乳腺

乳腺は、出産時に初乳（最初の乳）を生成することに特化したアポクリン腺の一種です。乳腺は、特徴的な「断頭」分泌を示すことからアポクリン腺として識別できます。多くの情報源は、乳腺は変形した汗腺であると主張しています。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

エストロゲンと成長ホルモン（GH）は乳腺の発達の管状成分に不可欠であり、相乗的に作用してそれを媒介します。 ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}エストロゲンもGHも、どちらか一方だけでは管状発達を誘導することはできません。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} GHの管状発達における役割は、主にインスリン様成長因子1 （IGF-1）の分泌誘導によって媒介されることがわかっています。IGF-1は、成長ホルモン受容体（GHR）の活性化を介して、全身（主に肝臓由来）と乳腺脂肪パッドの局所の両方で発生します。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}しかし、GH 自体も IGF-1 とは独立して作用し、乳腺組織におけるエストロゲン受容体(ER) の発現を上方制御することで乳管の発達を刺激します。これは乳腺 GHR 活性化の下流効果です。^{[ 19 ]}いずれにせよ、IGF-1 とは異なり、GH 自体は乳腺の発達に必須ではなく、IGF-1 はエストロゲンと併用することで、GH が存在しなくても正常な乳腺の発達を誘導することができます。^{[ 19 ]} IGF-1 に加えて、上皮成長因子(EGF)、形質転換成長因子ベータ(TGF-β)、^{[ 21 ]}アンフィレグリン、^{[ 22 ]}線維芽細胞成長因子(FGF)、肝細胞成長因子( HGF) ^{[ 23 ]}などの他のパラクリン成長因子が、性ホルモンおよび GH/IGF-1 の下流のメディエーターとして乳房の発達に関与している。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

胎児期には、IGF-1 レベルは低く、出生から思春期にかけて徐々に増加します。^{[ 27 ]}思春期には、GH と IGF-1 のレベルが生涯で最高値に達し、女性ではエストロゲンが大量に分泌され始め、乳管の発達が主に起こる時期となります。^{[ 27 ]}エストロゲンの影響下で、乳腺の乳管系を取り囲む間質組織と脂肪組織も成長します。 ^{[ 28 ]}思春期以降、GH と IGF-1 のレベルは徐々に低下し、妊娠が起こるまでそれ以上の発達を制限します。^{[ 27 ]}妊娠中は、プロゲステロンとプロラクチンが、授乳と授乳の準備として起こるエストロゲンによって準備された乳腺組織の小葉胞状発達を媒介するために不可欠です。^{[ 15 ] [ 29 ]}

テストステロンなどのアンドロゲンは、乳腺組織に発現するアンドロゲン受容体の活性化を介して、エストロゲンを介した乳腺の発達を阻害します（例えば、局所的なER発現を減少させることによって）。^{[ 29 ] [ 30 ]}そして、比較的低いエストロゲンレベルと相まって、男性の乳腺が発達しない原因となります。^{[ 31 ]}

乳管の発達は、女性では循環ホルモンに反応して起こります。最初の発達は、出生前および出生後の段階でよく見られ、その後思春期に起こります。エストロゲンは分岐分化を促進しますが^{[ 37 ]} 、男性ではテストステロンがそれを阻害します。乳腺の脂肪パッドの限界に達する成熟した乳管樹は、乳管末端芽（TEB）の分岐、一次乳管からの二次分岐^{[ 7 ] [ 38 ]}、および適切な乳管内腔の形成によって形成されます。これらのプロセスは、全身ホルモンおよび局所分泌因子と相互作用する乳腺上皮細胞外マトリックスの成分によって厳密に調節されます。しかし、各メカニズムに対して、上皮細胞の「ニッチ」は、特定の分岐領域ごとに異なる膜受容体プロファイルと基底膜の厚さを持つ微妙にユニークなものとなり、細胞の成長または分化を局所的に制御します。^{[ 39 ]}重要なプレーヤーには、 β-1インテグリン、上皮成長因子受容体（EGFR）、ラミニン-1/5、コラーゲン-IV、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、ヘパラン硫酸プロテオグリカンなどが含まれます。成長ホルモンとエストロゲンの血中濃度の上昇は、基底膜の薄く漏れやすい層を介してTEB先端の多能性キャップ細胞に到達します。これらのホルモンは特定の遺伝子発現を促進します。そのため、キャップ細胞は筋上皮細胞と管腔（導管）上皮細胞に分化することができ、活性化されたMMPの増加は周囲のECMを分解し、導管芽が脂肪パッドのさらに奥まで到達するのを助けます。^{[ 40 ] [ 41 ]}一方、成熟した乳管に沿った基底膜はより厚く、インテグリンおよび非インテグリン受容体への結合を介して上皮細胞に強く接着します。側枝が発達すると、筋上皮細胞を貫通し、基底膜を分解し、線維性間質組織の乳管周囲層に侵入するなど、より「前進」的な作業プロセスとなる。^{[ 7 ]}分解された基底膜断片（ラミニン-5）は、乳腺上皮細胞の遊走を誘導する役割を果たす。^{[ 42 ]}一方、ラミニン-1は非インテグリン受容体ジストログリカンと相互作用し、この側枝形成プロセスを負に制御する。癌。^{[ 43 ]}乳腺ECMと上皮細胞間のこれらの複雑な「陰陽」バランスのクロストークは、成人になるまで健康な乳腺の発達を「指示」します。

大豆の摂取は閉経前および閉経後の女性の乳腺をわずかに刺激するという予備的な証拠がある。 ^{[ 44 ]}

分泌腺房は主に妊娠中に発達し、プロラクチン、エストロゲン、プロゲステロンのレベル上昇により、脂肪組織の増加と血流の増加とともに、さらに分岐が進みます。妊娠中は、血清プロゲステロン濃度が安定して高いままなので、その受容体を介したシグナル伝達が継続的に活性化されます。転写された遺伝子の1つである乳腺上皮細胞から分泌されるWntは、パラクリン的に作用して、より多くの隣接細胞の分岐を誘導します。^{[ 45 ] [ 46 ]}乳管樹がほぼ完成すると、「葉」腺房が管腔上皮細胞から分化し、各枝の末端に追加されます。妊娠後期と出産後最初の数日間は、初乳が分泌されます。乳汁分泌（授乳）は、循環プロゲステロンの減少と、肺胞形成、乳タンパク質産生、浸透圧バランスおよびタイトジャンクション機能の調節を媒介するもう一つの重要なホルモンであるプロラクチンの存在により、数日後に始まります。筋上皮基底膜のラミニンとコラーゲンが上皮表面のβ-1インテグリンと相互作用することは、このプロセスにおいて再び不可欠です。^{[ 47 ] [ 48 ]}これらの結合により、肺胞細胞の基底側側面にプロラクチン受容体が正しく配置され、乳汁が乳管に方向性をもって分泌されます。^{[ 47 ] [ 48 ]}赤ちゃんが吸啜すると、筋上皮細胞の収縮を刺激するホルモンであるオキシトシンが放出されます。ECMと全身ホルモンによるこの複合的な制御により、乳汁分泌は相互に増幅され、赤ちゃんに十分な栄養が供給されます。

離乳期には、プロラクチンの減少、機械的刺激（赤ちゃんの吸啜）の欠如、乳汁うっ滞とタイトジャンクションの漏出による浸透圧バランスの変化により、乳汁産生が停止します。これは、子供や動物が栄養のために母親に依存しなくなる（受動的な）プロセスです。一部の種では、離乳後に肺胞構造が完全にまたは部分的に退縮しますが、ヒトでは部分的な退縮のみであり、ヒトの退縮レベルは非常に個人差が大きいようです。乳房の腺は、授乳していない女性でも液体を分泌します。^{[ 49 ]}他のいくつかの種（牛など）では、ECMまたは循環ホルモンからの成長促進因子の欠如により、プログラム細胞死（アポトーシス）とオートファジーにより、すべての肺胞と分泌管構造が崩壊します。 ^{[ 50 ] [ 51 ]}同時に、毛細血管内皮細胞のアポトーシスにより、乳管床の退縮が加速されます。乳管樹の収縮と様々なプロテアーゼによるECMリモデリングは、ソマトスタチンやその他の成長抑制ホルモンおよび局所因子によって制御されています。^{[ 52 ]}この大きな構造変化により、その後、空いたスペースに緩い脂肪組織が入ります。しかし、女性が再び妊娠すると、機能的な乳管樹が再び形成されます。

人間の女性の乳房は、乳腺があまり目立たない他のほとんどの哺乳類とは異なります。乳腺の数と位置は、哺乳類によって大きく異なります。突き出た乳首とそれに付随する腺は、2本の乳腺線に沿ってどこにでも位置する可能性があります。一般的に、ほとんどの哺乳類は、これらの線に沿って一対の乳腺を発達させ、その数は一度に生まれる子の数にほぼ等しくなります。乳首の数は、2個（ほとんどの霊長類）から18個（豚）まで様々です。バージニアオポッサムは13個で、奇数の数を持つ数少ない哺乳類の1つです。^{[ 55 ] [ 56 ]}次の表は、さまざまな哺乳類に見られる乳首と腺の数と位置を示しています。

雄の哺乳類は通常、痕跡的な乳腺と乳首を持っているが、いくつかの例外がある。雄のネズミには乳首がなく、[ 60 ^]雄の有袋類には乳腺がなく、^{[ 61 ]}雄の馬には乳首がない。^{[ 62 ]}雄のダヤクオオコウモリには授乳する乳腺がある。^{[ 63 ]}雄の授乳は一部の種ではまれにしか起こらない。^{[ 64 ]}

乳腺は真のタンパク質工場であり、^{[ 65 ]}いくつかの研究室では、医薬品用途のタンパク質を生産するために、主にヤギやウシなどの遺伝子組み換え動物を作製している。 ^{[ 66 ]}モノクローナル抗体やアンチトロンビンなどの複雑な糖タンパク質は、遺伝子操作された細菌では生産できず、生きた哺乳類での生産は、哺乳類細胞培養の使用よりもはるかに安価である。

乳腺の進化については多くの説がある。例えば、乳腺は汗腺が変化したもので、アポクリン汗腺により近いと考えられている。^{[ 67 ]}乳腺は化石化しにくいため、化石の証拠でこうした説を裏付けるのは難しい。現在の説の多くは、現生哺乳類（単孔類、有袋類、真獣類）の系統間の比較に基づいている。ある説では、乳腺は初期の哺乳類の卵を湿った状態に保ち^{[ 68 ] [ 69 ]}、感染から守るために使われていた腺から進化したとされている^{[ 70 ] [ 71 ]}（単孔類は今でも卵を産む）。他の説では、初期の分泌物は孵化したばかりの幼獣が直接使用した^{[ 72 ]}、あるいは幼獣が母親を見つけるために分泌物を使用した^{[ 73 ]とされている。}

授乳は、乳腺や哺乳類の進化よりもずっと前に発達したと考えられています。授乳の進化を参照してください。