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膜プロゲステロン受容体（mPR）は、プロゲスチンおよびアディポQ受容体（PAQR）ファミリーに属する細胞表面受容体および膜ステロイド受容体のグループであり、内因性プロゲストーゲンおよび神経ステロイドプロゲステロン、ならびに神経ステロイドアロプレグナノロンに結合します。[1] [2]ゲノム機構を介してその効果を媒介する核受容体であるプロゲステロン受容体（PR）とは異なり、mPRは細胞表面受容体であり、細胞内シグナル伝達カスケードの調節を介して細胞シグナル伝達を迅速に変化させます。[1] mPRは、男性および女性の生殖器官、肝臓、神経内分泌組織、免疫系、ならびに乳がんおよび卵巣がんにおいて重要な生理学的機能を媒介します。
mPRは、プロゲステロンとアロプレグナノロンの神経保護作用と抗ゴナドトロピン作用に関与していると思われる。 [1] [2]プロゲステロンの活性代謝物である 5α-ジヒドロプロゲステロン（プロゲストーゲンでもある）とアロプレグナノロンは、GABA A受容体の正のアロステリック調節因子であり、マウスの性的受容性と行動に急速に影響を及ぼすことがわかっており、その作用はGABA A受容体に依存している。[3] [4]
これらのタンパク質は、 mPRα (PAQR7)、mPRβ (PAQR8)、mPRγ (PAQR5)、mPRδ (PAQR6)、mPRϵ (PAQR9)と呼ばれる 3 つのグループに分類されます。
mPR サブタイプ
mPRα
膜プロゲステロン受容体α（mPRα ）は、ヒトではPAQR7遺伝子によってコードされるタンパク質である。[6]これは、試験管内でプロゲステロンに結合するステロイド受容体である。最近の研究では、mPRαがさまざまな生殖組織で重要な生理学的機能を持つことが示唆されている。mPRαは、魚類における卵母細胞成熟のプロゲステロン誘導および精子過剰運動の刺激における媒介物である。哺乳類では、mPRαはヒトにおける子宮機能のプロゲステロン調節およびげっ歯類におけるGnRH分泌に関与していることが示唆されている。[7]
mPRβ
膜プロゲステロン受容体β（mPRβ ）は、ヒトではPAQR8遺伝子によってコードされるタンパク質である。[9]
最近の研究[10]では、豚卵丘卵母細胞複合体（COC）の体外成熟（IVM）の調節におけるmPRβの役割を調査しました。この研究は、mPRβが卵丘の膨張に関連する分子であり、エキソサイトーシスの調節によって機能する可能性があることを示唆しています。この研究の結論は、mPRβがタンパク質の機能に重要な役割を果たしている可能性があるということです。
mPRγ
膜プロゲステロン受容体ガンマ（mPRγ ）は、ヒトではPAQR5遺伝子によってコードされるタンパク質である。[12]
mPRγサブタイプ[13]に関する研究では、mPRγの役割を調査するために、この受容体に対する抗体が生成されました。科学者は、mPRγが卵巣や卵管などのメスのマウスの生殖組織、および両性の肺と肝臓で発現していることを発見しました。免疫組織化学研究により、mPRγはヒト細胞を含む卵管腔の繊毛細胞の頂端膜に関連していることが明らかになりました。これは、哺乳類の卵管の繊毛活動と配偶子輸送の調節におけるmPRγの共通の役割を示唆しています。マウスの肺と肝臓にmPRγが存在することは、受容体が生殖管以外でもプロゲステロンの作用を媒介していることを示しています。
mPRδ
膜プロゲステロン受容体デルタ（mPRδ ）は、ヒトではPAQR6遺伝子によってコードされるタンパク質である。[14]
mPRϵ
膜プロゲステロン受容体イプシロン（mPRϵ ）は、ヒトではPAQR9遺伝子によってコードされるタンパク質である。[15]
機能の概要表
家族構成は以下の通り: [16]
これらの mPR サブタイプの一般的な機能は、ステロイド膜受容体であることとプロゲステロンに結合することです。また、卵母細胞の成熟にも関与している可能性があります。
潜在的な役割
魚類卵巣における古典的なプロゲステロン受容体(PR ) とは無関係な膜局在型プロゲステロン受容体 (mPR) の発見と、それに続く哺乳類組織での同定は、特に PR が存在しない組織において、mPR が非伝統的なプロゲステロン作用の潜在的メディエーターである可能性を示唆している。古典的な PR と mPR は重複した領域発現を持つこともあるが (例えば、両方とも海馬、皮質、視床下部、小脳で発現している)、それらのリガンド特異性は同一ではない (例えば、mPR は古典的な PR よりも17α-ヒドロキシプロゲステロンと5-ジヒドロプロゲステロンに高い親和性で結合する)。 [19] [20]
プロゲステロンの作用の多くは、通常数時間かけて起こるゲノム機構では簡単に説明できないほど速すぎます。これは、遺伝子転写を変化させることでプロゲステロンによる多様な雌脊椎動物の生殖機能の調節を仲介するプロゲステロン受容体PR-AとPR-Bによって媒介されるプロゲステロンの古典的な機能のほとんどと同様です。また、プロゲステロンは膜受容体とそれに関連する細胞内シグナル伝達経路を活性化することで、数分以内に細胞表面から開始される迅速な作用を発揮することも現在では広く認められています。[1]
プロゲステロンの代替作用の一部は非ゲノム的であるが、他の作用は最終的にセカンドメッセンジャー（ MAPキナーゼなど）の活性化を伴う遺伝子転写の変化や、コアクチベーター（ SRC2など）への影響を介したプロゲステロン受容体の転写活性化の変化につながる可能性がある。[1]
さまざまな研究グループによって、広範囲の脊椎動物細胞における野生型 mPR や、原核生物および真核生物系で発現した組み換えタンパク質が、ステロイド膜受容体に特徴的な高親和性、特異的、置換可能、限定容量のプロゲステロン結合を示すという広範な証拠が得られています。したがって、膜プロゲステロン受容体は、卵母細胞減数分裂成熟、顆粒膜細胞アポトーシス、 T 細胞、乳房細胞および卵巣細胞の免疫抑制など、細胞表面で開始される非古典的なプロゲステロン作用の多くを媒介する膜受容体の優れた候補です。[引用が必要]
効果的なmPRリガンドであるアロプレグナノロンは、生理学的に関連する低濃度でmPRアゴニストとして作用することが判明しています。これは、神経ステロイドが神経機能を調節する可能性のある追加の受容体メカニズムを示しています。 [1]
実験的証拠は、mPRがプロゲスチン誘導性細胞生存の媒介物であることを裏付けている。MAPキナーゼとAktはアポトーシスの阻害に関与しており、プロゲスチンはmPRを介してMAPキナーゼとAktを活性化することが実証されている。これは、mPRの抗アポトーシス機能と、中枢神経系におけるアロプレグナノロンの抗アポトーシス効果への潜在的な関与を裏付ける事実である。[1] [21]
MPR は、特定の条件下ではプロゲステロンによるGnRH分泌の調節における潜在的な媒介物であると考えられていますが、直接的な証拠はありません。
構造
名前が示すように、mPRS は受容体機能を持つタンパク質のグループです。これは、細胞、膜内の位置を決定します。MPR は特定の物質を認識し、これらの物質が区画内に入るのを促進します。具体的には、この受容体は細胞への進入を許可するため、細胞膜に存在します。研究ではその構造に関する重要な情報が明らかにされていないため、科学者はまだこの分子がどのようなものであるか正確にはわかっていません。対照的に、構造に基づいて翻訳された cDNA の研究では、7 つの膜貫通ドメインをエンコードしていることが示唆されています。また、mPR はプロゲステロンに対して高い親和性 (Kd = 20-30 nm) の飽和結合を持つことも示されています。Kd はすべての酵素の定数であり、飽和の半分を得るために必要なリガンドの濃度を示します。科学者は γ サブタイプへの結合の研究をさらに進め、t1/2 = 2～8 分の結合および解離速度でプロゲステロンに特異的に結合することを明らかにしました。 MPRの分子量は約40kDaである。[20]この結果は、 Gタンパク質共役受容体の特徴も持つ、新しいステロイド受容体ファミリーが存在する可能性があることを示唆している。このmPRサブタイプがGタンパク質共役受容体である可能性を示唆するもう1つの事実は、硬骨魚類の卵母細胞減数分裂成熟のプロゲステロン誘導における媒介として機能することである。[22]
がんへの関与
プロゲステロンは、細胞内受容体（PR）との相互作用により、様々な腫瘍の成長制御に関与しています。MPRは癌細胞や組織でも発見されています。そのプロセスにおける役割は不明ですが、少なくともこのステロイドホルモンは腫瘍の進行を阻害する可能性があることが示唆されています。最近、膜プロゲステロン受容体（mPR）が卵巣癌細胞と乳癌細胞で発現し、プロゲステロンがこれらの受容体を介して何らかの作用を発揮する可能性があることが報告されました。機能的なmPRα、mPRβ、mPRγサブタイプの存在は、両方の細胞株と乳房腫瘍組織で検出されました。[23] [24]
卵巣癌の場合、3つのmPRのうち2つ、αとβの転写産物は、卵巣嚢胞腺腫、境界性腫瘍、癌腫で異なる発現を示しました。mPRαは他のmPRよりも有意に高いレベルで発現していますが、粘液癌では他の腫瘍タイプや正常組織と比較してmPRβの発現増加が認められています。特に、mPRγの発現は、密接に関連した腫瘍である類内膜癌と明細胞癌で有意に高かった。[25]ある研究では、プロゲステロンの増加は、mPRγレベルの低下とmPRα転写産物レベルの同時増加と一致していることが示されました。[26]
最近の研究では、アストロサイトーマ細胞（最も一般的で悪性のヒト脳腫瘍）におけるプロゲステロンの作用の一部は、mPRによっても媒介される可能性があることが示唆されています。最近では、mPRαとmPRβはアストロサイトーマ細胞でmRNAとタンパク質レベルで明確に発現しているのに対し、mPRγはこれらの細胞ではほとんど発現していないことも発見されました。[27]
参照
参考文献
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