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ノレチノドレル（またはノレチノドレル）は、エノビッドなどのブランド名で販売されているプロゲスチン製剤で、以前は避妊薬や婦人科疾患の治療に使用されていましたが、現在は販売されていません。[ 2 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]単独でも、エストロゲンとの併用でも入手可能でした。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]この薬は経口で服用します。[ 7 ]
ノレチノドレルはプロゲスチン、つまり合成プロゲステロンであり、したがってプロゲステロンなどのプロゲステロンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体のアゴニストです。[ 2 ]比較的弱いプロゲステロンです。[ 10 ]この薬剤は弱いエストロゲン活性、アンドロゲン活性がないか非常に弱い、その他の重要なホルモン活性はありません。[ 2 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ]体内では、ノレチステロンなど様々な活性代謝物のプロドラッグです。[ 2 ] [ 13 ]
ノレチノドレルは1957年に医療用途に導入されました。[ 8 ]この時、婦人科疾患および月経障害の治療薬としてメストラノールとの併用で特に承認されました。[ 8 ]その後、1960年にこの製剤は避妊薬としての使用が承認されました。[ 8 ] [ 14 ]これは最初に導入された避妊薬であり、その後まもなくノルエチステロンや他のプロゲスチンを含む避妊薬が続きました。[ 8 ] [ 14 ] [ 15 ]比較的弱いプロゲステロンであるという性質上、ノレチノドレルはもはや医療には使用されていません。[ 10 ]そのため、もはや販売されていません。[ 6 ] [ 16 ]
ノレチノドレルは、以前は婦人科疾患や月経障害の治療、および複合経口避妊薬として、エストロゲンであるメストラノールと併用して使用されていました。[ 8 ] [ 14 ]また、 1日40～100mgの高用量で子宮内膜症の治療にも使用されていました。 [ 17 ]この薬剤は販売中止となり、現在は販売も医療用途にも使用されていません。[ 10 ] [ 16 ] [ 18 ]
ノルエチノドレルで治療を受けた母親から授乳中の乳児に有害な影響は観察されていません。 [ 6 ]このため、米国小児科学会はノルエチノドレルは通常授乳と両立可能であると考えています。[ 6 ]
妊娠中に切迫流産の治療としてノルエチノドレルを投与された母親の女児に男性化の兆候が見られた症例が報告されている。[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]
ノレチノドレルは、弱いプロゲステロン作用、弱いエストロゲン作用、およびアンドロゲン作用がないか、または非常に弱い作用しか有しません。[ 2 ]これはプロドラッグと考えられており、そのため、ノレチノドレルの代謝物はその生物学的活性において重要な役割を果たします。[ 2 ]そのため、ノレチノドレルの薬力学は、その代謝を参照せずに理解することはできません。[ 2 ]
ノレチノドレルは、それぞれノレチノドレルのδ 4異性体と7α-メチル誘導体であるノレチステロンとチボロンに密接に関連しています。 [ 3 ] [ 21 ]チボロンと非常によく似た方法で代謝されますが、ノレチステロンの代謝は異なります。[ 3 ]ノレチノドレルとチボロンはどちらも3α-および3β-水酸化代謝物とδ 4異性体代謝物（ノレチノドレルの場合はノレチステロン）に変換されますが、ノレチステロンは3α-または3β-水酸化されません（そしてもちろんδ 4異性体代謝物を形成しません）。[ 3 ] [ 21 ]ノルエチノドレルの主要代謝物は、3α-ヒドロキシノルエチノドレルと、より少ない量ではあるが3β-ヒドロキシノルエチノドレルであり、それぞれ3α-および3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（AKR1C1 – 4）によって生成される。一方、δ 4-異性体ノルエチステロンは、少量生成されるマイナー代謝物である。[ 3 ]
チボロンは、その3α-および3β-ヒドロキシル化代謝物とδ4-異性化代謝物の両方のプロドラッグであると考えられています。 [ 3 ]ノレチノドレルもプロドラッグであると考えられています。これは、急速に代謝されて循環から除去され、プロゲステロン受容体（PR）に対する相対的な親和性が非常に弱いためですが、ノレチステロンは少量しか生成しないようです。[ 3 ] [ 5 ] [ 13 ]
ノレチノドレルは比較的弱いプロゲステロンであり、プロゲステロン活性はノレチステロンの約10分の1程度である。[ 10 ]ノレチノドレルの排卵抑制用量は4.0 mg/日であり、 ノレチステロンの場合は0.4 mg/日である。[ 1 ]一方、ノレチノドレルの子宮内膜変化 用量は1周期あたり150 mgであり、 ノレチステロンの場合は1周期あたり120 mgである。[ 1 ] PRに関しては、ノレチノドレルはPR Aに対する親和性がノレチステロンの約6～19%であるのに対し、PR Bに対する2つの薬剤の親和性は類似している（ノレチノドレルはPR Bに対する親和性がノレチステロンの94%である）。[ 21 ]チボロンとチボロンのδ 4異性体代謝物は、それぞれノルエチノドレルとノルエチステロンと同様のPRへの親和性を持つが、チボロンの3α-および3β-水酸化代謝物はPRへの親和性をほとんど持たない。[ 21 ]構造的に関連するアンドロゲン/アナボリックステロイドであるトレストロン（7α-メチル-19-ノルテストステロン）は強力なプロゲステロンであることが知られているため、[ 22 ] 7α-メチル置換はプロゲステロン活性を妨げないことを示唆しており、3α-および3β-ヒドロキシノルエチノドレルは、チボロンの3α-および3β-水酸化代謝物と同様にPRへの親和性を持たず、
ノレチノドレルは、アンドロゲン活性がないか、ごく弱いアンドロゲン活性しか持たないと言われています。[ 8 ] [ 11 ] [ 12 ]これは、軽度ではあるものの顕著なアンドロゲン活性を示すノルエチステロンとは対照的です。[ 8 ] [ 2 ]ノルエチステロンと比較して、ノレチノドレルはアンドロゲン受容体（AR）に対する親和性が45～81%低くなっています。[ 21 ]そのため、子宮内膜症の女性の治療において、ノレチノドレルを長期間（9～12ヶ月）にわたって高用量（例えば60mg/日）で使用した場合でも、アンドロゲン作用（多毛症、陰核肥大、声の変化など）は観察されていません。[ 23 ]さらに、ノルエチノドレルは、エチステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロン酢酸エステルなど、他の多くのテストステロン由来プロゲスチンとは対照的に、女性胎児を男性化させることは見つかっていません。 [ 24 ]しかし、少なくとも1例の偽性半陰陽（男性化した性器）が観察されており、これはノルエチノドレルが原因であった可能性があります。[ 20 ]チボロンのδ 4異性体代謝物は、ノルエチステロンおよびノルエチノドレルと比較して、ARに対する親和性が劇的に不均衡に増加しており（ノルエチステロンの5.7～18.5倍）、チボロンの7α-メチル基がそのアンドロゲン活性を著しく増加させ、ノルエチノドレルと比較してチボロンのアンドロゲン作用が大きい原因となっていることを示しています。[ 21 ]
ノレチノドレルは、ほとんどのプロゲスチンとは異なり、エチノジオールジアセテートと同様に、エストロゲン活性を有します。[ 11 ]他の19-ノルテストステロンプロゲスチンと比較して、ノレチノドレルははるかに強いエストロゲン活性を有すると言われています。[ 5 ]動物のエストロゲン活性のアレン・ドイジー試験では、ノレチノドレルはノルエチステロンよりも100倍強いエストロゲン活性を有すると報告されています。[ 2 ]ノルエチステロンはエストロゲン受容体（ER）に対する親和性がほとんどないのに対し、ノレチノドレルはERαとERβの両方に対して、非常に弱いながらもある程度の親和性を示します（相対結合親和性の観点から、それぞれエストラジオールの0.7%と0.22% ）。[ 21 ] [ 25 ] 3α-および3β-ヒドロキシノルエチノドレルのエストロゲン活性は評価されたことがない。[ 3 ]しかし、チボロンはノルエチノドレルと同様のERへの親和性を示すが、チボロンの3α-および3β-ヒドロキシル化代謝物はERへの親和性が数倍高い。[ 3 ] [ 21 ]そのため、ノルエチノドレルの3α-および3β-ヒドロキシル化代謝物もエストロゲン活性が増加する可能性があり、これがノルエチノドレルの既知のエストロゲン作用の原因である可能性がある。[ 3 ] [ 21 ]
チボロンのδ 4異性体は、ノルエチステロンと同様に、ERに対する親和性がほとんどない。[ 21 ]チボロンもその代謝物も芳香化されないが、トレストロンはテストステロンや19-ノルテストステロンと同様に容易に芳香化されるため、ノルエチステロンを除いて、ノルエチノドレルまたはその代謝物も芳香化される可能性は低い。[ 26 ]そのため、芳香化はチボロンまたはノルエチノドレルのエストロゲン活性には関与しないと考えられる。[ 26 ]しかし、この点については議論があり、他の研究者らは、チボロンとノルエチノドレルは少量で強力なエストロゲン（それぞれエチニルエストラジオールとその7α-メチル誘導体）に芳香化される可能性があると示唆している。 [ 27 ] [ 28 ]
ノルエチノドレルは経口投与後速やかに吸収され、速やかに代謝され、30分以内に血中から消失する。 [ 29 ] [ 5 ]血漿タンパク質結合に関して言えば、ノルエチノドレルはアルブミンに結合し、性ホルモン結合グロブリンやコルチコステロイド結合グロブリンに対する親和性は示さない。[ 1 ]ただし、ノルエチステロンなどの代謝物の血漿タンパク質結合は異なる可能性がある。[ 2 ]
ノルエチノドレルの循環における主要代謝物は、3α-ヒドロキシノルエチノドレル（3α-HSDツールチップ3α-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによって生成）であり、程度は低いものの3β-ヒドロキシノルエチノドレル（3β-HSDツールチップ3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼによって生成）であり、ノルエチノドレルのより微量な代謝物は、ノルエチステロン（δ5-4-イソメラーゼによって生成）およびおそらくエチニルエストラジオール（アロマターゼまたはおそらく他のチトクロムP450酵素、おそらくモノオキシゲナーゼによって生成）である。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 29 ]ノレチノドレルは、消失半減期が非常に短く、受容体結合アッセイにおけるステロイドホルモン受容体への親和性が低いため、経口投与後に腸管および肝臓で活性代謝物に急速に変換されるプロドラッグであると考えられています。[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 13 ]一部の研究者は、ノレチノドレルは特にノルエチステロンのプロドラッグであると述べています。[ 1 ] [ 2 ] [ 13 ]しかし、他の研究者によると、研究不足のため、現時点ではこれが事実であることを明確に示すにはデータが不十分です。[ 13 ]
ノルエチノドレルの経口投与量の約1％が母乳中に検出される。[ 6 ]
ノルエチノドレルの薬物動態についてはレビューされている。[ 30 ]
ノレチノドレルは、17α-エチニル-δ 5(10) -19-ノルテストステロンまたは17α-エチニルエステル-5(10)-エン-17β-オール-3-オンとしても知られ、合成エストランステロイドであり、テストステロンの誘導体です。[ 18 ] [ 31 ]これは、C17α位でエチニル化され、C19位で脱メチル化され、 C5位とC10位の間に脱水素化（つまり、二重結合を持つ）されたテストステロンの誘導体です。 [ 18 ] [ 31 ]そのため、ノレチノドレルは、ナンドロロン（19-ノルテストステロン）とエチステロン（17α-エチニルテストステロン）の複合誘導体でもあります。[ 18 ] [ 31 ]さらに、これはノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）の異性体であり、C4 の二重結合が C5 と C10 の位置間の二重結合に置き換えられています。 [ 18 ] [ 31 ]このため、ノルエチノドレルは 5(10)-ノルエチステロンとしても知られています。[ 18 ] [ 31 ]ノルエチノドレルと同じ C5(10) 二重結合を持つ 19-ノルテストステロン プロゲスチンは他にほとんどありませんが、その例としては、ノルエチノドレルの C7αメチル誘導体であるチボロン（すなわち 7α-メチルノルエチノドレル）と、ノルエチノドレルのC17αビニルアナログであるノルゲステロンが挙げられます。[ 18 ] [ 31 ]
ノルエチノドレルの化学合成法が発表されている。 [ 31 ] [ 30 ]
ノレチノドレルは、1952 年にGD Searle & CompanyのFrank B. Coltonによって初めて合成されましたが、これに先立って、1951 年にSyntexのLuis E. MiramontesとCarl Djerassiによってノルエチステロンが合成されていました。 [ 8 ] 1957 年に、ノレチノドレルとノルエチステロンの両方が、メストラノールとの併用で、月経障害の治療薬として米国で承認されました。[ 15 ] 1960 年に、ノレチノドレルがメストラノールとの併用（Enovidとして）で米国初の経口避妊薬として導入され、1963 年にノルエチステロンとメストラノールの併用が 2 番目の経口避妊薬として導入されました。[ 15 ] 1988 年に、Enovid は、高用量のエストロゲンを含む他の経口避妊薬とともに販売中止となりました。[ 32 ] [ 33 ]
ノレチノドレルは1961年に子宮内膜症の治療薬として初めて研究され、この疾患の治療薬として研究された最初のプロゲスチンであった。[ 17 ]
ノレチノドレルは、この薬の国際一般名（INN）であり、米国採用名（USAN）および英国承認名（BAN）です。[ 6 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 31 ]また、開発コード名SC-4642としても知られています。[ 6 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 31 ]
ノレチノドレルは、Enidrel、Orgametril、Previsonというブランド名で単剤として、またConovid、Conovid E、Enavid、Enavid E、Enovid、Enovid E、Norolen、Singestolというブランド名でメストラノールとの併用剤として販売されている。[ 9 ]
ノレチノドレルは米国ではどの製剤も入手できなくなっており[ 34 ]、他の国でも販売されていないようです[ 16 ] [ 18 ] 。
生体内で
変換されるという確証はないものの
、受容体結合試験および生物学的アッセイのデータは、ノルエチノドレルがプロドラッグでもあることを示唆している。
{{cite book}}ISBN /日付の不一致（ヘルプ）ノルエチノドレルはアンドロゲン作用を持たないため、これらの患者では偽性半陰陽は問題にならないはずであるが、ウィルキンスはノルエチノドレル療法を受けている患者でそのような症例を1例発見したと考えられている。
この違いは臨床的に重要である。なぜなら、子宮内膜症患者にノルエチノドレルを高用量（1日60mg）で9～12ヶ月間継続投与しても、アンドロゲン作用（多毛症、陰核肥大、声の変化）は報告されていないからである。