、投与頻度が少ないため便利である。^{[ 129 ] [ 130 ]}ただし、この形態のエストラジオールは一定の速度でエストラジオールを放出せず、注射直後に血中エストラジオール濃度が非常に高くなり、その後急速に低下する。^{[ 129 ]}また、注射は痛みを伴う場合もある。^{[ 129 ]}更年期ホルモン療法で使用される可能性のある注射用エストラジオールの例としては、吉草酸エストラジオールとシピオン酸エストラジオールがある。^{[ 129 ] [ 130 ]}注射用プロゲステロンに関しては、注射用プロゲステロンは痛みや注射部位反応、作用持続時間の短さ、頻繁な注射が必要となることと関連しており、同様に更年期ホルモン療法には推奨されない。^{[ 132 ] [ 130 ]}

バイオアイデンティカルホルモン療法（BHT）とは、体内で生成されるホルモンと化学的に同一のホルモンを使用することです。BHTの支持者は、非バイオアイデンティカルまたは従来のホルモン療法よりも優れていると主張していますが、FDAは「バイオアイデンティカルホルモン」という用語を認めておらず、これらのホルモンが自然に存在する対応するホルモンと同一であるという科学的証拠はないと述べています。^{[ 11 ] [ 133 ]}ただし、「バイオアイデンティカル」に分類されるホルモンを含むFDA承認製品があります。^{[ 12 ] [ 9 ]}

バイオアイデンティカルホルモンは、医薬品または調剤製剤のいずれにも使用できますが、後者は標準化と規制監督の欠如のため、一般的に規制当局によって推奨されていません。^{[ 11 ]}バイオアイデンティカルホルモンのほとんどの分類では、製品の製造方法、供給源、または投与方法が考慮されていないため、FDA 未承認の調剤製品と FDA 承認の医薬品の両方を「バイオアイデンティカル」と表現しています。^{[ 9 ]}英国更年期学会は、規制されていない、専門薬局でカスタムメイドされ、大々的なマーケティングの対象となる「調剤」形態 (cBHRT) と、 FDAなどの機関による正式な監督を受け、ほとんどの臨床試験の基礎となる「規制された」医薬品グレード形態 (rBHRT) の区別を支持する合意声明を発表しました。^{[ 134 ]}調剤バイオアイデンティカル HRT を推奨する一部の医師は、治療への反応を監視するために唾液または血清ホルモン検査も使用していますが、この方法は米国およびヨーロッパの現在の臨床ガイドラインでは推奨されていません。^{[ 135 ]}

医薬品に含まれるバイオアイデンティカルホルモンは、臨床データが非常に限られており、動物由来のホルモンと比較した無作為化比較試験はこれまで行われていません。いくつかの前臨床データでは、静脈血栓塞栓症、心血管疾患、乳がんのリスク低下が示唆されています。^{[ 11 ]} 2012年現在、北米更年期学会、内分泌学会、国際更年期学会、欧州更年期・男性更年期学会のガイドラインでは、血栓リスクが高い人に対するバイオアイデンティカル医薬品のリスク低下が推奨されています。^{[ 11 ] [ 136 ]}

現在ファイザーの子会社であるワイスは、HRT製品であるプレマリン（CEEs）とプレムプロ（CEEs + MPA）を販売していた製薬会社でした。 ^{[ 138 ] [ 139 ]} 2009年、ワイスをめぐる訴訟 により、これらの医薬品の販売促進に関する慣行を明らかにする1,500件の文書が公開されました。 ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]}これらの文書は、ワイスが、HRT製品の証明されていない利点を宣伝し、 その害とリスクを軽視し、競合する治療法を否定的に見せるために、医学雑誌に掲載された数十件のゴーストライターによるレビューと解説を依頼していたことを示しています。 ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]} 1990年代半ばから10年以上にわたり、ワイスはゴーストライターによる出版物を利用してHRT製品を宣伝する積極的な「出版計画」戦略を追求しました。^{[ 140 ]}主に医療ライティング会社のDesignWriteと協力した。^{[ 140 ]} 1998年から2005年の間に、WyethはHRT製品を宣伝する論文を26本科学雑誌に掲載した。^{[ 138 ]} 

これらの好意的な出版物は、同社のHRT製品の利点を強調し、リスクを軽視し、特に同社製品と乳がんとの関連性についての「誤解」を否定した。^{[ 140 ]}これらの出版物は、同社製品の根拠のない心血管系の「利点」を擁護し、乳がんなどのリスクを軽視し、認知症、パーキンソン病、視力障害、しわの予防など、適応外使用や未証明の使用を促進した。^{[ 139 ]}さらに、ワイス社は骨粗鬆症に対するSERMラロキシフェンに対する否定的なメッセージを強調し、執筆者に対し「代替療法はWHI以降、有効性や安全性の証拠がほとんどないにもかかわらず使用が増加している」という事実を強調するよう指示し、承認されたジェネリックCEE製品の品質と治療上の同等性に疑問を呈し、CEEとMPAの特有のリスクはすべての形態の更年期HRTのクラス効果であるという考えを広める努力をした。「全体として、これらのデータは、女性健康イニシアチブで報告された利益/リスク分析がすべての閉経後ホルモン補充療法製品に一般化できることを示している。」^{[ 139 ]}

2002年にWHIのデータが公表された後、製薬業界の株価は急落し、多くの女性がHRTの使用をやめた。^{[ 141 ]} WHI試験で使用されたプレマリンとプレムプロを供給していたワイス社の株価は50%以上下落し、完全に回復することはなかった。^{[ 141 ]}ワイス社が発表した記事の中には、次のようなテーマを主張するものもあった。「WHIは欠陥があった。WHIは物議を醸す試験だった。WHIで研究された集団は不適切であったか、更年期女性の一般集団を代表していなかった。臨床試験の結果は個々の治療の指針となるべきではない。観察研究はランダム化臨床試験と同等かそれ以上に優れている。動物実験は臨床的意思決定の指針となる。ホルモン療法に伴うリスクは誇張されている。ホルモン療法の利点は証明されているか、今後証明されるだろう。最近の研究は異常である。」^{[ 97 ]}同様の所見は、2010 年に 5 人の業界から報酬を受け取った著者による 114 の社説、レビュー、ガイドライン、および書簡の分析でも観察された。^{[ 97 ]}これらの出版物は肯定的なテーマを推進し、WHI や MWS などの好ましくない試験に異議を唱え、批判した。^{[ 97 ]} 2009 年に、ワイスは 680 億米ドルの取引でファイザーに買収された。^{[ 142 ] [ 143 ]}プロベラとデポプロベラ (MPA) を製造し、医療ゴーストライティングにも関与しているファイザーは、ベストセラー医薬品であるプレマリンとプレムプロを引き続き販売している。^{[ 97 ] [ 140 ]}

Fugh-Berman (2010) によると、「今日、明確な科学的データに反して、多くの婦人科医は依然として無症状の女性における [HRT] の利点がリスクを上回ると考えている。この根拠に基づかない認識は、数十年にわたる綿密に計画された企業の医学文献への影響の結果である可能性がある。」^{[ 139 ]} 2011年の調査では、医師の50%がWHIやHERSのような大規模試験に懐疑的な見解を示している。^{[ 144 ]} May and May (2012 ) および Fugh-Berman (2015) によると、リスクが利点を上回る可能性があることを示す大規模試験にもかかわらず、多くの医師がHRTを肯定的に捉えているのは、Wyethのような製薬会社の努力によるものかもしれない。^{[ 140 ] [ 97 ]}

1990年代には処方率が劇的に低下したが、最近では再び上昇し始めている。^{[ 128 ] [ 83 ]}経皮療法は、静脈血栓塞栓症の増加がないことから、現在では英国でHRTの第一選択となることが多い。対照的に、結合型ウマエストロゲンは血栓症のリスクが高い可能性があり、現在英国では一般的に使用されておらず、血栓症のリスクが低いエストラジオールベースの化合物に置き換えられている。メドロキシプロゲステロン酢酸エステルなどの経口プロゲステロン配合剤は、後者が静脈血栓と関連がないことから、ジヒドロゲステロンに変更された。^{[ 145 ]}