先天性副腎過形成

乳児期に診断される塩類喪失型および単純男性化型のCAHに加えて、軽症型または「非典型型」が存在し、出生後のアンドロゲン過剰の程度は様々であるが、無症状の場合もある。^{[ 14 ]}非典型型は小児期後期に発見されることがあり、成長促進、ニキビ、多毛症、早発性陰毛、月経不順^{[ 14 ]}、二次性多嚢胞性卵巣症候群^{[ 15]などの高アンドロゲン血症の兆候につながる可能性がある。成人男性では、早期の脱毛[14 ]}や不妊^{が診断の手がかりとなることがある。非典型型はコルチゾール合成の軽度の臨床的障害[ 14 ]}を特徴とし、血清コルチゾール濃度は通常正常である。^{[ 14 ]}

さらなるばらつきは、各患者が持つ特定の対立遺伝子によって引き起こされる酵素不効率の程度によって生じます。一部の対立遺伝子は、より重度の酵素不効率を引き起こします。一般的に、重度の不効率は胎児の変化や出生前または周産期の生活における問題を引き起こします。軽度の不効率は通常、小児期または青年期における性ホルモンの過剰または欠乏と関連しており、最も軽度の先天性副腎過形成症（CAH）は成人の排卵と生殖能力を阻害します。

古典的CAHの女児は、子宮内で高濃度の男性ホルモンに曝露されたため、性器が不明瞭になります。^{[ 26 ]} 21-ヒドロキシラーゼ欠損によるCAHは、遺伝子型が正常な女児（46XX）の性器不明瞭の最も一般的な原因です。症状が軽い女児では、思春期発育が早まることがあります。若い女性では、多嚢胞性卵巣症候群（稀発月経、多嚢胞性卵巣、多毛症）の症状が現れることがあります。

古典的CAHの男性は、一般的に出生時にはCAHの兆候を示しません。メラノサイト刺激ホルモンとの共分泌により色素沈着過剰や陰茎肥大がみられる場合もあります。CAHの男性の診断年齢は様々で、アルドステロン欠乏の重症度によって異なります。塩類喪失性疾患の男児は、低ナトリウム血症と低容量血症の症状で早期に発症します。塩類喪失を伴わない疾患の男児は、男性化の兆候で後になって発症します。^{[ 24 ]}

まれな形態のCAHでは、男性は男性化が不十分であり^{[ 27 ]}、女性は一般的に出生時に兆候や症状がない。

CAHはACTH刺激試験の評価によって診断できる。^{[ 28 ]}

遺伝子解析は先天性副腎過形成症（CAH）の診断を確定するのに役立つ場合があるが、典型的な臨床所見や検査所見が認められる場合は必ずしも必要ではない。

典型的な21-ヒドロキシラーゼ欠損症では、検査室での検査で以下の所見が認められます。

• 低血糖（副腎皮質機能低下による） - コルチゾールの多くの機能の1つは、血糖値を上昇させることです。これは、(a)肝臓における糖新生（すなわち、新たなグルコースの生成）の刺激、(b)グリコーゲン分解（すなわち、グリコーゲンからグルコースへの分解）の促進、(c)GLUT-4受容体のダウンレギュレーションによるグルコースの血流からの消失の防止（GLUT-4受容体は通常、グルコースを血流から脂肪組織や筋肉組織へ移動させる働きをする）など、いくつかのメカニズムの組み合わせによって起こります。したがって、コルチゾールが不足すると、これらのプロセスは（実質的に）逆方向に起こります。副腎皮質機能低下の影響を軽減する代償メカニズムは存在しますが、その程度には限界があり、最終的な効果は依然として低血糖です。
• 低ナトリウム血症（低アルドステロン症による） - アルドステロンは、腎臓の傍糸球体装置における血圧監視を介して血圧を調節するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の最終産物です。アルドステロンは通常、カリウムと引き換えにナトリウムの保持（水分も一緒に保持される）を増加させる働きをします。したがって、アルドステロンが欠乏すると、高カリウム血症と低ナトリウム血症を引き起こします。実際、これは11-ヒドロキシラーゼ欠損症との区別点です。11-ヒドロキシラーゼ欠損症では、増加した産物の1つが弱い鉱質コルチコイド活性を持つ11-デオキシコルチコステロンです。11-ヒドロキシラーゼ欠損症では、11-デオキシコルチコステロンが過剰に産生され、カリウムを犠牲にしてナトリウムを保持するように作用します。このため、11-ヒドロキシラーゼ欠損症の患者は塩類喪失を示さず（乳児期には見られることもありますが）、代わりに高血圧/水分貯留、そして時には低カリウム血症を呈します。
• 高カリウム血症（低アルドステロン症による）
• 17α-ヒドロキシプロゲステロンの上昇

典型的な21-ヒドロキシラーゼ欠損症では、通常、17α-ヒドロキシプロゲステロンの血中濃度が242 nmol/Lを超えます。（比較のために、生後3日の正期産児では3 nmol/L未満であるべきです。多くの新生児スクリーニングプログラムでは、CAHのない早産児でも高値が見られることがあるため、体重と在胎週数に応じた特定の基準範囲が設けられています。）塩類喪失患者は、塩類喪失のない患者よりも17α-ヒドロキシプロゲステロン濃度が高い傾向があります。軽症の場合、特定のランダム血液サンプルでは17α-ヒドロキシプロゲステロン濃度が上昇しないかもしれませんが、副腎皮質刺激ホルモン刺激試験中に上昇します。

コルチゾールは、正常な内分泌機能に必要な副腎ステロイドホルモンです。その産生は胎児期2ヶ月目に始まります。コルチゾール産生の低下は、ほとんどのCAHの特徴です。コルチゾール産生が不十分だとACTHレベルが上昇します。これは、コルチゾールがACTH産生を抑制するようにフィードバックするため、コルチゾールの喪失がACTHの増加につながるからです。[ ^{29 ]この}ACTH刺激の増加は、副腎皮質のステロイド産生細胞の過形成と過活動を引き起こします。副腎過形成を引き起こす欠陥は先天性（つまり出生時に存在する）です。

先天性副腎過形成症（CAH）におけるコルチゾール欠乏は通常部分的であり、患者にとって最も深刻な問題ではありません。コルチゾールの合成は、アルドステロンなどの鉱質コルチコイド、テストステロンなどのアンドロゲン、エストラジオールなどのエストロゲンの合成と共通する段階があります。結果として生じるこれら3種類のホルモンの過剰または不足が、CAH患者にとって最も重要な問題を引き起こします。特定の酵素の効率低下は、鉱質コルチコイドまたは性ステロイドの過剰または不足の典型的なパターンと関連しています。

1960年代以降、ほとんどの内分泌学者は、CAHの病型を左列の伝統的な名称で呼んできました。これらの名称は、一般的に酵素活性の欠損に対応しています。1980年代に酵素の正確な構造と遺伝子が特定されると、ほとんどの酵素がシトクロムP450オキシダーゼであることが判明し、それを反映して名称が変更されました。場合によっては、1つの反応に複数の酵素が関与していることが判明し、また別の場合には、1つの酵素が複数の反応を媒介していることが判明しました。組織や哺乳類の種類によっても違いが見られました。

21-ヒドロキシラーゼ欠損による先天性副腎過形成症は、あらゆる形態において、診断されたCAH症例の約95%を占めます。^{[ 2 ]}他の特定の酵素が言及されていない限り、ほぼすべての文脈で「CAH」は21-ヒドロキシラーゼ欠損を指します。（「塩類喪失型CAH」および「単純男性化型CAH」という用語は、通常、この病態のサブタイプを指します。）21-ヒドロキシラーゼ以外の酵素の欠損によるCAHは、21-ヒドロキシラーゼ欠損と同様に多くの管理上の課題を抱えていますが、一部は鉱質コルチコイド過剰または性ステロイド欠乏を伴います。

イタリアの解剖学者ルイージ・デ・クレッキオ（1832年～1894年）は、おそらく先天性副腎過形成症（CAH）の症例について、知られている限り最も初期の記述を残した。

この物語では、生前に性別を判断することは極めて困難であり、場合によっては不可能であると主張します。病院の解剖室の1つに、1月末頃にジョセフ・マルツォという人物の遺体が運ばれてきました。全体的な容貌はあらゆる点で明らかに男性でした。体には女性的な曲線はなく、濃い髭が生えていました。筋肉の発達はあまり良くなく、構造はやや繊細でした。陰毛の分布は男性に典型的なものでした。下肢は女性に似てやや繊細で、毛で覆われていました。陰茎は後方に湾曲しており、長さは6cm  、伸ばすと10cmでした 。亀頭冠は長さ3cm  、 周囲8cmでした。包皮は十分にありました。尿道下裂は1度でした。陰茎の上部から両側に2つの皮膚のひだが伸びており、陰茎を囲んでいました。これらはやや緩んでおり、大陰唇に似ていました。

デ・クレッキオは次に、正常な膣、子宮、卵管、卵巣を含む内臓について説明した。

この人物の習慣、傾向、情熱、そして一般的な性格を把握することは極めて重要だった。私はできる限り完全な物語を得ようと決意し、事実の根幹を突き止め、解剖に立ち会った多くの人々の会話に蔓延していた不当な誇張を避けることを決意した。

彼は多くの人にインタビューし、ジョセフ・マルゾが「性的な領域では完全に男性として行動していた」ことを確信した。マルゾは2度も「フランス病」（梅毒）にかかったほどだった。死因は、一連の嘔吐と下痢のエピソードの1つだった。^{[ 37 ]}

この記述は、De Crecchio の Alfred Bongiovanni によって、1963 年にThe New England Journal of Medicine の記事用に翻訳されたものです (「Sopra un casa diapparenzi virili in una donna 」。Morgagni 7 :154–188, 1865) 。

CAHの著名な患者には以下のような人物がいます。

• 出生証明書の名前と性別の変更を求める訴えが認められたフィリピン人のジェフ・カガンダハン^{[ 38 ]}
• ウェールズ出身の歌手、リサ・リー・ダーク^{[ 39 ]}
• ベッツィ・ドライバーは、米国で初めて公然とインターセックスであることを表明した市長である^{[ 40 ]}
• アメリカの詩人でありインターセックス活動家であるシア・ヒルマン^{[ 41 ]}
• カシミール・プラスキは、遺体の調査に基づいて仮説を立てた^{[ 42 ]}
• ヒダ・ビロリアはアメリカの作家であり、インターセックス活動家である^{[ 43 ]}
• クリスティアーネ・フェリングは、同意のない外科的介入に対する訴訟で損害賠償を勝ち取ったことが知られている最初のインターセックスの人物である^{[ 44 ]。}