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免疫系は、生物を病気から守る生物学的システムのネットワークです。ウイルス、細菌、寄生虫などのさまざまな病原体、がん細胞、木片などの異物を検知して反応し、それらを生物自身の健康な組織と区別します。[ 1 ]多くの種は、免疫系の2つの主要なサブシステムを持っています。自然免疫系は、幅広い状況や刺激に対してあらかじめ設定された反応を提供します。適応免疫系は、以前に遭遇した分子を認識することを学習することにより、各刺激に対してカスタマイズされた反応を提供します。どちらも、その機能を実行するために分子と細胞を使用します。
ほぼすべての生物は何らかの免疫システムを持っています。細菌は、ウイルス感染から身を守る酵素という形で、原始的な免疫システムを持っています。その他の基本的な免疫機構は、古代の植物や動物（真核生物）で進化し、現代の子孫にも受け継がれています。これらの機構には、食作用、ディフェンシンと呼ばれる抗菌ペプチド、RNA干渉、補体系などがあります。ヒトを含む顎を持つ脊椎動物は、より高度な防御機構を持っています。例えば、獲得免疫は、病原体をより効率的に認識するように適応する能力（体細胞超変異）を提供します。このプロセスによって免疫記憶が形成され、同じ病原体とのその後の遭遇に対する反応が強化されます。この獲得免疫のメカニズムは、ワクチン接種の基本的な基盤となっています。
免疫系の機能不全は、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌を引き起こす可能性があります。免疫不全は、免疫系の活動が正常よりも低下し、再発性で生命を脅かす感染症を引き起こす状態です。ヒトの場合、免疫不全は、重症複合免疫不全症などの遺伝性疾患、 HIV / AIDSなどの後天性疾患、または免疫抑制剤の使用によって引き起こされる可能性があります。自己免疫は、過剰に活性化した免疫系が正常な組織を異物とみなして攻撃することによって生じます。一般的な自己免疫疾患には、橋本病、関節リウマチ、1型糖尿病、全身性エリテマトーデスなどがあります。免疫学は、免疫系のあらゆる側面を研究する学問です。
免疫系は、特異性を高めた多層防御によって宿主を感染から守ります。物理的な障壁は、細菌やウイルスなどの病原体が生物体内に入るのを防ぎます。[ 2 ]病原体がこれらの障壁を突破すると、自然免疫系が即座に非特異的な反応を示します。自然免疫系はすべての動物に存在します。[ 3 ]病原体が自然免疫反応をうまく回避した場合、脊椎動物は第二の防御層である獲得免疫系を備えており、これは自然免疫反応によって活性化されます。[ 4 ]ここで、免疫系は感染中に反応を適応させて病原体の認識を向上させます。この改善された反応は、病原体が排除された後も免疫記憶の形で保持され、この病原体に遭遇するたびに獲得免疫系がより速く強力な攻撃を行うことを可能にします。[ 5 ] [ 6 ]
自然免疫と獲得免疫の両方は、免疫系が自己分子と非自己分子を区別する能力に依存している。免疫学では、自己分子とは、免疫系によって異物と区別できる生物の体の構成要素である。[ 7 ]逆に、非自己分子とは、異物として認識される分子である。非自己分子の一種は抗原（もともとは抗体産生物質として名付けられた）と呼ばれ、特定の免疫受容体に結合して免疫応答を引き起こす物質として定義される。 [ 8 ]
生物は、機械的、化学的、生物学的障壁など、いくつかの障壁によって感染から保護されています。ほとんどの葉のワックス状のクチクラ、昆虫の外骨格、体外に産み付けられた卵の殻と膜、皮膚などは、感染に対する第一線の防御となる機械的障壁の例です。[ 9 ]生物は環境から完全に遮断されることはできないため、肺、腸、泌尿生殖器系などの体の開口部を保護するシステムが機能します。肺では、咳やくしゃみによって病原体やその他の刺激物が呼吸器系から機械的に排出されます。涙や尿の洗浄作用も病原体を機械的に排出しますが、呼吸器系や消化器系から分泌される粘液は微生物を捕らえて絡め取る役割を果たします。[ 10 ]
化学的バリアも感染から身を守る。皮膚や呼吸器系はβ-ディフェンシンなどの抗菌ペプチドを分泌する。[ 11 ]唾液、涙、母乳に含まれるリゾチームやホスホリパーゼA2などの酵素も抗菌作用を持つ。[ 12 ] [ 13 ]初潮後、膣分泌物は弱酸性になり化学的バリアとして機能する一方、精液には病原体を殺すためのディフェンシンと亜鉛が含まれている。 [ 14 ] [ 15 ]胃では、胃酸が摂取した病原体に対する化学的防御として機能する。[ 16 ]
泌尿生殖器系および消化管内では、常在菌叢が病原菌と食物や空間をめぐって競合し、場合によってはpHや利用可能な鉄などの環境条件を変化させることで生物学的障壁として機能します。その結果、病原菌が病気を引き起こすのに十分な数に達する可能性が低くなります。[ 17 ]
微生物や毒素が生物体内に侵入すると、自然免疫系の細胞や機構に遭遇します。自然免疫応答は通常、微生物がパターン認識受容体によって識別されたときに引き起こされます。パターン認識受容体は、広範な微生物群の間で保存されている構成要素を認識します[ 18 ]。また、損傷、負傷、またはストレスを受けた細胞が警報信号を発信したときにも引き起こされます。これらの信号の多くは、病原体を認識する受容体と同じ受容体によって認識されます[ 19 ] 。自然免疫防御は非特異的であり、これらのシステムは一般的な方法で病原体に反応します[ 20 ] 。このシステムは、病原体に対する長期的な免疫を付与しません。自然免疫系は、ほとんどの生物において宿主防御の主要なシステムであり[ 3 ]、植物においては唯一のシステムです[ 21 ] 。
自然免疫系の細胞は、病原体によって産生される分子構造を認識するためにパターン認識受容体を使用します。 [ 22 ]これらは主に、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、上皮細胞などの自然免疫系の細胞によって発現されるタンパク質であり、 [ 20 ] [ 23 ]微生物病原体に関連する病原体関連分子パターン（PAMP）と、細胞損傷または細胞死の際に放出される宿主細胞の成分に関連する損傷関連分子パターン（DAMP）という2種類の分子を識別します。 [ 24 ]自然免疫系の細胞は、内部感染または細胞損傷を検出するパターン認識受容体を持っています。これらの「細胞質」受容体の3つの主要なクラスは、NOD様受容体、RIG（レチノイン酸誘導性遺伝子）様受容体、および細胞質DNAセンサーです。[ 25 ]
細胞外またはエンドソーム内のPAMPの認識は、トール様受容体（TLR）として知られる膜貫通タンパク質によって媒介される。 [ 26 ] TLRは、湾曲した形状を与えるロイシンリッチリピート（LRR）という典型的な構造モチーフを共有している。 [ 27 ]トール様受容体は、ショウジョウバエで最初に発見され、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に必要なサイトカインの合成と分泌、およびその他の宿主防御プログラムの活性化を引き起こす。ヒトでは10種類のトール様受容体が報告されている。[ 28 ]
一部の白血球（白血球）は独立した単細胞生物のように振る舞い、自然免疫系の第二の腕を担っています。自然免疫系の白血球には、「専門的」食細胞（マクロファージ、好中球、樹状細胞）が含まれます。これらの細胞は、接触によってより大きな病原体を攻撃するか、微生物を貪食して殺すことによって、病原体を識別して排除します。自然免疫応答に関与するその他の細胞には、自然リンパ球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞などがあります。[ 29 ]
食作用は、病原体や粒子を貪食する食細胞と呼ばれる細胞によって行われる細胞性自然免疫の重要な特徴です。食細胞は通常、病原体を探して体内を巡回しますが、サイトカインによって特定の場所に呼び出されることもあります。[ 30 ]病原体が食細胞に貪食されると、ファゴソームと呼ばれる細胞内小胞に閉じ込められ、その後、リソソームと呼ばれる別の小胞と融合してファゴリソソームを形成します。病原体は、消化酵素の働き、または呼吸バーストによってフリーラジカルがファゴリソソーム内に放出された後に殺されます。 [ 31 ] [ 32 ]食作用は栄養素を獲得する手段として進化しましたが、この役割は、防御機構として病原体を貪食するなど、食細胞において拡張されました。[ 33 ]食作用はおそらく宿主防御の最も古い形態であり、食細胞は脊椎動物と無脊椎動物の両方で確認されている。[ 34 ]
好中球とマクロファージは、侵入してきた病原体を追いかけて体内を移動する食細胞です。[ 35 ]好中球は通常、血流中に存在し、最も豊富な種類の食細胞であり、循環白血球全体の50%から60%を占めています。[ 36 ]炎症の急性期には、好中球は走化性と呼ばれるプロセスで炎症部位に向かって移動し、通常は感染部位に最初に到着する細胞です。マクロファージは、組織内に存在する多機能細胞であり、酵素、補体タンパク質、サイトカインなどのさまざまな化学物質を産生します。また、体内の老朽化した細胞やその他の残骸を除去するスカベンジャーとして、また適応免疫系を活性化する抗原提示細胞（APC）としても機能します。 [ 37 ]
樹状細胞は、外部環境と接触する組織に存在する食細胞であり、主に皮膚、鼻、肺、胃、腸に存在します。[ 38 ]樹状細胞は、神経細胞の樹状突起に似ていることからその名が付けられました。どちらも多くの棘状の突起を持っています。樹状細胞は、適応免疫系の主要な細胞タイプの1つであるT細胞に抗原を提示するため、身体組織と自然免疫系および適応免疫系との間のリンクとして機能します。[ 38 ]
顆粒球は、細胞質に顆粒を持つ白血球です。このカテゴリーには、好中球、肥満細胞、好塩基球、好酸球が含まれます。肥満細胞は結合組織や粘膜に存在し、炎症反応を調節します。[ 39 ]肥満細胞は、アレルギーやアナフィラキシーと最も関連が深いです。[ 36 ]好塩基球と好酸球は好中球と関連があります。これらは、寄生虫に対する防御に関与する化学伝達物質を分泌し、喘息などのアレルギー反応に関与します。[ 40 ]
自然リンパ球（ILC）は、共通リンパ前駆細胞に由来し、リンパ系に属する自然免疫細胞のグループです。これらの細胞は、組換え活性化遺伝子の欠如により、抗原特異的なB細胞受容体またはT細胞受容体（TCR）がないことで定義されます。ILCは、骨髄系細胞または樹状細胞のマーカーを発現しません。[ 41 ]
ナチュラルキラー細胞（NK細胞）はリンパ球であり、侵入してきた微生物を直接攻撃しない自然免疫系の構成要素です。[ 42 ]むしろ、NK細胞は、腫瘍細胞やウイルス感染細胞などの損傷した宿主細胞を破壊し、「自己欠損」と呼ばれる状態によってこれらの細胞を認識します。この用語は、MHC I（主要組織適合性複合体）と呼ばれる細胞表面マーカーのレベルが低い細胞を指し、これは宿主細胞のウイルス感染で発生する可能性があります。[ 43 ]正常な体細胞は、完全な自己MHC抗原を発現しているため、NK細胞によって認識されて攻撃されることはありません。これらのMHC抗原は、NK細胞の活動にブレーキをかけるキラー細胞免疫グロブリン受容体によって認識されます。[ 44 ]
炎症は、感染に対する免疫系の最初の反応の 1 つです。[ 45 ]炎症の症状は、組織への血流増加によって引き起こされる発赤、腫れ、熱、痛みです。炎症は、損傷または感染した細胞から放出されるエイコサノイドとサイトカインによって生成されます。エイコサノイドには、発熱や炎症に関連する血管拡張を引き起こすプロスタグランジンと、特定の白血球(白血球)を引き付けるロイコトリエンが含まれます。 [ 46 ] [ 47 ]一般的なサイトカインには、白血球間のコミュニケーションを担うインターロイキン、走化性を促進するケモカイン、宿主細胞でのタンパク質合成を停止するなど抗ウイルス効果を持つインターフェロンがあります。 [ 48 ]成長因子や細胞毒性因子も放出されることがあります。これらのサイトカインやその他の化学物質は、感染部位に免疫細胞を動員し、病原体の除去後に損傷した組織の治癒を促進します。[ 49 ]インフラマソームと呼ばれるパターン認識受容体は、細胞質内のPAMPおよびDAMPに応答して形成される多タンパク質複合体（NLR、アダプタータンパク質ASC、およびエフェクター分子プロカスパーゼ-1から構成される）であり、その機能は炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18の活性型を生成することである。[ 50 ]
補体システムは、異物細胞の表面を攻撃する生化学的カスケードです。20 種類以上のタンパク質を含み、抗体による病原体の殺傷を「補完」する能力からその名が付けられました。補体は、自然免疫応答の主要な液性成分です。[ 51 ] [ 52 ]植物、魚類、一部の無脊椎動物などの非哺乳類を含む多くの種が補体システムを持っています。[ 53 ]ヒトでは、この応答は、これらの微生物に付着した抗体への補体の結合、または微生物の表面の炭水化物への補体タンパク質の結合によって活性化されます。この認識シグナルが迅速な殺傷応答を引き起こします。[ 54 ]応答の速さは、補体分子の連続的なタンパク質分解活性化後に起こるシグナル増幅の結果です。補体分子はプロテアーゼでもあります。補体タンパク質が最初に微生物に結合すると、プロテアーゼ活性が活性化され、それがさらに他の補体プロテアーゼを活性化し、以下同様です。これにより、制御された正のフィードバックによって最初のシグナルを増幅する触媒カスケードが生成されます。[ 55 ]このカスケードの結果、免疫細胞を引き寄せ、血管透過性を高め、病原体の表面をオプソニン化（被覆）して破壊の目印とするペプチドが生成されます。この補体の沈着は、膜攻撃複合体の形成を介して細胞膜を破壊することによって、細胞を直接殺すこともできます。[ 51 ]
適応免疫系は初期の脊椎動物で進化し、より強力な免疫応答と免疫記憶を可能にし、各病原体は特徴的な抗原によって「記憶」される。[ 56 ]適応免疫応答は抗原特異的であり、抗原提示と呼ばれるプロセス中に特定の「非自己」抗原を認識する必要がある。抗原特異性により、特定の病原体または病原体に感染した細胞に合わせた応答の生成が可能になる。これらのカスタマイズされた応答を起こす能力は、体内で「記憶細胞」によって維持される。病原体が体に複数回感染した場合、これらの特定の記憶細胞を使用してそれを迅速に排除する。[ 57 ]一方、免疫系は「自己タンパク質」に対して免疫寛容を示す。
適応免疫系の細胞は、リンパ球と呼ばれる特殊なタイプの白血球です。B細胞とT細胞はリンパ球の主要なタイプであり、骨髄の造血幹細胞から生じます。[ 58 ] B細胞は体液性免疫応答に関与し、T細胞は細胞性免疫応答に関与します。キラーT細胞はクラスI MHC分子に結合した抗原のみを認識し、ヘルパーT細胞と制御性T細胞はクラスII MHC分子に結合した抗原のみを認識します。これらの2つの抗原提示メカニズムは、2種類のT細胞の異なる役割を反映しています。3番目のマイナーなサブタイプは、MHC受容体に結合していない完全な抗原を認識するγδ T細胞です。 [ 59 ]ダブルポジティブT細胞は胸腺でさまざまな自己抗原に曝露されますが、胸腺の発達と活動にはヨウ素が必要です。 [ 60 ]対照的に、B細胞抗原特異的受容体はB細胞表面の抗体分子であり、抗原処理を必要とせずに天然（未処理）抗原を認識します。このような抗原は、病原体の表面にある大きな分子である場合もありますが、キャリア分子に結合した小さなハプテン（ペニシリンなど）である場合もあります。[ 61 ] B細胞の各系統は異なる抗体を発現するため、B細胞抗原受容体の完全なセットは、体が製造できるすべての抗体を表します。[ 58 ] B細胞またはT細胞が関連する抗原に遭遇すると、増殖し、同じ抗原を標的とする細胞の多くの「クローン」が生成されます。これはクローン選択と呼ばれます。[ 62 ]
B細胞とT細胞はどちらも、特定の標的を認識する受容体分子を持っています。T細胞は、抗原（病原体の小さな断片）が処理され、主要組織適合性複合体（MHC）分子と呼ばれる「自己」受容体と組み合わされて提示された後にのみ、病原体などの「非自己」標的を認識します。[ 63 ]
T細胞には、キラーT細胞とヘルパーT細胞の2つの主要なサブタイプがあります。さらに、免疫応答の調節に役割を果たす制御性T細胞もあります。 [ 64 ]
キラーT細胞は、ウイルス（およびその他の病原体）に感染した細胞、または損傷や機能不全を起こした細胞を殺すT細胞のサブグループです。[ 65 ] B細胞と同様に、各タイプのT細胞は異なる抗原を認識します。キラーT細胞は、T細胞受容体が他の細胞のMHCクラスI受容体との複合体でこの特定の抗原に結合すると活性化されます。このMHC:抗原複合体の認識は、CD8と呼ばれるT細胞上の共受容体によって助けられます。T細胞はその後、MHC I受容体がこの抗原を発現している細胞を探して全身を移動します。活性化されたT細胞がそのような細胞に接触すると、パーフォリンなどの細胞毒素を放出し、標的細胞の形質膜に孔を形成して、イオン、水、および毒素が侵入できるようにします。グラニュリシン（プロテアーゼ）と呼ばれる別の毒素の侵入は、標的細胞にアポトーシスを誘発します。[ 66 ] T細胞による宿主細胞の殺傷は、ウイルスの複製を防ぐ上で特に重要である。T細胞の活性化は厳密に制御されており、一般的に非常に強力なMHC/抗原活性化シグナル、または「ヘルパー」T細胞によって提供される追加の活性化シグナルを必要とする（下記参照）。[ 66 ]
ヘルパーT細胞は、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方を調節し、特定の病原体に対して体がどのような免疫応答を行うかを決定するのに役立ちます。[ 67 ] [ 68 ]これらの細胞は細胞傷害活性を持たず、感染した細胞を殺したり、病原体を直接除去したりしません。代わりに、他の細胞にこれらのタスクを実行するように指示することで免疫応答を制御します。[ 69 ]
ヘルパー T 細胞は、クラス II MHC 分子に結合した抗原を認識する T 細胞受容体を発現します。MHC:抗原複合体は、ヘルパー細胞のCD4共受容体によっても認識され、T 細胞の活性化に関与する分子 ( Lckなど) を T 細胞内にリクルートします。ヘルパー T 細胞は、キラー T 細胞に比べて MHC:抗原複合体との結合が弱いため、ヘルパー T 細胞を活性化するには、ヘルパー T 細胞上の多くの受容体 (約 200～300 個) が MHC:抗原と結合する必要がありますが、キラー T 細胞は単一の MHC:抗原分子の結合によって活性化されます。ヘルパー T 細胞の活性化には、抗原提示細胞とのより長い結合時間も必要です。[ 70 ]休止状態のヘルパー T 細胞が活性化されると、多くの細胞タイプの活動に影響を与えるサイトカインが放出されます。ヘルパー T 細胞によって産生されるサイトカインシグナルは、マクロファージの殺菌機能とキラー T 細胞の活動を強化します。[ 71 ]さらに、ヘルパーT細胞の活性化は、CD40リガンド（ CD154とも呼ばれる）など、T細胞表面に発現する分子のアップレギュレーションを引き起こし、抗体産生B細胞の活性化に通常必要とされる追加の刺激シグナルを提供する。[ 72 ]
ガンマデルタ T 細胞(γδ T 細胞) は、CD4+ および CD8+ (αβ) T 細胞とは異なり、代替 T 細胞受容体 (TCR) を持ち、ヘルパー T 細胞、細胞傷害性 T 細胞、NK 細胞の特徴を共有しています。γδ T 細胞から応答が生じる条件は完全には解明されていません。CD1d 拘束性ナチュラルキラー T 細胞など、不変の TCR を持つ他の「非従来型」 T 細胞サブセットと同様に、γδ T細胞は自然免疫と獲得免疫の境界に位置しています。[ 73 ]一方で、γδ T 細胞は、受容体の多様性を生み出すためにTCR 遺伝子を再編成し、記憶表現型を発達させることもできるため、獲得免疫の構成要素です。他方で、拘束性 TCR または NK 受容体がパターン認識受容体として使用される可能性があるため、さまざまなサブセットは自然免疫システムの一部でもあります。例えば、多数のヒトVγ9/Vδ2 T細胞は、微生物によって産生される一般的な分子に数時間以内に反応し、上皮細胞中の高度に制限されたVδ1+ T細胞は、ストレスを受けた上皮細胞に反応する。[ 59 ]
B細胞は、その表面にある抗体が特定の外来抗原に結合すると病原体を識別します。[ 75 ]この抗原/抗体複合体はB細胞に取り込まれ、タンパク質分解によってペプチドに分解されます。B細胞はこれらの抗原ペプチドを表面のMHCクラスII分子上に提示します。このMHCと抗原の組み合わせは、対応するヘルパーT細胞を引き寄せ、ヘルパーT細胞はリンホカインを放出してB細胞を活性化します。[ 76 ]活性化されたB細胞が分裂を開始すると、その子孫（形質細胞）は、この抗原を認識する抗体を数百万コピー分泌します。これらの抗体は血漿とリンパ液中を循環し、抗原を発現する病原体に結合して、補体活性化による破壊、または食細胞による取り込みと破壊のために病原体を標識します。抗体はまた、細菌毒素に結合したり、ウイルスや細菌が細胞に感染するために使用する受容体を妨害したりすることによって、直接的に攻撃を中和することもできます。[ 77 ]
新生児は微生物にこれまで曝露されたことがなく、特に感染しやすい。母親は幾重にも受動的な防御を提供している。妊娠中、IgGと呼ばれる特定の種類の抗体が胎盤を通して母親から赤ちゃんに直接運ばれるため、人間の赤ちゃんは出生時にも母親と同じ範囲の抗原特異性を持つ高レベルの抗体を持っている。[ 78 ]母乳や初乳にも抗体が含まれており、それが乳児の腸に移行し、新生児が自身の抗体を合成できるようになるまで細菌感染から保護する。[ 79 ]これは受動免疫であり、胎児は実際に記憶細胞や抗体を作るのではなく、それらを借りるだけである。この受動免疫は通常短期間で、数日から数ヶ月続く。医学では、保護的な受動免疫をある個人から別の個人に人工的に移転することもできる。 [ 80 ]
B細胞とT細胞が活性化して複製を開始すると、その子孫の一部が長寿命の記憶細胞になります。動物の生涯を通じて、これらの記憶細胞は遭遇した特定の病原体を記憶し、病原体が再び検出された場合に強力な反応を起こすことができます。T細胞は、抗原と呼ばれる小さなタンパク質ベースの感染シグナルによって病原体を認識し、それがT細胞表面受容体に直接結合します。[ 81 ] B細胞は、免疫グロブリンというタンパク質を使用して、病原体を抗原によって認識します。[ 82 ]これは、個体の生涯を通じてその病原体への感染への適応として起こり、将来の課題に備える免疫系となるため、「適応的」です。免疫記憶は、受動的な短期記憶または能動的な長期記憶のいずれかの形で存在します。[ 83 ]
免疫系は、体内の生理的調節の多くの側面に関与しています。免疫系は、内分泌系[ 84 ] [ 85 ]や神経系[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]などの他のシステムと密接に相互作用します。免疫系はまた、胚発生（胚の発達）や組織の修復と再生においても重要な役割を果たします。[ 89 ]
ホルモンは免疫調節物質として働き、免疫系の感受性を変化させることがあります。例えば、女性ホルモンは適応免疫応答[ 90 ]と自然免疫応答[ 91 ]の両方の免疫刺激物質として知られています。全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患は女性に多く発症し、その発症は思春期と重なることが多いです。対照的に、テストステロンなどの男性ホルモンは免疫抑制作用があるようです[ 92 ]。プロラクチン、成長ホルモン、ビタミンDなど、他のホルモンも免疫系を調節しているようです[ 93 ] [ 94 ]。
初期の細胞研究ではビタミンDが免疫応答に影響を与える可能性が示唆されていたが、より最近の大規模臨床試験およびメタアナリシス（2022～2024年）では、ビタミンDの補給が関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患のリスクと重症度を軽減し、急性呼吸器感染症の発生率をわずかに低下させ、結核の転帰を改善する可能性があることがわかった。[ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] 2011年の米国医学研究所の報告書では、「免疫機能および自己免疫疾患、感染症に関連する転帰は、カルシウムまたはビタミンDの摂取量と確実に関連付けることができず、しばしば矛盾していた」と述べられている。[ 98 ] : 5
免疫系は睡眠と休息の影響を受け、睡眠不足は免疫機能に悪影響を及ぼします。[ 99 ]感染に反応して産生されるインターロイキン-1や腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインを含む複雑なフィードバックループも、ノンレム睡眠の調節に役割を果たしているようです。[ 100 ]したがって、感染に対する免疫応答は、急速眼球運動（ REM ）睡眠に対する徐波睡眠の増加など、睡眠サイクルの変化をもたらす可能性があります。[ 101 ]
睡眠不足の人では、能動免疫の効果が低下し、十分な睡眠をとった人に比べて抗体産生や免疫応答が低下する可能性があります。[ 102 ] [ 103 ]さらに、T細胞分化と概日リズムの両方と密接に関連していることが示されているNFIL3などのタンパク質は、睡眠不足による自然な明暗サイクルの乱れによって影響を受ける可能性があります。これらの乱れは、心臓病、慢性疼痛、喘息などの慢性疾患の増加につながる可能性があります。[ 104 ]
睡眠不足の悪影響に加えて、睡眠と密接に関係する概日リズム系は、自然免疫と獲得免疫の両方に影響を与える免疫機能に強い調節効果を持つことが示されています。まず、初期の徐波睡眠段階では、コルチゾール、エピネフリン、ノルエピネフリンの血中濃度が急激に低下し、レプチン、下垂体成長ホルモン、プロラクチンの血中濃度が上昇します。これらのシグナルは、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1、インターロイキン-12、TNF-α、IFN-γの産生を通じて炎症促進状態を誘導します。これらのサイトカインは、免疫細胞の活性化、増殖、分化などの免疫機能を刺激します。ゆっくりと進行する獲得免疫応答のこの時期には、ナイーブT細胞やセントラルメモリーT細胞のような未分化または分化度の低い細胞がピークに達します。これらの効果に加えて、この時期に産生されるホルモン（レプチン、下垂体成長ホルモン、プロラクチン）の環境は、APCとT細胞間の相互作用、Th1/Th2サイトカインバランスのTh1を支持する方向へのシフト、Th細胞全体の増殖の増加、ナイーブT細胞のリンパ節への遊走をサポートします。これはまた、 Th1免疫応答の開始による長期的な免疫記憶の形成をサポートすると考えられています。[ 105 ]
覚醒中は、細胞傷害性ナチュラルキラー細胞やCD45RA+細胞傷害性Tリンパ球などの分化したエフェクター細胞がピークに達します。コルチゾールやカテコールアミンなどの抗炎症分子も、覚醒活動中にピークに達します。炎症は酸化ストレスを引き起こす可能性があり、睡眠中にメラトニンが存在すると、この間のフリーラジカル生成を抑制できる可能性があります。[ 105 ] [ 106 ]
運動は免疫系に良い影響を与え、その頻度と強度に応じて、細菌やウイルスによって引き起こされる病気の病原性影響が緩和されます。[ 107 ]激しい運動の直後には、循環リンパ球の数が減少し、抗体産生が低下する一時的な免疫抑制が起こります。これにより、感染や潜伏ウイルス感染の再活性化の機会が生じる可能性がありますが、[ 108 ]証拠は決定的ではありません。[ 109 ] [ 110 ]
運動中は、あらゆる種類の循環白血球が増加します。これは、血液が血管内皮細胞表面を流れる際の摩擦力と、βアドレナリン受容体（βAR）に作用するカテコールアミンによって引き起こされます。[ 108 ]血液中の好中球数は増加し、最大6時間高い状態が続き、未成熟な形態も存在します。好中球の増加（「好中球増加症」）は細菌感染時に見られるものと似ていますが、運動後、細胞数は約24時間で正常に戻ります。[ 108 ]
激しい運動中は循環リンパ球（主にナチュラルキラー細胞）の数は減少しますが、4～6時間後には正常に戻ります。細胞の2%が死滅しますが、ほとんどは血液から組織、主に腸や肺に移動します。これらの組織は病原体に遭遇する可能性が最も高い場所です。[ 108 ]
単球の一部は血液循環から離れて筋肉に移動し、そこで分化してマクロファージになる。[ 108 ]これらの細胞は、幹細胞の数を増やす役割を担う増殖性マクロファージと、幹細胞を筋細胞に成熟させる役割を担う修復性マクロファージの2種類に分化する。[ 111 ]
免疫系、特に自然免疫成分は、損傷後の組織修復において決定的な役割を果たします。主要な構成要素にはマクロファージと好中球が含まれますが、γδ T細胞、自然リンパ球（ILC）、制御性T細胞（Treg）などの他の細胞性因子も重要です。免疫細胞の可塑性と炎症促進シグナルと抗炎症シグナルのバランスは、効率的な組織修復の重要な側面です。免疫成分と経路は、例えばメキシコサンショウウオの四肢再生などの両生類の再生にも関与しています。ある仮説によれば、再生能力のある生物（例えばメキシコサンショウウオ）は、再生能力のない生物よりも免疫能が低い可能性があります。[ 112 ]
宿主防御の失敗は発生し、大きく分けて免疫不全[ 113 ] 、自己免疫[ 114 ]、過敏症[ 115 ]の3つのカテゴリーに分類されます。
免疫不全は、免疫系の構成要素の 1 つ以上が不活性になったときに発生します。免疫系の病原体に対する反応能力は、若年者と高齢者の両方で低下しており、免疫老化により、免疫反応は 50 歳頃から低下し始めます。[ 116 ] [ 117 ]先進国では、肥満、アルコール依存症、薬物使用が免疫機能低下の一般的な原因ですが、発展途上国では栄養失調が免疫不全の最も一般的な原因です。[ 117 ]タンパク質が不足した食事は、細胞性免疫、補体活性、食細胞機能、IgA抗体濃度、サイトカイン産生の障害と関連しています。さらに、遺伝子変異または外科的切除により若年で胸腺を失うと、重度の免疫不全と感染症に対する高い感受性が生じます。[ 118 ]免疫不全は、遺伝性または「後天性」の場合もあります。[ 119 ]重症複合免疫不全症は、多数の遺伝子変異によって引き起こされる機能的なT細胞とB細胞の発達障害を特徴とするまれな遺伝性疾患です。 [ 120 ]食細胞が病原体を破壊する能力が低下している慢性肉芽腫症は、遺伝性または先天性の免疫不全の一例です。AIDSと一部のがんは、後天性免疫不全を引き起こします。[ 121 ] [ 122 ]
過剰な免疫反応は、免疫機能不全のもう一方の極を形成し、特に自己免疫疾患を引き起こします。この場合、免疫系は自己と非自己を適切に区別できず、体の一部を攻撃します。正常な状況では、多くのT細胞と抗体は「自己」ペプチドと反応します。[ 123 ]特殊な細胞（胸腺と骨髄に存在する）の機能の1つは、体全体で産生された自己抗原を若いリンパ球に提示し、自己抗原を認識する細胞を排除して自己免疫を防ぐことです。[ 75 ]一般的な自己免疫疾患には、橋本病[ 124 ] 、関節リウマチ[ 125 ] 、1型糖尿病[ 126 ]、全身性エリテマトーデス[ 127 ]などがあります。
過敏症は、体自身の組織を損傷する免疫反応です。過敏症 は、関与するメカニズムと過敏反応の時間経過に基づいて、4 つのクラス (I ～ IV 型) に分類されます。I 型過敏症は、即時型またはアナフィラキシー反応であり、アレルギーと関連していることが多いです。症状は、軽度の不快感から死に至るまで様々です。I 型過敏症は、抗原によって架橋されると肥満細胞と好塩基球の脱顆粒を引き起こすIgEによって媒介されます。 [ 128 ] II 型過敏症は、抗体が個人の細胞上の抗原に結合し、破壊の目印を付けることで発生します。これは抗体依存性 (または細胞毒性) 過敏症とも呼ばれ、IgGおよびIgM抗体によって媒介されます。[ 128 ]さまざまな組織に沈着した免疫複合体(抗原、補体タンパク質、IgG および IgM 抗体の集合体) が III 型過敏症反応を引き起こします。[ 128 ] IV型過敏症（細胞性過敏症または遅延型過敏症とも呼ばれる）は、通常2～3日で発症します。IV型反応は多くの自己免疫疾患や感染症に関与していますが、接触性皮膚炎にも関与することがあります。これらの反応はT細胞、単球、マクロファージによって媒介されます。[ 128 ]
炎症は感染に対する免疫系の最初の反応の1つですが、[ 45 ]原因不明で発生することもあります。
炎症は、損傷または感染した細胞から放出されるエイコサノイドとサイトカインによって引き起こされます。エイコサノイドには、発熱や炎症に伴う血管拡張を引き起こすプロスタグランジンや、特定の白血球（白血球）を引き寄せるロイコトリエンなどがあります。 [ 46 ] [ 47 ]一般的なサイトカインには、白血球間のコミュニケーションを担うインターロイキン、走化性を促進するケモカイン、宿主細胞でのタンパク質合成の停止など抗ウイルス効果を持つインターフェロンなどがあります。 [ 48 ]成長因子や細胞毒性因子も放出されることがあります。これらのサイトカインやその他の化学物質は、感染部位に免疫細胞を動員し、病原体の除去後に損傷した組織の治癒を促進します。[ 49 ]
免疫応答は、自己免疫、アレルギー、移植拒絶反応に起因する望ましくない反応を抑制し、免疫系をほとんど回避する病原体（予防接種を参照）や癌に対する防御反応を刺激するように操作することができる。[ 129 ]
免疫抑制剤は、自己免疫疾患や過剰な組織損傷が発生した際の炎症を制御するため、また臓器移植後の拒絶反応を防ぐために使用される。[ 130 ] [ 131 ]
抗炎症薬は、炎症の影響を抑えるためによく使用されます。グルココルチコイドはこれらの薬の中で最も強力で、中心性肥満、高血糖、骨粗鬆症など、多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性があります。[ 132 ]これらの薬の使用は厳しく管理されています。低用量の抗炎症薬は、メトトレキサートやアザチオプリンなどの細胞毒性薬や免疫抑制薬と併用されることがよくあります。
細胞毒性薬は、活性化T細胞などの分裂細胞を殺すことで免疫応答を阻害します。この殺傷は無差別であり、他の絶えず分裂している細胞やその臓器にも影響を及ぼし、毒性副作用を引き起こします。[ 131 ]シクロスポリンなどの免疫抑制薬は、シグナル伝達経路を阻害することでT細胞がシグナルに正しく応答するのを妨げます。[ 133 ]
カイロプラクター、ホメオパス、鍼灸師などのさまざまな製品の販売業者や代替医療提供者が、免疫システムを刺激したり「強化」したりできると主張することは、一般的に意味のある説明や有効性の証拠を欠いている。[ 134 ]
長期能動記憶は、感染後にB細胞とT細胞が活性化されることで獲得される。能動免疫は、ワクチン接種によって人工的に生成することもできる。ワクチン接種（免疫化とも呼ばれる）の原理は、病原体由来の抗原を導入して免疫系を刺激し、その病原体に関連する疾患を引き起こすことなく、その特定の病原体に対する特異的な免疫を発達させることである。 [ 135 ]この意図的な免疫応答の誘導は、免疫系の自然な特異性と誘導性を利用するため成功する。感染症は依然として人類の主要な死因の一つであるため、ワクチン接種は人類が開発した免疫系の最も効果的な操作である。[ 58 ] [ 136 ]
多くのワクチンは、無害な毒素成分を含む微生物の無細胞成分に基づいている。[ 135 ]無細胞ワクチン由来の抗原の多くは適応免疫応答を強く誘導しないため、ほとんどの細菌ワクチンには、自然免疫系の抗原提示細胞を活性化し、免疫原性を最大化する追加のアジュバントが添加されている。[ 137 ]
免疫系のもう 1 つの重要な役割は、腫瘍を識別して排除することです。これは免疫監視と呼ばれます。腫瘍の形質転換細胞は、正常細胞には存在しない抗原を発現します。免疫系にとって、これらの抗原は異物に見え、その存在により免疫細胞が形質転換した腫瘍細胞を攻撃します。腫瘍によって発現される抗原にはいくつかの起源があります。[ 138 ]子宮頸がん[ 139 ] 、外陰部、膣、陰茎、肛門、口、喉[ 140 ]を引き起こすヒトパピローマウイルスなどの発がん性ウイルスに由来するものもあれば、正常細胞では低レベルで存在するが腫瘍細胞では高レベルになる生物自身のタンパク質もあります。1 つの例として、チロシナーゼと呼ばれる酵素があり、高レベルで発現すると、特定の皮膚細胞（例えばメラノサイト）をメラノーマと呼ばれる腫瘍に変えます。[ 141 ] [ 142 ]腫瘍抗原の3番目の可能性のある供給源は、通常は細胞の成長と生存の調節に重要なタンパク質であり、これらは一般的に癌を誘発する分子である癌遺伝子に変異します。[ 138 ] [ 143 ] [ 144 ]
腫瘍に対する免疫系の主な反応は、キラーT細胞を用いて異常細胞を破壊することであり、時にはヘルパーT細胞の助けを借りる。[ 142 ] [ 146 ]腫瘍抗原は、ウイルス抗原と同様にMHCクラスI分子上に提示される。これにより、キラーT細胞は腫瘍細胞を異常として認識することができる。[ 147 ] NK細胞も同様の方法で腫瘍細胞を殺傷するが、特に腫瘍細胞の表面にあるMHCクラスI分子が正常細胞よりも少ない場合に顕著である。これは腫瘍によく見られる現象である。[ 148 ]時には、補体系によって腫瘍細胞を破壊するための抗体が腫瘍細胞に対して産生される。[ 143 ]
腫瘍の中には免疫系を回避して癌化するものもある。[ 149 ] [ 150 ]腫瘍細胞の表面にはMHCクラスI分子の数が少ないことが多く、キラーT細胞による検出を回避している。[ 147 ] [ 149 ]また、腫瘍細胞の中には免疫応答を阻害する物質を放出するものもある。例えば、マクロファージやリンパ球の活性を抑制するサイトカインTGF-βを分泌するなどである。[ 149 ] [ 151 ]さらに、腫瘍抗原に対する免疫寛容が発達し、免疫系が腫瘍細胞を攻撃しなくなる場合もある。[ 149 ] [ 150 ]
逆説的ではあるが、腫瘍細胞がマクロファージを引き寄せるサイトカインを放出すると、マクロファージは腫瘍の発達を促したり幹細胞様の可塑性を促進したりする腫瘍壊死因子αなどのサイトカインや成長因子を産生し、腫瘍の増殖を促進することがある[ 152]。[ 149 ]さらに、腫瘍内の低酸素状態とマクロファージによって産生されるサイトカインの組み合わせは、転移を阻害するタンパク質の産生を腫瘍細胞に減少させ、それによって癌細胞の拡散を助ける[ 149 ] 。抗腫瘍性のM1マクロファージは、腫瘍発生の初期段階で動員されるが、徐々に腫瘍促進効果を持つM2に分化し、免疫抑制スイッチとなる。低酸素状態は抗腫瘍応答のためのサイトカイン産生を減少させ、マクロファージは徐々にIL-4やIL-10を含む腫瘍微小環境によって駆動される腫瘍促進性のM2機能を獲得する。[ 153 ]がん免疫療法は、免疫系を刺激してがん腫瘍を攻撃させる医学的方法を網羅している。[ 154 ]
一部の薬剤は中和免疫応答を引き起こす可能性があり、これは、特に薬剤が繰り返し投与された場合や、より高用量で投与された場合に、免疫系が薬剤の作用を打ち消す中和抗体を産生することを意味します。これは、より大きなペプチドやタンパク質（通常 6000 Daより大きい）に基づく薬剤の有効性を制限します。[ 155 ]場合によっては、薬剤自体は免疫原性ではありませんが、タキソールの場合のように、免疫原性化合物と併用投与されることがあります。ペプチドやタンパク質の免疫原性を予測するための計算手法が開発されており、これは治療用抗体の設計、ウイルス外被粒子の変異の毒性の可能性の評価、および提案されたペプチドベースの薬剤治療の検証に特に役立ちます。初期の手法は主に、エピトープ領域では疎水性アミノ酸よりも親水性アミノ酸が過剰に存在するという観察に依存していました。[ 156 ]しかし、より最近の開発では、既存の既知のエピトープのデータベース（通常はよく研究されているウイルス蛋白質）をトレーニングセットとして使用する機械学習技術に依存している。[ 157 ] B細胞によって認識されることが知られている病原体のエピトープをカタログ化するための公開データベースが確立されている。[ 158 ]免疫原性に関するバイオインフォマティクスに基づく研究の新たな分野は、免疫情報学と呼ばれている。[ 159 ]免疫プロテオミクスは、免疫応答に関与する多数の蛋白質（プロテオミクス）の研究である。[ 160 ]
無脊椎動物はリンパ球や抗体に基づく体液性免疫応答を生成しないため、多成分適応免疫系は最初の脊椎動物とともに発生した可能性が高い。 [ 161 ]系統樹に示されているように、免疫系は後口動物で進化しました。 [ 161 ]
しかし、多くの種は、脊椎動物の免疫のこれらの側面の前駆者と思われるメカニズムを使用しています。免疫システムは、構造的に最も単純な生命体にも存在し、細菌は、バクテリオファージと呼ばれるウイルス病原体から身を守るために、制限修飾システムと呼ばれる独自の防御メカニズムを使用しています。[ 162 ]原核生物（細菌と古細菌）も、過去に接触したファージのゲノムの断片を保持するためにCRISPR配列を使用するシステムを介して獲得免疫を持ち、 RNA干渉の一種によってウイルスの複製をブロックすることができます。 [ 163 ] [ 164 ]原核生物は、他の防御メカニズムも持っています。[ 165 ] [ 166 ]免疫システムの攻撃要素は単細胞真核生物にも存在しますが、防御におけるそれらの役割の研究は少ないです。[ 167 ]
パターン認識受容体は、ほぼすべての生物が病原体に関連する分子を識別するために使用するタンパク質です。ディフェンシンと呼ばれる抗菌ペプチドは、すべての動物と植物に見られる自然免疫応答の進化的に保存された構成要素であり、無脊椎動物の全身免疫の主な形態です。[ 161 ]補体系と食細胞も、ほとんどの無脊椎動物で使用されています。リボヌクレアーゼとRNA干渉経路はすべての真核生物で保存されており、ウイルスに対する免疫応答で役割を果たしていると考えられています。[ 168 ]
動物とは異なり、植物には食細胞がありませんが、多くの植物の免疫応答には、植物全体に送られる全身性の化学信号が関与しています。[ 169 ]個々の植物細胞は、病原体関連分子パターン（PAMP）として知られる病原体に関連する分子に反応します。 [ 170 ]植物の一部が感染すると、植物は局所的な過敏性反応を起こし、感染部位の細胞が急速にアポトーシスを起こして、病気が植物の他の部分に広がるのを防ぎます。全身獲得抵抗性は、植物が使用する防御応答の一種で、植物全体を特定の感染性病原体に対して抵抗性にします。[ 169 ] RNAサイレンシング機構は、ウイルスの複製を阻害できるため、この全身応答において特に重要です。[ 171 ]
適応免疫系の進化は、顎を持つ脊椎動物の祖先で起こった。適応免疫系の古典的な分子の多く（例えば、免疫グロブリンやT細胞受容体）は、顎を持つ脊椎動物にのみ存在する。ヤツメウナギやヌタウナギなどの原始的な無顎脊椎動物では、リンパ球由来の独特な分子が発見されている。これらの動物は、可変リンパ球受容体（VLR）と呼ばれる多数の分子を持っており、顎を持つ脊椎動物の抗原受容体と同様に、少数の（1つまたは2つの）遺伝子からのみ産生される。これらの分子は、抗体と同様の方法で、同じ程度の特異性で病原性抗原に結合すると考えられている。 [ 172 ]
病原体の成功は、宿主の免疫応答を回避する能力にかかっています。そのため、病原体は、免疫系による検出や破壊を回避しながら宿主に感染できるいくつかの方法を進化させてきました。[ 173 ]細菌は、例えばII型分泌系を用いて、障壁を消化する酵素を分泌することで、物理的な障壁を克服することがよくあります。[ 174 ]あるいは、III型分泌系を用いて、宿主細胞に中空の管を挿入し、病原体から宿主へタンパク質が直接移動できる経路を提供することもあります。これらのタンパク質は、宿主の防御を停止させるために使用されることがよくあります。[ 175 ]
病原体が自然免疫系を回避するために用いる回避戦略の一つは、宿主の細胞内に潜伏することである（細胞内病原性とも呼ばれる）。この場合、病原体はライフサイクルのほとんどを宿主細胞内で過ごし、免疫細胞、抗体、補体との直接接触から保護される。細胞内病原体の例としては、ウイルス、食中毒菌サルモネラ、マラリア（Plasmodium spp.）やリーシュマニア症（Leishmania spp. ）を引き起こす真核生物寄生虫などが挙げられる。結核菌などの他の細菌は、補体による溶解を防ぐ保護カプセル内に生息している。[ 176 ]多くの病原体は、宿主の免疫応答を弱めたり、誤った方向に誘導したりする化合物を分泌する。[ 173 ]一部の細菌は、免疫系の細胞やタンパク質から身を守るためにバイオフィルムを形成する。このようなバイオフィルムは、嚢胞性線維症に特徴的な慢性緑膿菌感染症やバークホルデリア・セノセパシア感染症など、多くの感染が成功した際に存在します。[ 177 ]他の細菌は、抗体に結合して抗体を無効にする表面タンパク質を生成します。例としては、連鎖球菌（タンパク質G）、黄色ブドウ球菌（タンパク質A）、ペプトストレプトコッカス・マグナス（タンパク質L）などがあります。[ 178 ]
適応免疫系を回避するために用いられるメカニズムは、より複雑である。最も単純なアプローチは、必須エピトープを隠したまま、病原体の表面にある非必須エピトープ（アミノ酸および/または糖）を急速に変化させることである。これは抗原変異と呼ばれる。例として、急速に変異するHIVが挙げられる。そのため、宿主標的細胞への侵入に不可欠なウイルスエンベロープ上のタンパク質は絶えず変化している。このような抗原の頻繁な変化が、このウイルスに対するワクチンの失敗の原因となっている可能性がある。 [ 179 ]寄生虫トリパノソーマ・ブルセイも同様の戦略を用い、表面タンパク質を常に別の種類に切り替えることで、抗体反応の一歩先を行くことができる。[ 180 ]宿主分子で抗原を覆い隠すことも、免疫系による検出を回避するための一般的な戦略である。HIVでは、ビリオンを覆うエンベロープは宿主細胞の最外膜から形成される。このような「自己覆い隠された」ウイルスは、免疫系がそれらを「非自己」構造として識別することを困難にする。[ 181 ]
免疫学は、免疫系の構造と機能を研究する科学です。医学と、病気に対する免疫の原因に関する初期の研究に端を発しています。免疫に関する最も古い記録は、紀元前430年のアテネの疫病の時です。トゥキディデスは、以前に病気から回復した人は、病気に二度感染することなく病人を看護できると述べています。[ 183 ] 18世紀には、ピエール＝ルイ・モロー・ド・モーペルテュイがサソリの毒で実験を行い、特定の犬やネズミがこの毒に対して免疫を持っていることを観察しました。[ 184 ] 10世紀には、ペルシャの医師アル＝ラージー（ラーゼスとしても知られる）が、獲得免疫の最初の記録された理論を書き、天然痘の発作が生存者を将来の感染から守ると述べています。 [ 185 ] [ 186 ]彼は免疫について、血液から「余分な水分」が排出されることで病気の再発が防げると説明したが、この理論は当時知られていた天然痘に関する多くの観察結果を説明していた。[ 187 ]
これらの獲得免疫に関する観察結果は、後にルイ・パスツールがワクチンの開発と病原菌説の提唱に利用した。[ 188 ]パスツールの理論は、瘴気説などの当時の病気の理論とは真っ向から対立していた。微生物が感染症の原因であることが確認されたのは、ロベルト・コッホが1891年に証明し、1905年にノーベル賞を受賞した時であった。[ 189 ]ウイルスがヒトの病原体であることが確認されたのは、1901年にウォルター・リードが黄熱ウイルスを発見した時であった。[ 190 ]
免疫学は、体液性免疫と細胞性免疫の研究の急速な発展により、19世紀末にかけて大きな進歩を遂げた。[ 191 ]特に重要だったのは、抗原抗体反応の特異性を説明するために側鎖理論を提唱したパウル・エールリッヒの研究である。体液性免疫の理解への彼の貢献は、細胞性免疫学の創始者であるエリー・メチニコフとともに、1908年に共同でノーベル賞を受賞することで認められた。[ 182 ] 1974年、ニールス・カイ・イェルネは免疫ネットワーク理論を開発した。彼は、免疫系に関連する理論で、1984年にジョルジュ・J・F・ケーラーとセザール・ミルスタインとともにノーベル賞を受賞した。[ 192 ] [ 193 ]
体液性免疫の歴史。