精子形成

精子形成は、精巣の精細管内の生殖細胞から半数体の精子が発達する 過程です。この過程は、精細管の基底膜付近にある幹細胞の有糸分裂から始まります。 ^{[ 1 ]}これらの細胞は精原幹細胞と呼ばれます。これらの細胞の有糸分裂により、2種類の細胞が生成されます。A型細胞は幹細胞を補充し、B型細胞は一次精母細胞に分化します。一次精母細胞は減数分裂（減数分裂I）により2つの二次精母細胞に分裂し、各二次精母細胞は減数分裂IIにより2つの等しい半数体の精子細胞に分裂します。精子細胞は精子形成の過程により精子（精子）に変化します。これらは成熟した精子、すなわち精子細胞に発達します。^{[ 2 ]}このように、一次精母細胞は二次精母細胞という2つの細胞を生み出し、2つの二次精母細胞は分裂によって4つの精子と4つの半数体細胞を生み出す。^{[ 3 ]}

精子は、多くの有性生殖生物における成熟した雄性配偶子です。したがって、精子形成は配偶子形成の男性版であり、女性版は卵子形成です。哺乳類では、精子形成は雄の精巣の精細管で段階的に起こります。精子形成は、プロセスが正しく行われるための最適な条件に大きく依存しており、有性生殖に不可欠です。DNAメチル化とヒストン修飾がこのプロセスの調節に関与していることが示唆されています。^{[ 4 ]}精子形成は思春期に始まり、通常は死ぬまで中断されることなく続きますが、年齢の増加に伴って生成される精子の量がわずかに減少することが認められます（男性不妊を参照）。

精子形成は精細管の下部で始まり、細胞は徐々に管の奥深くへと移動し、成熟した精子が管腔に到達してそこに放出されるまで続きます。分裂は非同期的に起こります。管を横断的に切断すると、さまざまな成熟段階が観察されます。同時に生成されるさまざまな成熟段階の細胞群は、精子形成波と呼ばれます。^{[ 5 ]}

精子形成は、成熟した雄性配偶子（一般に精子と呼ばれる が、より正確には精子細胞と呼ばれる）を生成し、受精時に対応する雌性配偶子である卵母細胞を受精させて、接合子と呼ばれる単細胞生物を形成する。これは有性生殖の基礎であり、2つの配偶子がそれぞれ正常な染色体セットの半分（半数体）を提供することで、染色体的に正常な（二倍体）接合子が形成される。

子孫の染色体数（種によって異なる）を維持するためには、各配偶子の1つが、他の体細胞に存在する通常の染色体数の半分を持たなければならない。そうでない場合、子孫は正常な染色体数の2倍を持つことになり、深刻な異常が生じる可能性がある。ヒトの場合、精子形成の異常に起因する染色体異常は、先天性欠損や異常な出生異常（ダウン症候群、クラインフェルター症候群など）を引き起こし、ほとんどの場合、胎児の自然流産につながる。

精子形成は男性生殖器系のいくつかの構造内で起こります。初期段階は精巣内で起こり、精巣上体へと進み、そこで発達中の配偶子が成熟し、射精まで貯蔵されます。精巣の精細管は、このプロセスの出発点であり、精細管の内壁に隣接する精原幹細胞が求心方向に分裂します。つまり、壁から始まり、最も内側の部分、つまり内腔へと進み、未成熟な精子を生成します。^{[ 2 ]}成熟は精巣上体で起こります。精子形成のプロセスでは生存可能な精子を生成するために低温が必要であり、具体的には 正常体温37  ℃（98.6  °F）より1～8℃低い温度が必要なため、場所（精巣/陰嚢）は重要です。^{[ 6 ]}臨床的には、スポーツ用サポーターストラップなどによるわずかな温度変動は、精子の生存率や数に悪影響を及ぼしません。^{[ 7 ]}

ヒトの場合、精子形成の全過程は、72～74日^{[ 8 ] [ 9 ]}（トリチウム標識生検による）と約120日^{[ 10 ]}（DNA時計測定による）と様々に推定されている。導管系での輸送を含めると、3か月かかる。精巣は毎日2億～3億個の精子を産生する^{[ 11 ]} 。しかし、これらのうち生存可能な精子になるのは約半分、つまり1億個だけである^{[ 12 ]。}

精子形成の全過程は、ヒトの特定の細胞型に対応するいくつかの明確な段階に分けられます。以下の表では、倍数性、コピー数、染色体数／染色分体数は、一般的にDNA合成と細胞分裂の前（該当する場合はG1期）の1つの細胞について示されています。一次精母細胞は、DNA合成後、細胞分裂前に停止します。

精子形成

精子形成は配偶子形成の男性型であり、通常の半分の遺伝物質を持つ精母細胞の形成をもたらします。精子形成では、精細管の基底区画に存在する二倍体の精原細胞が有糸分裂を起こし、一次精母細胞と呼ばれる2つの二倍体の中間細胞を生成します。各一次精母細胞は精細管の管腔側区画に移動し、DNAを複製した後、減数分裂Iを経て2つの半数体の二次精母細胞を生成し、これらは後にさらに分裂して半数体の精子細胞になります。この分裂には、両親の染色体のランダムな取り込みや、配偶子の遺伝的多様性を高める染色体交叉など、遺伝的変異の源が関与しています。DNA損傷応答（DDR）機構は精子形成において重要な役割を果たします。タンパク質FMRPは減数分裂染​​色体に結合し、精子形成中のDDR機構のダイナミクスを調節する。^{[ 13 ]} FMRPはDNA損傷の修復 に必要であると思われる。

精子形成の過程では、減数分裂はDNA損傷を除去し、子孫に受け継がれるゲノムの完全性を維持するのに役立つ特別なDNA修復プロセスを採用しています。 ^{[ 14 ]}これらのDNA修復プロセスには、相同組換え修復と非相同末端結合 が含まれます。^{[ 14 ]}

精原細胞から精子細胞への各細胞分裂は不完全であり、細胞は細胞質橋によって互いに連結されたままで、同期的な発達を可能にする。すべての精原細胞が分裂して精母細胞を生成するわけではない。そうでなければ、精原細胞の供給が枯渇してしまう。代わりに、精原幹細胞は有糸分裂によって自身のコピーを生成し、精子形成に必要な精原細胞の継続的な供給を確保する。^{[ 15 ]}

精子形成細胞は、分化のあらゆる段階において、セルトリ細胞と密接に接触している。セルトリ細胞は、発達中の精子細胞に構造的および代謝的なサポートを提供すると考えられている。単一のセルトリ細胞は基底膜から精細管の内腔まで伸びているが、細胞質突起は光学顕微鏡レベルでは識別しにくい。

セルトリ細胞は精子形成中に多くの機能を果たし、以下のような方法で発達中の配偶子をサポートします。

• 血液精巣関門を介して、発達と成熟に必要な環境を維持する。
• 減数分裂を開始させる物質を分泌する
• 精巣を支える液体を分泌する
• アンドロゲン結合タンパク質（ABP）を分泌し、発達中の配偶子の近傍に テストステロンを濃縮する。
  • 生殖器系の維持には非常に大量のテストステロンが必要であり、ABPはより高いレベルの生殖能力を可能にする。
• 精子形成を制御する下垂体ホルモン、特にポリペプチドホルモンであるインヒビンを分泌する。
• 精子形成後に残った細胞質を貪食する
• 抗ミュラー管ホルモンの分泌はミュラー管の劣化を引き起こす^{[ 17 ]}
• 血液精巣関門を介して、精子細胞を男性の免疫系から保護する。
• 精原幹細胞ニッチに貢献する

細胞間接着分子ICAM-1と可溶性ICAM-1は、血液精巣関門を形成するタイトジャンクションに対して拮抗作用を示す。 ^{[ 18 ]} ICAM-2分子は、関門の頂端側（管腔側）での精子細胞の接着を調節する。^{[ 18 ]}

精子形成の過程は、環境の変化、特にホルモンや温度の変化に非常に敏感です。この過程を維持するには、局所的に高濃度のテストステロンが必要であり、これは精細管に存在するアンドロゲン結合タンパク質によるテストステロンの結合によって実現されます。テストステロンは、精細管に隣接するライディッヒ細胞と呼ばれる間質細胞によって産生されます。

精細管上皮はヒトや他のいくつかの種では高温に敏感であり、通常の体温ほどの温度でも悪影響を受けます。さらに、β-ポリメラーゼと精子形成リコンビナーゼは特定の最適温度を必要とするため、ほとんどの哺乳類では精原細胞は体温では成熟しません。^{[ 19 ]}そのため、精巣は陰嚢と呼ばれる皮膚の袋の中に体外に配置されています。最適温度は体温より2 ℃（ヒト）（8  ℃マウス）低く維持されます。これは、陰嚢内の精巣挙筋とダルトス平滑筋による血流の調節^{[ 20 ]}と体温への向きと体温からの向きの調整によって達成されます。

重要なメカニズムの 1 つは、精巣動脈と静脈血流間の熱交換です。特殊な解剖学的構造は、内精索動脈に沿って 2 つのコイル状領域から構成されています。この解剖学的構造により、精巣動脈と静脈血流間の接触時間と熱交換が長くなり、犬やヒツジで報告されている大動脈と精巣動脈血間の温度勾配を部分的に説明できる可能性があります。さらに、内精索動脈のコイル状の長さの近位 3 分の 1 で脈圧が低下します。^{[ 21 ] [ 22 ]}また、精子形成リコンビナーゼの活性が低下し、これが精巣変性の重要な要因であると考えられています。^{[ 23 ]}

食事性欠乏症（ビタミンB、E、Aなど）、アナボリックステロイド、金属（カドミウムと鉛）、X線被曝、ダイオキシン、アルコール、感染症も精子形成率に悪影響を及ぼします。^{[ 24 ]}さらに、男性生殖細胞は酸化ストレスによるDNA損傷を受けやすく、この損傷は受精と妊娠に大きな影響を与える可能性があります。^{[ 25 ]} Omid Mehrpourらの研究によると、農薬への曝露も精子形成に影響を与えます。^{[ 26 ]}

精子形成のホルモン制御は種によって異なる。ヒトではそのメカニズムは完全には解明されていないが、視床下部、下垂体、ライディッヒ細胞の相互作用により思春期に精子形成が開始されることが知られている。下垂体を切除しても、卵胞刺激ホルモン（FSH）とテストステロンによって精子形成は開始される可能性がある。^{[ 27 ]} FSHとは対照的に、黄体形成ホルモン（LH）は性腺テストステロン産生を誘導する以外には精子形成においてほとんど役割を果たしていないようである。^{[ 27 ] [ 28 ]}

FSHは、セルトリ細胞によるアンドロゲン結合タンパク質（ABP）の産生と血液精巣関門の形成の両方を刺激します。ABPは、精子形成を開始および維持するのに十分な高濃度のテストステロンを濃縮するために不可欠です。精巣内のテストステロン濃度は、血液中の濃度よりも20～100倍または50～200倍高いですが、健康な男性の間では5～10倍の範囲で変動があります。^{[ 29 ] [ 30 ]}テストステロンの産生は1日を通して一定ではなく、概日リズムに従います。テストステロンの最大ピークは午前8時に発生し、これが男性が朝勃起に悩まされることが多い理由です。若い男性では、テストステロンのピークはより高くなります。FSHは精巣でのテストステロンの隔離を開始する可能性がありますが、いったん隔離されると、精子形成を維持するために必要なのはテストステロンだけです。^{[ 27 ]}しかし、FSH のレベルを上げると、A 型精原細胞のアポトーシスを防ぐことで精子の産生が増加します。ホルモンであるインヒビンは、FSH のレベルを下げるように作用します。げっ歯類モデルからの研究では、ゴナドトロピン(LH と FSH の両方) がアポトーシス促進シグナルを抑制することで精子形成のプロセスをサポートし、精子形成細胞の生存を促進することが示唆されています。^{[ 31 ]}

セルトリ細胞自体がホルモン産生によって精子形成の一部を媒介します。セルトリ細胞はエストラジオールとインヒビンというホルモンを産生することができます。ライディッヒ細胞も、主な産物であるテストステロンに加えてエストラジオールを産生することができます。エストロゲンは動物の精子形成に不可欠であることがわかっています。^{[ 32 ] [ 33 ]}しかし、エストロゲン不応症候群（ ERαの欠陥）の男性は、精子生存率が異常に低いものの、正常な精子数を持つ精子を産生することがわかりました。彼が不妊症であったかどうかは不明です。^{[ 34 ]}エストロゲンレベルが高すぎると、ゴナドトロピン分泌の抑制、ひいては精巣内テストステロン産生の抑制により、精子形成に悪影響を及ぼす可能性があります。^{[ 35 ]}精子形成とプロラクチンレベル の関連性は中程度であり、最適なプロラクチンレベルは効率的な精子産生を反映しているようです。^{[ 28 ] [ 36 ]}

精子形成障害は乏精子症を引き起こす可能性があり、これは精液中の精子濃度が低い状態であり^{[ 37 ]} 、男性不妊症でよく見られる所見である。

• 岡野司；石庭裕子；大沼 学進藤淳司；横畑 康史玉置 正則 (2016 年 3 月 23 日)。「福島産野生大型野ネズミ（Apodemus speciosus）の精巣と精子形成に対する環境放射線の影響」。科学的報告書。6 (1) 23601。Bibcode : 2016NatSR...623601O。土井：10.1038/srep23601。PMC 4804236。PMID 27005329。  
• Johnson, L.; Blanchard, TL; Varner, DD; Scrutchfield, WL (1997年11月)「種牡馬の精子形成に影響を与える要因」Theriogenology . 48 (7): 1199– 1216. doi : 10.1016/s0093-691x(97)00353-1 . PMID 16728209 . 
• Bardin, CW (1991). 「下垂体-精巣軸」。Yen, SSC、Jaffee, RB (編)『生殖内分泌学（第3 版）』所収。フィラデルフィア：WB Saunders。ISBN 0-7216-3206-8。
• Chambers, Christopher V.; Shafer, Mary-Ann; Adger, Hoover; Ohm-Smith, Marilyn; Millstein, Susan G.; Irwin, Charles E.; Schachter, Julius; Sweet, Richard (1987年2月)「思春期男子の尿道の微生物叢：性行為および非淋菌性尿道炎との関連」小児科ジャーナル110 (2): 314–321 . doi : 10.1016/s0022-3476(87)80180-4 . PMID 3100755 . 
• チバ、JC;ジロッド、C. (1980)。 「正常な精巣の発生」。ハーフェズ、ESE (編)。降下精巣と停留精巣。ハーグ：マルティヌス・ナイホフ。ISBN 90-247-2333-7。
• Whitmore, Willet F.; Karsh, Lawrence; Gittes, Ruben F. (1985 年 10 月). 「精巣内移植片の生存における生殖上皮と精子形成の役割」. Journal of Urology . 134 (4): 782–786 . doi : 10.1016/s0022-5347(17)47438-6 . PMID 2863395 . 

• 精子形成 ― 男性生殖生理学
• 精子形成のアニメーション