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| 選択的プロゲステロン受容体モジュレーター | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 | |
| クラス識別子 | |
| 同義語 | SPRM |
| 使用 | 緊急避妊、子宮筋腫 |
| ATCコード | G03XB |
| 生物学的標的 | プロゲステロン受容体 |
| 化学クラス | ステロイド |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（SPRM ）は、プロゲステロンなどのプロゲストーゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体（PR）に作用する薬剤です。このような物質を完全な受容体作動薬（プロゲステロン、プロゲスチンなど）や完全な拮抗薬（アグレプリストンなど）と区別する特徴は、その作用が組織によって異なることです。つまり、ある組織では作動薬ですが、他の組織では拮抗薬です。この混合作用プロファイルは、組織特異的な方法で刺激または阻害をもたらし、合成PRモジュレーター候補薬の開発から望ましくない副作用を切り離す可能性をさらに高めます。[1]
歴史
1930年代半ばにプロゲステロンホルモンが発見されて以来、[2] [3]、特に1970年にその受容体が発見されてからは[4] [5] 、治療用の拮抗薬の開発に大きな関心が寄せられてきました。プロゲスチンとして知られるさまざまなプロゲステロン類似体が合成され、1981年に最初のプロゲステロン受容体拮抗薬がRU 38486（RU 486、ミフェプリストン）という名前で導入されました。 [6] [7]しかし、ミフェプリストンはプロゲステロン受容体と比較してグルココルチコイド受容体への結合親和性が比較的高いため、臨床的に限界があり、副作用のリスクを最小限に抑えるために、より選択的なプロゲステロン拮抗薬が求められるようになりました。[7] [8] [9]その貢献として、いわゆる選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（SPRM）が開発されました。これらは、他のステロイド受容体との相互作用を最小限に抑えながら、組織特異的にプロゲステロン受容体に対する混合拮抗作用と作動作用を示す薬剤として説明されている。[10] [11]プロゲステロン拮抗薬とは対照的に、混合作動薬-拮抗薬のSPRMは、その固有のプロゲステロン作動活性により、妊娠中絶に対する効果がないか最小限であるため、妊娠の可能性を排除せずに婦人科疾患を治療するのに理想的である。[12]ステロイド性[13]および非ステロイド性SPRM [14]の両方が記載されており、最も注目すべき例は、2008年の第3相臨床試験に失敗したアソプリニル[ 15] 、および市場に出た最初のSPRM（欧州では2009年[18] ）であるウリプリスタル酢酸塩[17]である。
プロゲステロン受容体
受容体
タンパク質としては、プロゲステロン受容体（図 1）は、リガンド依存性核ホルモン受容体ファミリーのメンバーです。[19] 2つの主要なプロゲステロン受容体アイソフォームAとB、およびその他のあまり一般的ではないスプライスバリアントが特定されており、それらはすべて同じ8つのエクソン遺伝子によってコードされています。[20] [21] [22] [23]他のステロイド核受容体と同様に、全長タンパク質であるアイソフォームBは、可変N末端領域、高度に保存されたDNA結合ドメイン、可変ヒンジ領域、および中程度に保存されたリガンド結合ドメインの4つの機能領域に分けられます。[20] [21] AF2ドメインとして知られるリガンド結合部位は、253個のアミノ酸に対応するエクソン4-8によって発現され、その構造はSPRM開発にとって大きな関心事です。[24] 10個のαヘリックス（H1、H3-H12）から成り、 4つのβシートが絡み合った3層の束を形成している。H12はヘリックス10と11からなる凝縮した連続した単位で、コアクチベーターの結合プロセスに関与することが示唆されている。[25]受容体のリガンド結合ドメインは、2つの異なるコンフォメーションの間で平衡状態にある。1つ目はアゴニストコンフォメーションで、コアクチベータータンパク質の結合を促進し、その結果、遺伝子転写の上方制御を促進する。[25] 2つ目は拮抗的コンフォメーションで、対照的にコリプレッサーの結合を促進し、結果として遺伝子発現の下方制御を促進する。すべての組織でアゴニスト特性を示すプロゲステロンなどの完全アゴニストは、コンフォメーション平衡をアゴニスト方向に大きくシフトさせる。 [ 25]逆に、アグレプリストンのような完全拮抗薬は、拮抗薬の方向に平衡を大きくシフトさせる。最後に、コアクチベーターとコリプレッサーの濃度の全体的な比率は、細胞の種類によって異なる可能性がある。[25]
Gタンパク質共役受容体
2000年代初頭には、プロゲステロンの活性は転写因子だけでなく、7TMPRと呼ばれる膜結合型Gタンパク質共役受容体によっても媒介されることが明らかになりました。受容体が活性化されると、アデニル酸シクラーゼが阻害され、細胞内セカンドメッセンジャーcAMPの生合成が減少します。[24]
下流メカニズム
1990 年代以降、女性生殖器系において 2 つの主要な受容体異性体 A と B が機能的に異なることが明らかになっています。異性体の発現プロファイルを目的とした研究では、異性体は月経周期を通じて異なる時期に異なる組織で発現していることが示唆されています。[12] PR-B は卵胞期に間質および腺上皮でアップレギュレーションされますが、黄体期には両方の組織でダウンレギュレーションされます。対照的に、PR-A は卵胞期に両方の組織タイプでアップレギュレーションされ、黄体期後期には間質組織に残ります。[12]研究により、PR-B の活性化は乳腺の成長と発達に重要であり、PR-A は正常な生殖機能と排卵に重要な役割を果たすことが示されています。また、試験管内研究では、同一条件下でPR-Bはレポーター遺伝子のより強力なトランス活性化因子として機能するのに対し、PR-AはPR-Bおよび他のステロイド受容体をトランス抑制できることが実証されています。[24]アイソフォーム間のこの多様な機能には、さまざまな理由がわかっています。[26]まず最初に言及すべきは、プロゲステロン受容体アイソフォームAはアイソマーBと比較して164個のN末端アミノ酸を欠いており、B上流セグメントの喪失によりAF-3活性化機能を奪われ、活性化機能は2つだけになることです。[27]また、メカニズムの研究では、アイソフォーム間で補因子リクルートメントに違いがあることが示されています。これらの機能の違いにより、受容体アイソフォームを選択的に標的とすることができる薬剤の開発に関心がある理由がわかります。SPRMの開発は、場合によっては、これら2つの異なるアイソフォームを標的とすることに重点を置いてきました。[24] [26] [27]
SPRMと受容体結合ポケットとの相互作用
図2: リガンド-プロゲステロン受容体結合相互作用
リガンドとプロゲステロン受容体との間の特定の相互作用は、リガンド結合に重要であることが説明されている（図2）。受容体に結合したプロゲステロンの結晶構造解析研究により、プロゲステロンの電子吸引性3-ケト基と、構造水分子によって所定の位置に保持されているヘリックス3のGln 725残基およびヘリックス5のArg 766残基との間の重要な水素結合相互作用が明らかになった。 [26]この相互作用は、ミフェプリストン、タナプロゲット、アソプリスニルなど、さまざまな他のリガンドとの相互作用に存在することが示されており、したがって、アゴニストとアンタゴニストの両方の機能にとって重要な相互作用であると考えることができる。 [28]さらに、プロゲステロンとタナプロゲットはヘリックス3のAsn 719と水素結合を形成することがわかっており、より高い選択性と親和性の機会を与えているが、SPRMアソプリスニルはこの残基と相互作用しないことが判明している。[26]極性残基Thr894はプロゲステロンのC20カルボニル基に近接しているにもかかわらず、これらの化学基の間には水素結合は形成されない。Thr894は他のリガンドと相互作用することが分かっていることに注意することが重要である。 [26] [28]
さまざまな研究で、17αポケットと呼ばれる疎水性ポケットの存在が報告されています。これは、 Leu 715、Leu 718、Phe 794、Leu 797、Met 801、およびTyr 890で構成され、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用に関係なく、リガンド拡張のための余地をさらに提供するものと思われます。17αポケットは、ヘリックス5内のMet 756とMet 759、およびMet 909とともに、さまざまなリガンドの適応において驚くべき柔軟性を示し、プロゲステロン受容体を結合に関して非常に適応性の高いものにしています。[26]アゴニスト作用とアンタゴニスト作用に寄与するヘリックス12の立体配座変化を比較した研究では、ヘリックス3のGlu 723残基と重要な水素相互作用が示されています。不活性状態では、Glu 723 はMet 908および Met 909の主鎖アミンと水素結合を形成することにより、ヘリックス 12 の構造を安定化します。[26] [28]アソプリスニルのオキシム基がアゴニスト結合ポケットと相互作用するなど、リガンドがアゴニスト効果を発揮すると、ヘリックス 12 とヘリックス 3 の前述の残基間の水素結合相互作用が強化され、ドッキングとコアクチベーターのリクルートメントにつながります。しかし、ミフェプリストンなどのアンタゴニストがこの水素結合システムと相互作用すると、そのジメチルアミン基が Met 909に衝突してヘリックス 12 を不安定化し、構造変化を引き起こしてコリプレッサーのリクルートメントを促進します。[26] [28]
作用機序
SPRMがプロゲステロン受容体に結合すると、2つの立体構造状態間の平衡はより緊密にバランスが取れているため、細胞環境の違いによってより簡単に乱される。コアクチベーターの濃度がコリプレッサーの濃度よりも高い組織では、過剰なコアクチベーターが平衡をアゴニスト方向に動かす。逆に、コリプレッサーの濃度が高い組織では、平衡はアンタゴニスト方向に動かされる。[29] [30]そのため、SPRMは、コアクチベーターが優勢な組織ではアゴニスト活性を示し、コリプレッサーが過剰の組織ではアンタゴニスト活性を示す。
プロゲステロン受容体は、不活性時には、他のステロイド受容体と同様に、それ自身、熱ショックタンパク質（hsp70、hsp90）および免疫フィリンからなる複合体を形成する。[31] [32]活性化されると、ホルモンがリガンド結合ポケットに結合するため、受容体複合体は解離し、核内輸入を誘発し、受容体に二量体化の特性を与えることがわかっている（図3）。核内で、二量体はDNA内のプロゲステロンホルモン応答要素と相互作用し、遺伝子の上方制御または下方制御を引き起こす。[33] [34] [35] [36]様々な研究により、受容体異性体に応じて最大100個の異なる遺伝子の発現に影響を及ぼすことが実証されている。[26]アゴニズムの作用では構造変化が起こり、アルファヘリックス3、4、および12がコアクチベータータンパク質のドッキング表面を形成し、受容体と一般的な転写機構の間の橋渡し因子として機能する。[37] [38]しかし、拮抗薬はαヘリックス12がヘリックス3と4に適切に詰め込まれるのを妨げ、受容体がコアクチベーターと相互作用する能力を損ない、SMRTやNCoRなどのコリプレッサーを動員するのを可能にします。[39]アゴニスト結合中のコリプレッサーの動員は最小限であるため、Liuら（2002）は、コアクチベーターとコリプレッサーの動員の比率が、化合物がアゴニスト、アンタゴニスト、または混合アゴニスト-アンタゴニストのいずれであるかを決定する要因である可能性があると仮定しました。[40]選択的プロゲステロン受容体モジュレーターは、混合アゴニスト-アンタゴニスト活性を持つ薬剤として説明されているため、作用機序はこれらの機能のバランスによるものであるに違いありません。
構造活性相関
ステロイドSPRM
ミフェプリストン類似体に関する研究は、主に抗プロゲステロン/抗グルココルチコイド活性の比率の改善に焦点を当てており、[1] [41] SPRMの発見につながった。[42] D環の17-αプロピニル基（図4）またはその近傍の修飾は、プロゲステロン受容体および/またはグルココルチコイド受容体への結合に重要な役割を果たしている。[41] [ 42] [43] 17-α領域の小さな変化により、抗グルココルチコイド活性が低下した抗プロゲスチンが生成され、αは絶対ステロイド立体記述子を指す。[41] [42] [43] [44] [45] [46] 17-αエチルや17-α（1´-ペンチニル）などの疎水性17-α置換基は、ミフェプリストンよりも優れた抗プロゲステロン活性を生み出すと思われる。[43]フェニル基を含む17α位のパラ位にFやCF 3などの小さな電子吸引置換基を置換すると、グルココルチコイド受容体に対する選択性が大幅に向上し、結果として得られる化合物の効力も向上することがわかった。オルト位またはメタ位での同様の置換では選択性が低下した。この領域のtert-ブチルなどのかさ高い置換基はプロゲステロンの効力を低下させる。 [45]
入手可能な生物学的データおよびX線データによると、C11（図4）の位置での4-（ジメチルアミノ）フェニル基の置換が、作動薬および拮抗薬の活性の程度を決定することが示唆されている。[41] [42]メチルやビニルなどの小さな置換基は、強力なプロゲステロン受容体作動薬特性を生じさせるが[42]、置換フェニル誘導体は異なる程度の拮抗薬活性を示す。[42] [43] [44]さまざまな窒素複素環で置換された場合、最も作動薬として作用するのは、アリール環のメタ原子およびパラ原子の領域で負の電位が明確に最大となる化合物であるのに対し[47]、この領域に電気陰性度の中心がない化合物は、最も高い拮抗薬活性を示すことが示唆されている。[26] [47]
コアステロイド構造の改変はプロゲステロン受容体への結合様式に影響を与える。[45] [48] C7（図4）の酸素原子による置換が研究されており、これらのミフェプリストン様オキサステロイドはグルココルチコイド受容体に対する選択性が高まったが、ミフェプリストンよりも効力が低かった。[45] [49]
非ステロイド性SPRM
ユニークな非ステロイド構造を持つプロゲステロン受容体モジュレーターは現在開発の初期段階にあります（図5-12）。効力の程度が異なる様々な新しいタイプのプロゲステロン受容体拮抗薬が報告されており、以下の表に示すように顕著な構造的多様性を示しています。また、様々なリード化合物が新しいプロゲステロン受容体作動薬として特定されています。それらも表で確認できます。[26]
薬物
メンバーは次のとおりです:
- ウリプリスタル酢酸塩（「エラ」）
- アソプリスニル（J867; ステータス不明）
- テラプリストン（CDB-4124、Proellex、Progenta、開発中）
SPRMは、避妊や緊急避妊、子宮内膜症や子宮平滑筋腫の治療、閉経後女性のホルモン補充療法など、複数の婦人科用途に提案されている。[50] SPRMの作用は主にプロゲステロン受容体を介して行われ、子宮内膜が主な標的組織である。従来のプロゲステロン拮抗薬とは対照的に、SPRMは混合拮抗薬/作動薬プロファイルのため、妊娠を中絶する能力を排除する。SPRMはエストロゲン受容体に対する親和性が低いため、閉経後に関連する骨量減少を引き起こすことはないと考えられている。[12] SPRMの使用は子宮内膜化生と関連付けられており、長期的な安全性評価が必要である。[12]
ウリプリスタル酢酸塩
ウリプリスタル酢酸塩（別名CDB-2914）[51]（図13）は、11-βアリール置換SPRMで、2009年からヨーロッパで緊急避妊薬として販売されており、2010年にFDAの承認を受けた。 [52]北米とヨーロッパでは子宮平滑筋腫の治療薬としても販売されている。緊急避妊薬としてのウリプリスタル酢酸塩は、無防備な性交後120時間まで効力があることが示されており、現在の緊急避妊薬の効力は72時間である。[50]閉経後子宮内膜では、この化合物はプロゲステロン受容体に拮抗する作用があるようで、閉経期治療に使用できる可能性を示唆しているが、まだ確認されていない。[12]
アソプリスニル
アソプリスニル（J867）は、ステロイド11β-ベンズアルドキシム置換SPRMである（図14）。[15]そのオキシム基の形状は、 in vitro効力において主要な役割を果たすことが示唆されている。[26]子宮筋腫および子宮内膜症の治療薬として提案されており[53]、子宮内膜症治療の臨床開発において進行段階に達した最初のSPRMである。[54]
テラプリストン
テラプリストン（CDB-4124）は、プロエレックス（図15）としても知られ、2014年に子宮筋腫の治療における第II相臨床試験に入りました[55]。また、2016年初頭には子宮内膜症の症状緩和を目的とした第II相臨床試験が計画されています。 [56] [57]化学予防効果があることも示唆されています。[58]
用途
SPRM は以下の用途のために開発中です。
- アソプリスニルとテラプリストンはともに子宮平滑筋腫の治療薬として研究中（2005年）である。[59] [60]
- プロエレックスは子宮内膜症と子宮筋腫の治療を目的とした臨床試験を数多く完了している。[61]
これらのSPRMは子宮筋腫の治療に効果的であるが、子宮内膜肥厚などの副作用の発現により、投与期間は3～4か月以内に制限されている。[60]
未来
ミフェプリストンは抗糖質コルチコイド作用を持つことから、クッシング症候群、アルツハイマー病、精神病などの適応症に対する治療の可能性について研究されています。そのほか、SPRMはエストロゲンフリー避妊、子宮平滑筋腫、子宮内膜症など、さまざまな婦人科領域への応用に向けて開発が進められています。[62]
参照
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