排卵誘発

排卵誘発とは、薬物による排卵の刺激であり、通常は無排卵や稀発排卵を逆転させるために卵胞の発育を刺激する意味で用いられる^{[1] [2] [3]}。

排卵誘発という用語は、次のような場合にも使用される可能性があります。

• 最終成熟誘導とは、卵胞期後期に比較的成熟した卵胞から卵母細胞放出を誘発するという意味です。いずれにしても、卵巣刺激（卵母細胞の成長を刺激するという意味）は、人工授精の適切なタイミングなど、卵母細胞放出の誘発と組み合わせて使用​​されることが多いです。^[4]
• 排卵誘発の分野では、制御された卵巣過剰刺激（1回のサイクルで卵巣の複数の卵胞の発育を刺激する）も登場している。^{[4]制御された卵巣過剰刺激は一般的に}体外受精の一部であり、その目的は一般的に複数の卵胞（直径2～8 mmの胞状卵胞が最適で11～14個）を発育させることであり、^[5]続いて経膣卵母細胞回収、共培養、そして一度に最大2個の胚移植が行われる。 ^[6]
• 無排卵または乏排卵が基礎疾患（内分泌疾患など）に起因する場合の治療法。例えば、無排卵性肥満女性では、減量により妊娠率と排卵率が著しく改善される。^[7]

しかし、この記事は、 1つまたは2つの排卵卵胞（性交禁欲を推奨する前の最大数）の発育を目的とした、卵胞期初期から中期にかけての医学的卵巣刺激に焦点を当てています。^[8]

排卵誘発は、無排卵または稀排卵を改善し、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）などの定期的に排卵しない女性を助けます^[2]。^[1]

排卵誘発薬の主な代替薬は次のとおりです。

• 抗エストロゲン薬。下垂体に対するエストロゲンの負のフィードバックを阻害し、卵胞刺激ホルモンの分泌を増加させます。この効果のために使用されている薬剤は、主にクロミフェンクエン酸塩とタモキシフェン（どちらも選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、およびレトロゾール（アロマターゼ阻害剤）です。^[要出典]
• 卵胞刺激ホルモンは卵巣を直接刺激します。無排卵の女性の場合、抗エストロゲン（クエン酸クロミフェンなど）を7～12サイクル試した後の代替手段として使用できます。後者の方が安価で管理しやすいためです。^[9]

クロミフェンクエン酸塩（一般的なブランド名はクロミッド）は、無排卵症の治療に最も一般的に使用される薬剤です。これは選択的エストロゲン受容体モジュレーターであり、視床下部‐下垂体‐性腺系に作用して、体内にエストロゲンが不足しているかのように反応させ、実質的に卵胞刺激ホルモンの産生を増加させます。使用は比較的簡単で便利です。^[10]クロミフェンは視床下部のエストロゲン受容体を阻害し、それによって卵胞刺激ホルモンの産生に対するエストロゲンの負のフィードバックを阻害するようです。 ^{[11]また、}視床下部‐下垂体系を直接刺激する可能性もあります。^{[11]また、}頸管粘液の質と子宮粘膜に影響を与え、精子の浸透と生存に影響を与える可能性があるため、月経周期の早い時期に投与されます。クロミフェンクエン酸塩は非常に効果的な排卵誘発剤であり、成功率は67%です。しかし、妊娠誘発の成功率は37%に過ぎません。この違いは、クロミフェンクエン酸塩が子宮内膜、頸管粘液、子宮血流に及ぼす抗エストロゲン効果と、その結果としての卵管の運動性と卵母細胞の成熟の低下によるものと考えられます。^[12]

レトロゾールはクロミフェンよりも副作用が少なく、多胎妊娠の可能性が低いため、2001年以来、不妊治療医によって卵巣刺激に使用されています。^[要出典]レトロゾールまたはレトロゾールと卵胞刺激ホルモンの併用による治療を受けた150人の赤ちゃんを対象とした研究が、 2005年の米国生殖医学会会議で発表されました。研究では、全体的な異常に違いは見られませんでしたが、レトロゾールを服用したグループでは、自然妊娠と比較して運動機能および心臓の異常の発生率が有意に高いことがわかりました。^[13] 911人の赤ちゃんを対象としたより大規模な追跡研究では、レトロゾールによる治療後に生まれた赤ちゃんとクロミフェンによる治療後に生まれた赤ちゃんを比較しました。^[14]この研究でも、全体的な異常の発生率に有意差は見られませんでしたが、先天性心疾患は、レトロゾールグループと比較してクロミフェングループで有意に高いことがわかりました。

用量は通常、5日間にわたって1日2.5～7.5mgです。1日あたり最大12.5mgの高用量を投与すると、子宮内膜の厚さに悪影響を与えることなく、卵胞の成長が促進され、排卵の予測回数が増加します。低用量では十分な反応が得られない場合に考慮されます。^[15]

タモキシフェンはクロミフェンクエン酸塩と同様にエストロゲン受容体に作用します。乳がんの予防と治療によく使用されます。そのため、クロミフェンクエン酸塩に反応する患者の治療にも使用できます。^[16]

卵胞刺激ホルモンの製剤には、主に閉経期の女性の尿から抽出したものと、組み換え製剤があります。組み換え製剤はより純粋で投与も簡単ですが、より高価です。尿製剤は同等の効果があり、より安価ですが、注射ペンではなくバイアルで入手できるため、投与がそれほど便利ではありません。

ゴナドトロピン放出ホルモンポンプは、パルス状に投与量を放出するために使用されます。このホルモンは視床下部で合成され、下垂体による卵胞刺激ホルモンの分泌を誘発します。下垂体を刺激して黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンを分泌させるには、視床下部のランダムな分泌を模倣してパルス状にゴナドトロピン放出ホルモンを投与する必要があります。ゴナドトロピン放出ホルモンポンプはタバコの箱ほどの大きさで、小さなカテーテルが付いています。他の治療法とは異なり、ゴナドトロピン放出ホルモンポンプを使用すると、通常は多胎妊娠にはなりません。ボローニャ大学のフィリコリは、治療開始時にはゴナドトロピンが存在しないため、下垂体から放出されるホルモン（黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモン）がゴナドトロピン分泌の逆行制御に関与し、自然周期を模倣することができるためではないかと示唆している。^{[17]この治療法は、低体重および/または}拒食症の患者にも使用可能であり、 ^[18]高プロラクチメニアの特定の症例にも使用されている。

北欧諸国ではクロミフェンの製剤が登録されていないため、排卵誘発にはレトロゾールが実質的に標準的な初期療法として使用されている。^{[19] [20]}

インドは、乳児への潜在的なリスクを理由に、2011年にレトロゾールの使用を禁止した。^[21] 2012年に、インド議会委員会は、薬物管理局がレトロゾールの製造業者と共謀して、インドで不妊治療薬としてこの薬を承認したと述べた。^[22]

他にも多くの診断および介入技術が考えられますが、排卵誘発のプロトコルは一般的に次のようになります。

• 最終月経の初日を判定し、これを 1 日目とします。無月経の場合は、経口プロゲスチンを 10 日間摂取することで月経を誘発できます。
• 排卵誘発療法は3日目、4日目、または5日目から毎日投与され、^[23]通常は5日間投与されます。^{[9] [24]}
• 排卵時期までに性交または人工授精を行う。

排卵誘発中は、低用量から開始し、発育中の卵胞の数の判別を含む経膣超音波検査による卵巣の反応のモニタリングが推奨されます。初回検査は、通常、最後のピル服用後 4～6 日目に開始されます。経膣超音波検査を連続的に行うことで、発育中の卵胞の大きさと数が明らかになります。また、排卵前卵胞の突然の崩壊や直腸子宮嚢内の液体量の増加など、排卵の推定証拠も得られます。排卵後には、明瞭な卵胞境界の消失や内部エコーの出現など、 黄体形成の兆候が明らかになることがあります。

過剰卵胞を伴う周期とは、通常、直径 16 mm を超える卵胞が 2 つ以上ある周期と定義されます。^{[26]このような周期は、}多胎妊娠のリスクがあるため、一般的には中止することが推奨されます(以下の「リスクと副作用」のセクションも参照)。^{[26] [8]}中止された周期では、女性またはカップルは過剰卵胞の場合のリスクについて警告され、次の月経まで性交を避けるか避妊を行う必要があります。^[26] 最終成熟の誘発(hCG などによるもの) は、卵巣過剰刺激症候群のリスクが増加するため、控える必要がある場合があります。^[26]次の周期では、誘発薬の開始用量を減らす必要があります。^[26]

サイクルをキャンセルする代わりに主に次の方法があります。

• 過剰卵胞を吸引し、1個か2個になるまで続ける。^{[26] [27]}
• 最大2個の胚移植のみの体外受精治療プロトコルに変更する。 ^[26]
• 選択的胎児減数手術。この選択肢は合併症のリスクが高い。^[26]
• 胎児の減数手術を行わずに多胎妊娠を続けると、合併症のリスクが伴うため、この選択肢は推奨されません。^[26]

誘発周期をモニターするために、以下の実験室検査が使用される場合がある：^[28]

• 最後のピルの服用から4～6日後から始まる血清エストラジオール濃度
• 最後のクロミフェン錠服用後3～4日後の尿検査による黄体形成ホルモンサージ（LHサージ）の妥当性
• 排卵の1～3日前に性交後検査を行い、 HPFあたり少なくとも5個の精子が存在するかどうかを確認します。
• 排卵後7～9日目に少なくとも10 ng/mlの黄体中期プロゲステロンが適切であると見なされます。

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCGまたはhCG）や組み換え黄体形成ホルモンなどによる最終的な成熟誘導と放出により、薬剤投与から排卵までの間隔は薬剤の種類に応じて異なりますが、排卵の時期が予測可能になります。これにより、性交や子宮内人工授精を、妊娠を達成する可能性が最も高い排卵時に都合よくスケジュールすることができます。^[4]

しかし、クロミフェン誘発周期で証明されているように、卵母細胞放出の誘発は、LHサージ検査による頻繁なモニタリングと比較して妊娠の可能性を低下させることが示されています。^[28]したがって、このような場合、卵母細胞放出の誘発は、子宮内授精が必要で、黄体形成ホルモンのモニタリングが困難または信頼できないことが判明した女性にのみ行うのが最適です。^[28]また、黄体形成ホルモンモニタリングで周期18日目（周期1日目は前回の月経の初日）までに黄体形成ホルモンのサージが見られず、卵胞の大きさが20 mmを超える場合にも使用できます。^[29]

排卵誘発は月経周期ごとに繰り返すことができます。クロミフェンの場合、排卵が達成されるまで、次の周期で用量を50mgずつ増やすことができます。^{[28] [30]}しかし、用量が200mgの場合、それ以上増やしても妊娠の可能性は高くありません。^[28]

クロミフェンの製造元は、クロミフェンを6サイクル以上連続して使用することは推奨していません。^{[31] [32]}無排卵の女性では、ゴナドトロピンに切り替える前に、下垂体フィードバック療法（クロミフェンクエン酸塩で証明される）を7～12サイクル試すことが推奨されています。これは、ゴナドトロピンはより高価で、制御が難しいためです。^[9]

新たな治療サイクルの前に、有意な残存卵巣肥大を除外するための超音波検査を行うことはもはや推奨されない。^[28]

超音波検査と定期的なホルモン検査により、プロセス全体のリスクは軽減されます。ただし、この処置には依然としていくつかのリスクが存在します。

卵巣過剰刺激症候群は症例の5～10％に発生します。^[33]症状は症例が軽度、中等度、重度かによって異なりますが、膨満感や吐き気から、息切れ、胸水、過度の体重増加（1日2ポンド以上）までさまざまです。

卵子が複数生成され、双子や三つ子が生まれるリスクもある。多嚢胞性卵巣症候群の女性は特にリスクが高い可能性がある。ヒト閉経性ゴナドトロピンや卵胞刺激ホルモンなどの性腺刺激ホルモンで誘発された周期の後、多胎妊娠が約15～20％の症例で起こる。^[26]多胎妊娠に伴うリスクは単胎妊娠よりもはるかに高く、周産期死亡の発生率は単胎妊娠に伴うリスクよりも三つ子出産で7倍、双子出産で5倍高い。^{[34] [35]}したがって、治療を個々の患者に適応させることが重要だ。^[36]超音波検査で排卵卵胞が1つまたは2つ以上検出された場合は、性交を控えることが推奨される。^[8]

無排卵症のその他の治療法は主に以下のとおりです。

• 減量：肥満女性は、自然周期と排卵誘発周期の両方で妊娠力が低く、標準体重の女性に比べて流産率が高く、排卵誘発剤の投与量も高くなります。このような患者では、減量により妊娠率と排卵率が大幅に改善されます。^[7]
• 体外受精（制御卵巣過剰刺激法を含む）。
• 体外成熟とは、卵胞を体外で成熟させることであり、この技術は無排卵逆転と卵母細胞放出誘発の両方の代替となる可能性があります。むしろ、卵母細胞は体外受精の前など、体外で成熟することができます。したがって、体内にゴナドトロピンを注入する必要はありません（または少なくとも低用量です）。^[37]しかし、この技術の有効性と安全性を証明する十分な証拠はまだありません。^[37]
• 腹腔鏡下卵巣穿孔術：この卵巣楔状切除術の「最新版」では、単極凝固電流を使用するか、レーザーで卵巣表面に4～10箇所、各卵巣に4±10 mmの深さまで穿孔する。最初の35件の報告（ほとんどが無作為なシリーズ）を分析したところ、947人の患者のうち82%が手術後に排卵し、63%が自然に、または以前は耐性があった薬剤による治療後に妊娠した。^[38]