着床（発生学）

着床には2つの段階の移動が関わっています。1つ目は受精卵の移動、2つ目は栄養膜の移動です。^{[ 13 ]}卵母細胞の受精は卵管膨大部で起こります。卵管の内壁にある繊毛が受精卵を子宮に向かって移動させます。^{[ 13 ]}

この移動の過程で、受精卵は多数の細胞分裂を経て、桑実胚と呼ばれる16個の密集した割球の球体を形成する。^{[ 14 ]}桑実胚は3～4日後に子宮に入り、その際に桑実胚内に胚盤胞を形成するための腔である胚盤腔が形成される。胚盤胞には、胚本体へと発達する内細胞塊と、胚外膜（胎児膜）へと発達する栄養膜の外細胞層が含まれている。^{[ 15 ]}

胚盤胞はまだ透明帯と呼ばれる卵膜に包まれており、子宮壁に着床するためにはこの被膜を脱ぎ捨てる必要があります。この段階は透明帯の孵化と呼ばれ、十分な溶解が起こると、胚盤胞は着床の付着段階を開始することができます。子宮腔内の溶解因子と胚盤胞自体の因子は、卵膜の分解に不可欠です。後者のメカニズムは、同じ条件下で未受精卵を子宮に入れた場合、透明帯がそのまま残るという事実によって示されています。^{[ 16 ]}

孵化を促進する既知の分子調節因子の中には、主に様々な成長因子によって刺激されるプロテアーゼがある。^{[ 17 ]}胚盤胞は、着床や妊娠の他の段階で重要な役割を果たす炎症促進性および抗炎症性の両方のサイトカインも産生する。両方のタイプのサイトカインは、 MMP、プラスミノーゲン活性化因子、カテプシンなどのプロテアーゼの活性を調節する。^{[ 17 ]}孵化に関与するサイトカインが炎症促進性か抗炎症性か、またどのプロテアーゼが関与しているかは不明である。しかし、着床中は炎症促進性サイトカインが優勢であることは広く認められている。子宮乳にもサイトカインが存在し、胚盤胞の発達と機能を調節する可能性があるが、孵化への関与を裏付ける証拠はない。白血病抑制因子（LIF）は、月経周期の黄体期に子宮内膜で発現する炎症促進性サイトカインであり、着床期に最も高い発現が見られる。LIFは接着と浸潤に関与している。^{[ 17 ]}

補助生殖では、透明帯を人工的に穿孔して孵化を促進する補助透明帯孵化が行われることがある。 ^{[ 18 ]}

透明帯が孵化した後、胚盤胞と子宮内膜との最初の緩やかな結合または接触は、アポジションと呼ばれます。アポジションは通常、子宮内膜に小さな陰窩がある場所、および胚盤胞の栄養膜が下層の子宮内膜に直接接触できるほど透明帯が十分に崩壊した場所で形成されます。最終的に、栄養膜層内の内細胞塊（胚芽細胞とも呼ばれる）は、脱落膜に最も近い位置に整列します。アポジション時に内細胞塊が脱落膜と整列していない場合、栄養膜内で自由に回転してこの整列を実現することができます。アポジションは、栄養外胚葉と子宮上皮との弱い相互作用にすぎず、せん断応力に対して不安定です。アポジションは可逆的であるため、子宮内で胚盤胞の位置を変えることができます。^{[ 14 ]}

癒着は、緩い付着よりもはるかに強い子宮内膜への付着である。^{[ 8 ]}栄養膜細胞は、栄養膜細胞の突起によって子宮内膜に侵入することで付着する。

この接着活動は、栄養膜にある微絨毛によって行われます。栄養膜には、この接着プロセスを助ける結合線維、ラミニン、IV型コラーゲン、インテグリンがあります。^{[ 19 ]}

ムチン-16は子宮上皮の頂端面に発現する膜貫通型ムチンである。このムチンは胚盤胞が上皮上の望ましくない場所に着床するのを防ぐ。したがって、MUC-16は細胞間接着を阻害する。ピノポッド形成中にMUC-16を除去すると、 in vitroで栄養膜細胞の浸潤が促進されることが示されている。^{[ 20 ]}

栄養膜と子宮内膜上皮細胞上に存在する、両者の初期相互作用を媒介する分子の正体は未だ特定されていない。しかし、多くの研究グループが、糖タンパク質のムチンファミリーの一員であるMUC1が関与していると提唱している。 ^{[ 21 ]} MUC1は、ヒトの着床期に子宮内膜上皮細胞の頂端面に発現する膜貫通型糖タンパク質であり、この時期に妊孕性のある被験者と不妊の被験者で発現が異なることが示されている。^{[ 21 ]} MUC1は、栄養膜細胞表面の細胞接着分子であるL-セレクチンのリガンドとなる糖鎖部分を細胞外ドメイン上に示している。[ 22 ] [ ^{23 ]着床のin vitro}モデルは、L-セレクチンがそのリガンドと相互作用することによって胚盤胞と子宮上皮細胞の接合を媒介するという仮説を支持する証拠を示した。 ^{[ 24 ]}

侵入とは、胚盤胞が子宮内膜にさらに定着することです。子宮内膜に付着した栄養膜細胞の突起は、ゼラチナーゼ A（MMP-2）およびB（MMP-9）を使用して増殖し、子宮内膜に侵入し続けます。^{[ 25 ]}栄養膜は、胎児の血流の基盤を確立するために、母体の血液供給に到達しようとして子宮に侵入します。^{[ 26 ]}また、侵入と胎盤形成を助けるペプチドである着床前因子を分泌します。 ^{[ 27 ]}これらの栄養膜が侵入すると、隣接する細胞と融合し、最終的に多核組織である合胞体栄養膜と呼ばれる合胞体組織に分化します。この層と胚盤胞の間には細胞栄養膜があります。^{[ 28 ] [ 29 ]}

合胞体栄養膜が脱落膜細胞の下の基底膜に到達すると、脱落膜細胞を剥離して子宮間質にさらに侵入します。剥離は、脱落膜細胞を連結する細胞接着分子（CAM）とそれに付随する細胞外マトリックスを分解することによって達成されます。分解は、合胞体栄養膜から分泌される腫瘍壊死因子αによって達成され、CAMとβ-カテニンの発現を阻害します。細胞外マトリックスは、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼなどのメタロプロテアーゼと セリンプロテアーゼによって分解されます。^{[ 30 ]}コラゲナーゼは、 I型、II型、III型、VII型、X型のコラーゲンを消化します。^{[ 30 ]}ゼラチナーゼには2つの形態があり、1つはIV型コラーゲンを消化し、もう1つはゼラチンを消化します。^{[ 30 ]}細胞外マトリックスはセリンエンドペプチダーゼとメタロプロテイナーゼによって分解される。合胞体栄養膜はその後、胚を伴って子宮内膜に侵入し、そこに埋め込まれる。^{[ 30 ]}最終的に、合胞体栄養膜は母体血と接触し、絨毛を形成する。これが胎盤形成の始まりである。侵入後、胚盤胞の侵入によって子宮上皮に生じた裂け目はフィブリン栓によって塞がれる。フィブリン栓は血栓と細胞残骸の凝固物である。^{[ 11 ]}

着床ウィンドウとは、胚盤胞が正常に着床するための限られた時間枠のことです。^{[ 41 ]}ヒトでは、子宮の受容性は月経周期の分泌期の20～24日目で最適であり、この時期には黄体形成ホルモンのレベルがピークに達します。^{[ 9 ] [ 42 ]}胚と子宮内膜間のクロストークはこの時期に起こります。^{[ 9 ]}子宮内膜を覆う内皮細胞は、胚盤胞からのシグナルを最初に検出する細胞であり、下流のシグナル伝達経路に伝達されます。^{[ 33 ]}ヒトでは、着床ウィンドウは24～36時間しかありません。^{[ 43 ]}

子宮内膜マイクロバイオームは、子宮内膜細胞の機能制御や病原体の増殖を防ぐ局所免疫系の機能において、着床の成功に重要な役割を果たしていることが示唆されている。これは保護物質の分泌と関連している。^{[ 44 ] [ 45 ]}

子宮内膜は厚くなり、血管が発達し、腺は曲がりくねって分泌物が増加します。これらの変化は排卵後約7日で最大になります。^{[ 47 ]}

さらに、子宮内膜の表面では、子宮腔に向かって全体を覆う丸い細胞が作られます。これは排卵後約9〜10日後に起こります。^{[ 30 ]}これらの細胞は脱落膜細胞と呼ばれ、妊娠が起こらない場合は落葉樹の葉のように、その層全体が月経のたびに剥がれ落ちることを強調しています。一方、子宮腺は、妊娠がない場合、排卵後約8〜9日後に活動が低下し、退化します。 ^{[ 30 ]}

脱落膜細胞は、子宮内膜に常に存在する間質細胞から発生し、脱落膜という新しい層を形成します。さらに、子宮内膜の残りの部分は、内腔側と基底側で違いが見られます。内腔細胞は子宮内膜の緻密層を形成しますが、基底外側の海綿状層は、比較的海綿状の間質細胞で構成されています。^{[ 30 ]}

妊娠が起こると脱落膜化が拡大し、子宮腺、緻密帯、およびそれを覆う脱落膜細胞の上皮がさらに発達します。脱落膜細胞は脂質とグリコーゲンで満たされ、脱落膜細胞に特徴的な多面体形状になります。胚盤胞からの因子も、脱落膜細胞が適切な形態に最終的に形成されるのを促します。対照的に、胚盤胞の近くにある一部の脱落膜細胞は退化し、胚盤胞に栄養を供給します。^{[ 30 ]}胚の影響の兆候として、脱落膜化は非妊娠周期よりも妊娠周期でより高度に起こります。^{[ 30 ]}さらに、胚の自然な侵入を模倣した刺激を与えた場合にも同様の変化が観察されます。^{[ 30 ]}

胚はセリンプロテアーゼを放出し、上皮細胞膜の脱分極を引き起こし、上皮ナトリウムチャネルを活性化します。これによりカルシウムイオン（Ca ²⁺ ）の流入とCREBのリン酸化が引き起こされます。CREBのリン酸化はCOX2の発現を上方制御し、上皮細胞からのプロスタグランジンE2（PGE2）の放出につながります。PGE2は間質細胞に作用し、間質細​​胞内のcAMP関連経路を活性化して脱落膜化を引き起こします。^{[ 48 ]}

着床後、脱落膜は少なくとも妊娠初期の3ヶ月間は残存する。^{[ 30 ]}しかし、最も顕著な時期は妊娠初期の着床期である。周囲組織としての機能は最終的な胎盤に置き換えられる。しかし、脱落膜化の要素の一部は妊娠期間を通して残存する。^{[ 30 ]}

妊娠中は、脱落膜の下に緻密層と海綿層がまだ観察できます。海綿層の腺は、退化する妊娠初期の三半期の間も分泌を続けます。しかし、その消失の前に、一部の腺は不均等に分泌します。この過剰分泌現象は、病理学者ハビエル・アリアス＝ステラにちなんでアリアス＝ステラ現象と呼ばれています^{[ 30 ]}。

胚は着床するまで約72時間子宮腔内に留まります。その間、母親の血液から直接栄養を受け取ることはできず、鉄や脂溶性ビタミンなどの子宮腔内に分泌される栄養素に頼らなければなりません。^{[ 30 ]}

栄養に加えて、子宮内膜は成長と着床に重要なステロイド依存性タンパク質をいくつか分泌します。コレステロールとステロイドも分泌されます。^{[ 30 ]}着床は、マトリックス物質、接着分子、およびマトリックス物質の表面受容体の 合成によってさらに促進されます。

人間の生殖はあまり効率的ではありません。自然妊娠の約30%だけが妊娠に成功します。妊娠失敗の約85%は着床不全によるものです。^{[ 49 ]}着床不全は、3分の2のケースでは子宮の受容性が不十分であることが原因で、残りの3分の1では胚自体に問題があることが原因と考えられています。^{[ 50 ]}体外受精（IVF）のほとんどの手順は着床不全が原因で失敗し、妊娠失敗のほぼ半分を占めています。^{[ 49 ]}

子宮の受容性の低下は、サイトカインやホルモンのシグナル伝達異常、およびエピジェネティックな変化によって引き起こされる可能性がある。^{[ 51 ]}反復着床不全は女性不妊の原因である。したがって、着床に対する子宮内膜の受容性を最適化することで妊娠率を改善できる。^{[ 51 ]}着床マーカーの評価は、妊娠結果を予測し、潜在的な着床不全を検出するのに役立つ可能性がある。^{[ 51 ]}オルガンオンチッププログラムの一環として、着床不全の原因をより明確に特定できる子宮内膜の機能をモデル化するために、子宮内膜オンチップが開発されている。 ^{[ 52 ]}オルガノイドも子宮内膜とその着床における役割をモデル化するために開発されている。^{[ 53 ]}

生殖補助医療で3回以上の着床不全を経験した女性では、いくつかの小規模なランダム化比較試験のレビューによると、補助的な低分子量ヘパリンの使用により生児出産率が約80%向上すると推定されています。 ^{[ 54 ]}黄体期サポートには、着床成功の可能性を高めるためにプロゲステロンとヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の使用が含まれる場合があります。 ^{[ 55 ]}

亜鉛は受精前（および妊娠成功）に不可欠であり、欠乏すると胚盤胞の発育不全につながる可能性があります。卵子が受精すると、亜鉛は亜鉛スパークとして放出され、多精子受精を防ぐ透明帯の硬化などの変化を促進します。^{[ 56 ]}

月経周期の黄体期や妊娠初期には出血や少量の出血がよく見られますが、着床とは関係ありません。着床出血は受精後7～14日目に起こり、^{[ 57 ]}着床時に胚盤胞が子宮内膜に侵入するため、妊娠初期に少量の軽い膣出血または少量の出血が起こります。 ^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]} 13日目までに子宮内膜の侵入部位は通常フィブリン栓で塞がれますが、合胞体栄養膜腔への血流が増加すると、その部位から出血することがあります。^{[ 58 ]}着床出血には、けいれん、吐き気、乳房の圧痛、頭痛などの症状が伴うことがあります。^{[ 61 ]}着床出血は、色、凝固、流れの強さ、持続時間によって月経出血と区別できます。^{[ 62 ] [ 63 ]}

• Boron W、Boulpaep E (2004).医学生理学：細胞および分子アプローチ.オックスフォード：エルゼビア. ISBN 1-4160-2328-3OCLC 61527528​​