反復流産

反復流産または反復妊娠喪失（RPL）は、 2～3回の妊娠の自然流産であり、最大5％の女性に影響を与えると推定されています。RPLを定義するために使用される正確な妊娠喪失数と妊娠週数は、医学会によって異なります。^[1]ほとんどの場合、遺伝子検査と徹底的な評価にもかかわらず、妊娠喪失の正確な原因は説明できません。RPLの原因が特定された場合、ほぼ半数が染色体異常（異数性）に起因します。RPLは、親および遺伝的要因（母親の高齢、染色体異常、精子DNAの断片化）、先天性および後天性の解剖学的状態、生活習慣要因（喫煙、カフェイン、アルコール、ストレス）、内分泌障害、血栓症（凝固障害）、免疫学的要因、感染症など、いくつかのリスク要因と関連付けられています。米国生殖医学会は、 2回連続して妊娠喪失した場合は徹底的な評価を推奨していますが、他の医学会の推奨とは異なる場合があります。^{[1] [2]} RPLの評価は、リスク要因に応じて、さまざまな検査や画像診断によって評価できます。これらには、細胞遺伝学的検査、血液凝固障害の血液検査、ホルモンレベル、糖尿病スクリーニング、甲状腺機能検査、精子分析、抗体検査、画像診断などがあります。治療は通常、関連するリスク要因と検査結果に合わせて行われます。RPLはカップルの心理的健康に大きな影響を与える可能性があり、うつ病、不安、ストレスのレベルの上昇と関連付けられています。したがって、医療提供者は適切なスクリーニングと管理（薬物療法、カウンセリングサービスなど）を検討することが推奨されます。   

流産や自然流産とも呼ばれる妊娠喪失は、妊娠の最大25％で発生します。再発性妊娠喪失はそれほど頻繁ではなく、女性の5％が2回連続して妊娠喪失を経験し、1％のみが3回以上を経験すると推定されています。^{[3] [4]}

再発性流産の原因は、症例の約 50% で不明です。再発性流産に関連する危険因子には、親および遺伝的因子 (母親の高齢、染色体異常、精子 DNA の断片化)、解剖学的状態、生活習慣因子、内分泌疾患、血栓症(出血性疾患)、免疫学的因子、感染症などがあります。これらの危険因子を徹底的に評価したにもかかわらず、症例の約 50% で再発性流産の正確な原因は不明です。^{[6] [7]}

• 高齢出産： 高齢出産は流産リスクの増加と関連しており、40歳以上の女性では流産リスクが50％に達します。流産リスクが高いのは、35歳以上の女性に見られる染色体異常であるトリソミーの発生率が高いことが原因です。^[3]
• 染色体異常：反復流産は胎児の染色体異常が原因であることが最も多く、症例の約 50% を占めています。これらには、構造異常（染色体の逆位、挿入、欠失、転座など）と数的異常（異数性（トリソミー、モノソミー X、三倍体）とも呼ばれる）が含まれます。^{[7]これらは、}核型分析（染色体の構造と量を分析する検査）、FISH、MLPA、aCGH、SNP アレイなどの細胞遺伝学的検査で検出できます。 ^[8]一部の研究では、散発性流産では反復流産よりも染色体異常がより頻繁に発生し、3 回以上の流産を経験した女性では反復流産の発生率が低いことが示唆されています。^[7]親の染色体異常は反復流産のまれな原因であり、症例の約 2～4% に見られます。 RPL を経験したカップルの染色体異常の有無による妊娠結果を比較した研究では、染色体異常の保因者、特に相互/均衡型ロバートソン転座の保因者の親の出生率が低いことがわかった。この証拠は、RPL は染色体異常のあるカップルにもないカップルにも起こり得るが、染色体異常のあるカップルの方が妊娠喪失のリスクが高いことを示唆している。^[9]以前の研究では矛盾した結果が出ている。RPL の遺伝学的評価は、遺伝カウンセリングと適切な治療の必要性を判断するために一般的に推奨されている。^[3]ただし、これは医学会によって異なる場合があり、RPL を経験したカップルには臨床的利益がほとんどないため、定期的な細胞遺伝学的検査を推奨しない学会もある。^[10]代わりに、個人のリスク評価 (家族歴など) の後に検討され、受胎産物ではなく親の染色体を検査することが推奨されている。^{[8] [10]}
• 父親の要因:男性要因が反復流産に寄与している可能性を示唆する新たな研究があります。系統的レビューでは、精子 DNA 断片化 (精子細胞の DNA 鎖の切断と定義) が反復流産と関連している可能性があることがわかりました。その調査結果には、反復流産を経験した男性における SDF およびその他の精子パラメータ (精子数、運動性、射精量の低下など) の比率の高さが含まれていました。RPL と父親の年齢、BMI、喫煙、または飲酒との関連を示す証拠はありません。^[11]そのため、欧州泌尿器科学会の性と生殖に関する健康に関するガイドラインでは、不妊症または反復流産の場合に SDF 検査を行うことを推奨しています。^[12]

3回以上の反復流産を経験した女性の15％は、妊娠を完了できない何らかの解剖学的理由を抱えています。^[13]子宮の構造は、子供を満期まで育てる能力に影響を与えます。解剖学的差異は一般的であり、先天性または後天性の場合があります。

• 先天性：先天性子宮奇形には、単角子宮、中隔子宮、双角子宮、二子宮、弓状子宮などがある。出生時から存在する子宮異常とRPLとの関係は明らかではないが、妊娠喪失との関連がある。これらの構造異常は、発達中にミュラー管が破壊された結果生じる。これらはRPL症例の約12.6％に見られ、中隔子宮（44.3％）、双角子宮（36％）、弓状子宮（25.7％）の患者で最も発生率が高い。これらの子宮構造異常は、子宮卵管造影、超音波、MRIなどのいくつかの画像検査で視覚化できる。^[3]
• 後天性：子宮筋腫、ポリープ、癒着（アッシャーマン症候群とも呼ばれる）などの子宮の構造的異常は、反復流産との関連性があまり明確ではありません。 ^[3] 頸管の弱さは、流産や早産につながる早期流産につながることが示されています。第2期反復流産の女性の約8％は、頸管無力症が原因であると推定されています。^[14]

生活習慣の要因は一般的に流産のリスク増加と関連していますが、RPLの具体的な原因として挙げられることはほとんどありません。これには喫煙、カフェイン摂取、アルコール摂取、BMI、ストレスなどが含まれます。^{[15] [3]}

• 喫煙：喫煙とRPLの関連性を直接調べた研究は限られています。最近、RPLと喫煙の関連性を評価する研究を調査した系統的レビューでは、喫煙者と非喫煙者の間で再発性流産のリスクに有意な差は見つかりませんでした。^[6]このレビューでは、電子タバコとベイプについては取り上げていません。これは、著者らがこれらの喫煙形態とRPLの関係を調査した研究を見つけられなかったためです。喫煙と流産のリスクの関係は、広範囲に研究されてきました。系統的レビューとメタアナリシスによると、喫煙は流産のリスクを高め、1日に吸うタバコの本数が多いほどこのリスクがさらに高まるという証拠があります。^[16]この同じレビューでは、2010年の公衆衛生局長官の報告書によると、妊娠中の喫煙は胎盤剥離、早産、低出生体重などの妊娠合併症や、その他の母体の健康リスクにつながる可能性があることを研究が裏付けていることが強調されています。^{[16] [17]}
• カフェイン：カフェイン摂取と自然流産の関連性に関する研究は、複数の要因の影響と研究間のデータ収集の限界により、過去数年にわたって一貫性のない結果が出ています。^[18] 2021年に喫煙とRPLの関係を調べた同じシステマティックレビューでは、カフェインの摂取によるRPLのリスク増加は認められませんでした。^[6]カフェインと流産の関係を評価した最近の研究もあります。システマティックレビューでは、妊娠前および妊娠中のコーヒー摂取は流産のリスク増加と関連していることがわかりました。妊娠中に消費されるコーヒー1杯が増えるごとに、流産のリスクは3％増加しました。また、妊娠中に1日あたり100mgのカフェイン（コーヒー、紅茶、ソーダ、カカオ）を追加で摂取すると、流産のリスクが14～26％増加しました。このリスク増加は、カフェイン製品を妊娠前に摂取した場合は見られませんでした。^[19]妊娠中のカフェインの有害な影響は、カフェインが急速に血流に吸収され胎盤を通過する能力と、妊娠中にカフェインの分解が遅くなり、胎児がカフェインとその代謝物に長時間さらされる可能性があることに起因すると考えられます。カフェインの摂取はまた、胎盤の血流を減少させ、胎児の発育を危険にさらす母体の心血管系への影響につながる可能性があります。^{[6] [18] [19]}
• アルコール摂取：出生前のアルコールへの曝露は胎児の認知発達に悪影響を及ぼすことが示されており、催奇形性作用のため、低出生体重など胎児性アルコール症候群の特徴と関連付けられている。 ^{[20] [21]}喫煙やカフェイン摂取と同様に、アルコール摂取と流産の関係を評価する調査研究は、一貫性のない結果を生み出している。いくつかの母親の生活習慣因子と再発性流産のリスクを調べた系統的レビューでは、妊娠中にいかなる形態のアルコールも摂取した女性と摂取しなかった女性とを比較して、統計的に有意なリスク増加は認められなかった。^[6]これらの知見は、妊娠第1期および第2期のアルコール摂取量を調べ、流産リスク増加を認めなかった最近のレビューと同様である。著者らは、妊娠期間を区別しなかった研究や、流産に関連するその他の外的要因（喫煙、母親の年齢、母親のBMIなど）を考慮していない研究が除外されていることを考慮すると、レビューに含まれる研究数が限られていることが原因である可能性があると報告している。^[22]週に5杯以下のアルコールを飲む女性の場合、妊娠期間が指定されていない場合、1杯追加するごとに流産のリスクが6％増加するという証拠があります。^[23]妊娠中の安全なアルコール摂取量の範囲を決定することができないため、複数の医学団体が胎児への潜在的な害を防ぐためにアルコールを避けることを推奨しています。^{[21] [24] [25]}
• BMI : 母親の肥満とBMI（ボディマス指数）の上昇は流産リスクの増加と関連しているが、明確な原因は解明されていない。^[26]研究では、肥満に関連しうるHPA軸のホルモン異常とインスリン抵抗性が生殖器系に及ぼす下流効果によって妊娠喪失が影響を受ける可能性が示唆されており、卵母細胞、胚、または子宮内膜（子宮の内膜）の完全性が阻害される。^[27]この証拠にもかかわらず、身長と体重を考慮したRPLとBMIの関係を確立することを目的とした調査研究は、一貫性のない結果を生み出している。系統的レビューでは、RPLの病歴がある女性は、ない女性よりもBMIが平均0.9kg/m²高いことがわかった。しかし、これらの知見は統計的に有意ではなく、過体重および肥満の範囲内のBMIに限定されたものではなかった。^[27]別のレビューとメタアナリシスでは、BMIが25を超える女性はRPLになる可能性が高く、その後流産する可能性が高いことがわかりましたが、研究のほとんどが観察研究であったため、証拠の質は低いものでした。^[6] BMIは他の多くの状態や修正可能なリスク要因（栄養不良、活動レベル、糖尿病など）の影響を受ける可能性があることを考慮することが重要であり、したがって、BMIをRPLの直接的な原因と見なすべきではありません。^[27]
• ストレス: 研究では、「仕事のストレスが高い女性は、自然流産の相対リスクが上昇する（オッズ比 1.28、95% 信頼区間 1.05～1.57）」ことがわかった。^[28]別の研究レビューでは、「心理的ストレスにさらされた経験のある女性（オッズ比 1.42、95% 信頼区間 1.19～1.70）」は流産のリスクが高いことがわかった。 [ ^{29 ]} しかし、これらの研究の著者らは、ストレスを測定することは難しいため、結果は慎重に解釈する必要があるとも指摘している。さらに、研究の 1 つ^[29]では、妊娠喪失に関連するストレスを研究するランダム化試験はないが、ある研究では、構造化された心理的サポート プログラムによって、反復流産の女性の生児出生率が上昇したことがわかったと指摘している。^[30]

甲状腺機能低下症の女性は流産のリスクが高くなります。糖尿病が認識されなかったり、適切に治療されなかったりすると、流産が増えます。多嚢胞性卵巣症候群の女性も、高インスリン血症や過剰なアンドロゲンに関連して流産率が高くなります。黄体期のプロゲステロンの産生が不十分だと、RPL の原因となることがあります。

• 黄体期欠損：黄体期欠損の問題は複雑です。この概念の背後にある理論は、妊娠初期を維持するために黄体によって生成されるプロゲステロンの量が不十分であることを示唆しています。この状況の評価は伝統的に子宮内膜生検によって行われてきましたが、最近の研究ではそのような評価が有効であることが確認されていません。^[15]プロゲステロン補充の価値に関する研究は不十分ですが、そのような補充は一般的に経験に基づいて行われています。^{[引用が必要]}

重要な例としては、血栓性素因（血栓ができやすい体質）の女性では流産のリスクが高まる可能性があるという点が挙げられます。最も一般的な問題は、第V因子ライデンとプロトロンビンG20210Aの 変異です。^[15]いくつかの予備研究では、抗凝固薬が妊娠満期までの継続率を改善する可能性があることが示唆されていますが、これらの研究は臨床診療に採用される前に確認される必要があります。^[31]血栓性素因の女性の多くは、1回以上の妊娠を問題なく経験しますが、妊娠合併症を起こす女性もいます。血栓性素因は、反復流産の最大49～65%を説明する可能性があります。^[32]

反復性流産を引き起こす免疫因子の共通の特徴は、胎児に対する母親の免疫寛容性の低下であると思われる。 ^[33]

• 抗リン脂質症候群：抗リン脂質症候群は自己免疫疾患であり、反復性流産の一般的な原因です。^{[34] [15]}反復性流産を経験した女性の約15％は、抗リン脂質抗体のレベルが高いです。^[34]妊娠初期に2回以上流産した女性、または妊娠中期に流産した女性は、抗リン脂質症候群であるかどうかを判断するために、血液中の抗体を検査する場合があります。^[34]抗リン脂質症候群と診断された女性は、通常、その後の妊娠でアスピリンまたはヘパリンを服用しますが、高品質の試験が不足しているため、疑問が残っています。^{[35] [36]}
• 甲状腺抗体： 抗甲状腺自己抗体は、再発性流産のリスク増加と関連しており、オッズ比は2.3、95%信頼区間は1.5～3.5である。^[37]
• 子宮NK細胞の増加： 白血球の一種であるナチュラルキラー細胞は子宮組織に存在します。これらの細胞レベルが高いことはRPLと関連している可能性がありますが、これらの細胞の数が多いことや存在することは流産を経験していない女性の妊娠喪失の予測因子ではありません。 ^[38]
• 男性特異的マイナー組織適合性：男性特異的マイナー組織適合性（HY）抗原に対する母親の免疫化は、二次性反復流産、つまり前回の生児出産後の妊娠における反復流産の多くの症例において病原性役割を果たしている。この効果の一例として、二次性反復流産の前と後に生まれた子供の男女比はそれぞれ1.49と0.76である。^[39]

流産のリスクと関連があるとされる細菌、真菌、原生動物、ウイルス感染症は数多くあるが、流産の再発との直接的な関連は確立されていない。流産のリスクを高めることが知られている感染症には、細菌性膣炎（M. hominisおよびU. urealyticum）、梅毒、CMV、デング熱、マラリア、ブルセラ症、HIVなどがある。クラミジア・トラコ マティス、HPV、B型肝炎、トキソプラズマ・ゴンディ、HSV1/HSV2、パルボウイルスB19による流産のリスクについては、さまざまな証拠がある。^[40]

経膣超音波検査は、妊娠初期の健康状態を評価する主な方法となっています。

反復性流産の診断を受ける非妊娠患者では、通常、以下の検査が行われます。親の染色体検査（核型）は、通常、2 回または 3 回の流産後に推奨されます。血栓形成、卵巣機能、甲状腺機能、糖尿病の血液検査が行われます。

反復流産の原因が判明した場合は、それに応じた治療を行う必要がある。反復流産の既往歴のある妊婦の場合、抗凝固薬は抗リン脂質症候群や先天性血栓症の妊婦の生児率を高めるが、原因不明の反復流産の妊婦ではそうではないようだ。^[41]ある研究では、慢性子宮内膜炎の多くの女性で「適切な抗生物質治療により生殖能力が回復した」ことがわかった。^[42]

研究によると、原因不明の反復流産の女性の場合、特定の出産前カウンセリングと心理的サポートを受けることで妊娠成功の可能性が高まる可能性があると示唆されています。^[43] 一部の研究では、これらの患者の場合、妊娠初期の心理的サポートと超音波検査により「成功率」が70％から80％になることがわかっています。^[44]

しかし、流産が増えるごとに妊娠成功の予後は悪化し^[要出典]、母親の心理的および身体的リスクが増大します。アスピリンは原因不明の反復流産の女性における反復流産の予防には効果がありません。^[45] 免疫療法は効果がないことが分かっています。^[46]

特定の染色体状況では、治療が受けられない場合もありますが、着床前遺伝子診断による体外受精によって、再度の妊娠喪失のリスクが低い胚を特定し、移植できる可能性があります。ただし、体外受精では母体と胎児の耐性不均衡は改善されません。^[要出典]

妊娠喪失を経験すると、ストレス、不安、うつ病のレベルの上昇など、重大で時には長期にわたる心理的影響を受ける可能性があります。特に、反復性妊娠喪失に苦しむ女性は、より大きな影響を受ける可能性があるという証拠があります。^[47]悲嘆は、妊娠喪失に対する正常で予想される反応です。^[3]しかし、長期にわたる激しい悲嘆は、個人の精神的健康に重大な苦痛と悪影響を及ぼす可能性があります。これは、流産後に不適応な対処メカニズムを発達させた女性、文化的および社会的スティグマの結果として孤立した女性、または医療提供者、パートナー、家族、およびその他の個人的な関係から適切な社会的支援を受けなかった女性に特に見られます。^[48]異性愛カップルでは、​​男性も妊娠喪失の結果として悲嘆を経験し、パートナーをサポートするために自分の感情を無視する義務があると感じていると報告しています。^[47] RPLが父親の感情的・精神的健康に及ぼす心理的影響については、これまであまり研究されていませんが、これをさらに詳しく調査する研究が出てきています。RPLの病歴を持つ男性と女性の心理的影響を比較した最近のメタ分析によると、女性はRPLのない女性やRPLを経験した男性よりも、中度から重度のうつ病、ストレス、不安のレベルが高いことがわかりました。^[47]

RPLがカップルの精神的健康と心理的幸福に与える影響を考慮すると、精神的健康の評価、不安/うつ病のスクリーニング、および治療が検討される可能性がある。^{[3] [47]}また、うつ病や抑うつ症状を治療せずに放置すると、早産やアプガースコアの低下など、将来の妊娠に悪影響が出る可能性があることを示唆する新たな研究もある。^{[49]その結果、ここ数年、妊娠中の}抗うつ薬（ SSRIなど）の使用が増加しており、その有病率は1～8％である。抗うつ薬の催奇形性と胎児への潜在的な悪影響を考慮すると、この決定は医療提供者の指導の下で行うべきである。 ^{[47] [49]}

心理療法に加えて、反復流産を経験した人に対する心理ケアには、カウンセリングやその他の支援サービスが含まれます。流産後に死別カウンセリング（周産期喪失、新生児死亡、乳幼児突然死症候群、その他の乳児死亡を経験した家族にケアを提供する医療専門家向けガイドラインに基づく）を受けた女性は、よりうまく対処することができ、この介入を受けなかった女性よりも絶望感が50％少ないと報告していることを裏付ける証拠があります。^[48]

反復流産自体は、後期の冠動脈疾患の発症とオッズ比約2で関連しており、^[50]卵巣癌のリスク増加、^[51]心血管系合併症のリスク増加、^[52]流産歴が1回、2回、3回の女性では全死亡率のリスク増加がそれぞれ44%、86%、150%となっている。^[53]

流産を繰り返した経験のある女性は、その後の妊娠で妊娠中毒症を発症するリスクがある。^[54]

• ホフマン、バーバラ (2012)。ウィリアムズ婦人科。ニューヨーク：マグロウヒルメディカル。ISBN 9780071716727。