高アンドロゲン血症

高アンドロゲン症、特に高レベルのテストステロンは、治療せずに放置すると深刻な悪影響を引き起こす可能性があります。高テストステロン値は、肥満、高血圧、無月経（月経周期の停止）、排卵障害などの他の健康状態と関連しており、不妊症につながる可能性があります。高アンドロゲン症の顕著な兆候は、多毛症（特に腹部や背中の不要な毛の成長）、成人ニキビ、声の低音化、脱毛症（薄毛）です。^{[ 13 ]}

高アンドロゲン血症はインスリン耐性を高めることも観察されており、これは2型糖尿病や高コレステロールなどの脂質異常症につながる可能性があります。これらの影響は心理的な影響を及ぼす可能性があり、特に思春期の少女や若い女性では、社会不安やうつ病につながることがあります。肥満や多毛症と相まって、個人の自尊心の低下を引き起こす可能性があります。^{[ 12 ] [ 14 ]}

男性に数週間にわたって高用量のテストステロンを投与すると、攻撃性や軽躁病症状が増加する可能性があるが、これらは被験者のごく一部にしか見られなかった。^{[ 15 ]}男性に高用量のアナボリックアンドロゲンステロイドを急性的に投与すると、内因性性ホルモンの産生が減弱し、甲状腺ホルモン軸に影響を及ぼします。高用量のアナボリックアンドロゲンステロイド投与中に観察される気分や攻撃性への影響は、ホルモン変化に続発して起こる可能性があります。^{[ 16 ]}脱毛症やニキビなど、女性に見られる多くの兆候や症状は男性にも見られる可能性があり、^{[ 17 ]}代謝の健康状態にも違いがある可能性があります。^{[ 18 ]}前立腺肥大も起こる可能性があります。^{[ 17 ]}

多内分泌性代謝卵巣症候群（PMOS）は、卵巣からアンドロゲンが過剰に産生されることを特徴とする内分泌疾患です。PMOSの女性の約90%がこれらのホルモンの過剰分泌を示すと推定されています。^{[ 19 ]}この状態の原因は不明です。遺伝的素因が推測されていますが、これに関与する遺伝子は特定されていません。^{[ 20 ]}この状態は遺伝的基盤を持つ可能性があります。その他の可能性のある原因としては、インスリン産生の増加が挙げられます。PMOSのほとんどの症例はインスリン抵抗性に関係しています。^{[ 21 ]}脂肪組織の機能障害がPMOSに見られるインスリン抵抗性に関与していると考えられています。^{[ 21 ]}インスリンは卵巣からのテストステロンの過剰分泌を誘発する可能性があります。^{[ 22 ]}多内分泌性代謝卵巣症候群に関連する合併症は高コレステロールであり、これはスタチンで治療されます。メタ分析では、アトルバスタチンは高アンドロゲン血症の人のアンドロゲン濃度を低下させることが示された。^{[ 23 ]}

インスリン値が高いと、アンドロゲンの機能を抑制する調節糖タンパク質である性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生が低下します。 ^{[ 24 ]}血中インスリン値が高いと、卵巣のインスリン感受性と相まって、PMOSの主な症状である高アンドロゲン血症を引き起こします。肥満者は、インスリン値が著しく高いため、生物学的にPMOSになりやすい可能性があります。このホルモンバランスの崩れは、卵巣が成熟卵子を放出しない慢性無排卵につながる可能性があります。このような排卵障害は、不妊症や月経異常と関連しています。^{[ 19 ] [ 25 ]} 11の二次医療センターで実施された無作為化プラセボ対照多施設研究の事後解析、およびノルウェーの妊婦を対象とした縦断的単施設研究でも、メトホルミンはPMOSの状況下での妊娠における母体アンドロゲンに影響を与えないことが分かりました。^{[ 26 ]}

ある系統的レビューでは、ビタミンD受容体遺伝子の多型が多内分泌性代謝卵巣症候群の予後と関連していることが示唆されているが、これはサンプルサイズが小さいため議論の余地がある。^{[ 27 ] [ 28 ]}ビタミンD欠乏症およびPMOSの女性に対するビタミンD補給の有益性を示す研究がある。^{[ 29 ]}

高インスリン血症は卵巣でのアンドロゲン産生を増加させる可能性がある。^{[ 30 ]}この現象が起こる状況の一つが、PMOSのまれな亜型であるHAIR-AN症候群である。^{[ 31 ] [ 32 ]}

卵巣間質細胞が他の細胞の間にある間質細胞から黄体化した莢膜細胞に変化すると、過形成性卵巣症が起こります。莢膜細胞は卵胞内に存在し、卵胞が破裂して新しい黄体が形成されると黄体化します。黄体化した莢膜細胞が卵巣間質全体に分散していること（黄体化した莢膜細胞が嚢胞性卵胞の周囲にのみ存在するPMOSとは対照的）により、過形成性卵巣症の女性はPMOSの女性よりもテストステロン値が高く、男性化が見られます。インスリン値の上昇も過形成性卵巣症の特徴です。^{[ 33 ]}過形成性卵巣症は閉経後の女性に最も多く発症し、ニキビ、多毛症、陰核の発達、脱毛、声の低音化と関連しています。^{[ 34 ]}

肥満はインスリン抵抗性に関与する可能性がある。^{[ 35 ]}肥満は卵胞膜細胞を黄体形成ホルモンに対してより反応しやすくする。^{[ 35 ]}そのため、肥満は卵巣アンドロゲン産生を増加させる。^{[ 35 ]}さらに、肥満は炎症性アディポカインを上昇させ、脂肪生成だけでなくインスリン抵抗性の亢進にもつながる。^{[ 35 ]}

クッシング症候群は、ホルモンであるコルチゾールに長期間曝露された結果として発症します。^{[ 36 ] [ 37 ]}クッシング症候群は、外部または内部の原因によってそれぞれ外因性または内因性に分類されます。^{[ 38 ]}コルチコステロイドの一種であるグルココルチコイドの摂取は、外因性クッシング症候群の発症の一般的な原因です。内因性クッシング症候群は、体内でコルチゾールが過剰に産生された場合に発生します。これは、脳の視床下部が下垂体に過剰な副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンを信号として送り、下垂体が副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を分泌したときに発生します。ACTHは、副腎にコルチゾールを血液中に放出させます。クッシング症候群の兆候には、筋力低下、あざができやすい、体重増加、男性型多毛症、色のついた妊娠線、顔の赤みが強くなるなどがあります。^{[ 39 ]}クッシング症候群はアンドロゲン過剰を引き起こし、その結果、高アンドロゲン血症の兆候や症状が現れます。^{[ 34 ]}

先天性副腎過形成症（CAH）は、副腎皮質で産生されるステロイドホルモンであるコルチゾールおよび/またはアルドステロンの産生に必要な酵素の欠乏を引き起こす常染色体劣性疾患群を指します。CAHのほとんどの症例は、 21-ヒドロキシラーゼ欠損症によるものです。先天性副腎過形成症で見られるアンドロゲンレベルの上昇は、視床下部-下垂体-性腺軸に影響を与えます。^{[ 40 ]}アンドロゲンレベルの上昇は卵巣にも影響を与え、不妊症や慢性無排卵につながる可能性があります。^{[ 40 ]}

CAHは複数の疾患から構成されるため、高アンドロゲン血症の兆候、症状、重症度は、さまざまな特定の変異に起因する可能性があります。^{[ 41 ]}したがって、遺伝子型判定は、診断を確定し、個人の予後因子を確立するために不可欠です。^{[ 42 ]}遺伝子型判定は、家族計画の補助として遺伝カウンセリングを利用しようとする人々にとっても不可欠です。^{[ 42 ]}

女性の場合、CAHは出生時に性器の異常を引き起こし、思春期には陰毛の過剰発育、陰核肥大、多毛症を引き起こします。CAHは小児期に急速な成長を引き起こしますが、CAHの成人女性は思春期の早期化と長骨の成長板の閉鎖により平均よりも身長が低くなります。男性の症状には、陰毛の早期発現、陰茎の肥大、筋骨格系の急速な成長が含まれます。^{[ 43 ]}

排卵の終了と更年期の開始は、高アンドロゲン血症を引き起こす可能性があります。この移行期には、体内でエストロゲンの放出がアンドロゲンの放出よりも速い速度で停止します。場合によっては、エストロゲンレベルの低下とアンドロゲンレベルの上昇の差が高アンドロゲン血症を引き起こすことがあります。遊離アンドロゲン指数が上昇する一方で性ホルモンレベルが低下することも、このプロセスに寄与する可能性があります。^{[ 52 ]}

多くの薬剤がアンドロゲン過剰症の症状を引き起こす可能性があります。これらの症状には、多毛症、ニキビ、皮膚炎、男性型脱毛症、月経不順、陰核肥大、声の低音化などが含まれますが、これらに限定されません。アンドロゲン過剰症に最も頻繁に関与する薬剤には、アナボリックステロイド、合成プロゲスチン、抗てんかん薬などがありますが、他の多くの薬剤もアンドロゲン過剰症を引き起こす可能性があります。^{[ 53 ]}これは、アンドロゲンが体内に直接導入される、薬剤がアンドロゲン受容体に結合する（アナボリックアンドロゲンステロイドの場合）、性ホルモン結合グロブリンの血漿濃度が低下して遊離テストステロンが増加する、視床下部-下垂体-卵巣（HPO）軸に干渉する、または副腎アンドロゲンの放出が増加する、という5つのメカニズムのいずれかによって発生する可能性があります。^{[ 54 ]}特定の薬剤は、まだ不明なメカニズムによって高アンドロゲン血症を引き起こします。たとえば、バルプロ酸が高アンドロゲン血症および多腺性代謝卵巣症候群を誘発する分子基盤はまだ解明されていません。^{[ 53 ]}しかし、ある研究では、バルプロ酸を服用している女性は、バルプロ酸を服用していない女性と比較して、テストステロン値が高く、高アンドロゲン血症の発生率が高いことが示されました。^{[ 55 ]}

高アンドロゲン血症は、さまざまな遺伝的および医学的疾患の症状として現れることがあります。PMOSを含む高アンドロゲン症状を伴う疾患の中には、遺伝性のものもあります。さらに、エピジェネティクスが多内分泌性代謝卵巣症候群の病因に関与していると考えられています。^{[ 56 ]}

PMOSの潜在的な原因の1つは母体の高アンドロゲン血症であり、母親のホルモン異常が妊娠中の子供の発達に影響を与え、多内分泌代謝卵巣症候群が母から子供に伝染する可能性がある。^{[ 57 ]}しかし、PMOSの母親から生まれた子供の臍帯血ではアンドロゲンの上昇は認められなかった。^{[ 58 ]}

生活習慣の改善は、PMOS の第一選択治療です。^{[ 70 ]}これらは、体組成、インスリン抵抗性、および高アンドロゲン血症の改善に役立ちます。しかし、気分、生活の質、および生殖結果の改善に役立つかどうかは不明です。^{[ 71 ]} 2017 年のメタ分析研究では、重度の肥満と PMOS の女性に対する減量手術は、総テストステロンと遊離テストステロンのレベルを低下させ、多毛症と月経異常の改善に役立つことが示されました。^{[ 72 ]}

PMOSの女性におけるインスリン抵抗性は、通常、メトホルミンなどのインスリン感受性改善薬で治療されます。メトホルミンは体重とアンドロゲンレベルを低下させるのに役立ちます。^{[ 73 ]}生活習慣の改善（食事と運動の変更）と組み合わせると、体格指数の低下と月経問題の軽減に関連しています。^{[ 73 ]}ただし、PMOSの女性におけるメトホルミンの使用は、耐糖能異常のある患者にのみ検討されるべきです。^{[ 74 ]}

現在のエビデンスに基づく研究では、アンドロゲン感受性が欠如していない限り、血中テストステロン濃度が異常に高いと女性の運動能力が向上することが示されています。しかし、テストステロンは女性アスリートに有利または不利をもたらすという点において、他の身体的パラメータと何ら変わりないという主張の形で論争が生じています。競技スポーツにおける既存の規則は現在、この特定の主張に特に対処するために改良されています。^{[ 75 ]}

南アフリカのアスリート、キャスター・セメンヤ選手（性分化疾患（DSD）で精巣が体内に存在する）の事例を受け、国際陸上競技連盟（IAAF ）は高アンドロゲン症に関する規定を導入した。この規定は、テストステロン値が高い選手（卵巣、副腎、精巣のいずれでホルモンが産生されているかにかかわらず）を女性として登録することを制限するものであった。この規定は、それまでの性別確認規則に取って代わるものとなった。

一連の法的異議申し立ての後、2019 年 5 月 1 日に「女性分類（性分化異常のあるアスリート）の適格性に関する規則」と呼ばれる規則が発表されました。^{[ 10 ]}これらの規則は、DSD、高テストステロン、男性化を伴うアスリートにのみ適用され、^{[ 76 ]} PMOS などの DSD に関係のない原因による高アンドロゲン症は含まれなくなりました。Y 染色体と精巣を持つ人によく見られるこのような DSD には、5α-還元酵素欠損症、部分アンドロゲン不応症、先天性副腎過形成症などがあります。

文化的差異は、臨床的および化学的定義とは別に、社会的に高アンドロゲン症を定義することがあり、フェリマン・ガルウェイ・スコアなどの指標に基づいて臨床的に正常とみなされる毛髪の成長を容認できないものにすることがあります。たとえば、北米の女性では陰毛と腋毛のみが許容される可能性があり、上唇、白線、太もも、乳輪周辺などの他のアンドロゲン依存性の毛髪の成長は容認されません。^{[ 77 ]}

アンドロゲン過剰症およびPCOS協会などの専門組織は、これらの疾患の研究、治療、診断、予防を促進し、一般の人々や科学界にこれらの疾患について教育するために存在します。^{[ 78 ]}

インターセックス団体であるInterACTは、 2022年の用語集で高アンドロゲン症をインターセックスの変異として挙げている。^{[ 79 ]}