辺縁帯リンパ腫

辺縁帯リンパ腫
その他の名前	辺縁帯B細胞リンパ腫
EMZLが腎臓組織に浸潤しています。
種類	節外辺縁帯リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、および節性辺縁帯リンパ腫。

辺縁帯リンパ腫は辺縁帯B細胞リンパ腫（MZL ）とも呼ばれ、辺縁帯B細胞の悪性形質転換から生じるリンパ腫の異質なグループです。^[1]辺縁帯B細胞は、感染性因子や損傷した組織によって提示される抗原などに対してIgM抗体免疫応答を迅速に開始することで通常機能する生来のリンパ細胞です。 ^[2]これらは、二次リンパ濾胞で発生して成熟し、その後粘膜関連リンパ組織（MALT）の辺縁帯、脾臓、またはリンパ節に移動するB細胞系のリンパ球です。粘膜関連リンパ組織は、消化管、口、鼻腔、咽頭、甲状腺、乳房、肺、唾液腺、目、皮膚、脾臓など、体のさまざまな粘膜下膜部位に見られるリンパ組織の小さな集中の拡散システムです。^[3]

2016 年に世界保健機関は MZL を 3 つの異なるタイプに分類しました。節外辺縁帯リンパ腫(EMZL) は、節外組織で発生する MZL です。ほとんどの EMZL は MALT で発生し、粘膜関連リンパ組織の節外 MZL、またはより単純に MALT リンパ腫と呼ばれることがよくあります。脾臓辺縁帯リンパ腫(SMZL) は、最初は脾臓、骨髄、血液に限定される MZL です。^[1] 節性辺縁帯リンパ腫(NMZ) は、最初はリンパ節、骨髄、血液に限定される MZL です。^[1] これらの MZL はすべて悪性 B 細胞に関与していますが、関与する組織だけでなく、病態生理学、臨床所見、予後、治療法も異なります。^{[1] [4]}

MZL は非ホジキンリンパ腫全体の 5～17% を占め、節外性、脾臓性、および節性の各型は、全 MZL 全体の 50～70%、約 20%、および約 10% を占めています。^[5] MZL の 3 つのサブタイプは、高齢者 (65～68 歳) に多く発生し、症状のない人では、最初は注意深い経過観察戦略で治療できる緩徐な疾患です。ただし、NMZL は他のサブタイプよりも長期的な転帰がやや悪く^[1]、MZL のサブタイプはいずれも、症例の低い割合でより悪性度の大きいリンパ腫、特にびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に進行する可能性があります。^{[6] MZL の最も顕著な特徴の 1 つは、多くの症例が}感染症^[7]または自己免疫疾患に伴う慢性炎症による免疫系の持続的な刺激に関連していることです。^{[8]特定の感染性}病原体に関連するMZL症例は、これらの感染を引き起こす病原体または関連する病原体を対象とした治療によって治癒することができます。^[7]

節外性辺縁帯リンパ腫（EMZL）はMZLの一種で^[9]、悪性辺縁帯B細胞が最初に胃（EMZL全体の50～70%）のMALT組織に浸潤するか、頻度は低いが、食道、小腸、大腸、直腸、眼の結膜、鼻腔、咽頭、肺気管支、外陰部、膣、皮膚、乳房、胸腺、脳と脊髄を包む髄膜（膜）、またはその他の臓器に浸潤します。[ ^{7] [10]}これらのEMZLは、関与する臓器に基づいてサブタイプに分類されます。たとえば、胃のEMZLは原発性胃EMZLと呼ばれます。サブタイプに関係なく、これらの EMZL は、同様の病態生理学的特徴(つまり、病気を引き起こす不規則な生理学的プロセス) と組織病理学的特徴(つまり、病変組織の顕微鏡的特徴) を共有しています。ただし、サブタイプは、症状、進行、重症度、治療、および誘発要因が異なります。次の 2 つのセクションでは、すべての EMZL サブタイプに見られる共通の病態生理学的特徴と組織病理学的特徴について説明します。各 EMZL サブタイプに固有の特徴は、これらの 2 つのセクションに続きます。^{[引用が必要]}

EMZL の発症には、多くの要因が関与していると思われます。少数の症例では、血液がん、特に白血病、またはシェーグレン症候群や全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の家族歴がある場合、頻度が増加することがわかりました。遺伝的素因、共通の環境因子、および他の未確認の因子が、EMZL 発症リスク増加の根底にある可能性があります。^[11]多くの EMZL 症例の発症におけるもう 1 つの重要な要因は、慢性感染症または自己免疫反応によって引き起こされる慢性炎症です。慢性炎症は、B 細胞を刺激して免疫グロブリン重鎖遺伝子座の再編成を行い、炎症の根底にある損傷組織および/または感染性因子によって提示される不自然な抗原を認識するB 細胞受容体をコードするようにします。この再編成の結果、B 細胞は異常な抗原に反応して限界 B 細胞の特徴を帯び、過剰に増殖します。^[12]その結果、これらのB細胞は段階的に染色体異常、遺伝子変異、および/または遺伝子の制御不全を獲得し、悪性化に寄与する。EMZLで見られる後天性ゲノム異常と、特定のEMZLサブタイプでの発生頻度は以下のとおりである。^[要出典]

• 染色体転座: 1) 11番染色体の長腕(または「q」腕)の位置21と18番染色体のq腕の位置21の転座(at(11;18)(q21;q21)転座と表記)は、胃の24%、肺の38%、まれに他のEMZLサブタイプで発生します。この転座により、API2遺伝子の一部がMALT1遺伝子の一部と組み合わさり、Api2-Malt1融合タンパク質をコードする融合遺伝子が生成されます。このキメラタンパク質は、転写因子NF-κBの継続的な活性化を促進します。NF-κBは、細胞の生存、サイトカイン産生、およびその他の潜在的に悪性な行動を増加させるさまざまな遺伝子の発現を制御します。 2) t(14;18)(q32;q21) 転座は、眼付属器の 7%、肺の 6% に発生し、EMZL の他の症例ではほとんど発生しません。Malt1 の過剰発現を引き起こします。このタンパク質は、間接的にプログラム細胞死を阻害して細胞生存を延長し、NF-κB の活性化も促進します。3) t(1;14)(p22;q32) (「p」は染色体の短腕を表します) 転座は、肺の約 9%、胃の約 4% に発生し、EMZL の他の症例ではほとんど発生しません。この転座は、BCL10遺伝子の過剰発現を引き起こします。Bcl10 タンパク質は、NF-κB の活性化に寄与します。4) t(3;14)(p13;q32) 転座は、EMZL のまれな症例で発生し、 FOXP1遺伝子の過剰発現を引き起こすと考えられています。 FoxP1タンパク質は、 B細胞の形質細胞への成熟を促進するPRDM1、IRF4、XBP1などの転写因子の産生を刺激する。5) 3つの転座、t(1;14)(p21;q32)、t(5;14)(q34;q32)、t(9;14)(p24;q32)、t(X;14)(p11.4;q32)はEMZLのまれな症例で発生するが、悪性化を促進する効果は不明である。^[13]
• 遺伝子の不活性化と変異: 1) TNFAIP3遺伝子の6 番染色体上の 23 番付近の欠失 (つまり 6q23 欠失) による不活性化またはその変異は、主に眼付属器、唾液腺、および甲状腺 EMZL で発生します。TNFAIP3の不活性化は、通常、上記の染色体転座のいずれもない場合に発生します。この遺伝子の産物である腫瘍壊死因子アルファ誘導タンパク質 3 は、NF-κB の活性化を阻害する働きがあります。2) MYD88遺伝子の機能獲得変異は、眼付属器 EMZL 症例の約 5% で発生します。この遺伝子の産物である骨髄分化一次応答 88 は、NF-κB およびSTAT3とAP1転写因子を継続的に活性化します。^[13] 3) EMZLではNOTCH1遺伝子（全症例の8％）とNOTCH2遺伝子（全症例の8％）の不活性化変異が発生する。これらの遺伝子の産物は細胞表面受容体タンパク質であり、活性化リガンドに結合すると細胞核に移動し、B細胞の発生、増殖、生存、移動を制御する遺伝子の活性化に寄与する。^[14]

多くの EMZL サブタイプは、悪性化に寄与する可能性のある感染性因子または自己免疫疾患と関連しています。次の表は、これらの EMZL サブタイプ、それらが関与する組織、EMZL サブタイプの発症の根底にある可能性のある感染性因子/自己免疫疾患、これらの感染性因子/自己免疫疾患と悪性化を関連付ける証拠の強さ、感染性因子/自己免疫疾患に関連する EMZL サブタイプの症例の発生率 (つまり割合)、およびEMZL サブタイプの腫瘍性 B 細胞によって発現されるキメラ遺伝子の一部について報告しています。^{[引用が必要]}

EMZL病変の組織病理学的（すなわち顕微鏡的）検査では、通常、漠然とした結節状またはびまん性の細胞パターンが明らかになります。これらの病変の悪性細胞は、さまざまな割合で、小型から中型のリンパ球、中心細胞様 B 細胞、中心芽球様 B 細胞、単球様 B 細胞、形質細胞様 B 細胞、および/または大型 B 細胞の形態をしています。大型 B 細胞が、他の低悪性度形態の細胞から明確に分離された目立つシートを形成する場合、疾患は、はるかに悪性度の高い悪性腫瘍であるびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に変化している可能性があります。この変化は、EMZL の最初の診断後、平均 4～5 年で患者の約 18% に発生します。^{[22]これらの病変の腫瘍性大細胞型 B 細胞を}免疫表現型検査すると、表面膜B 細胞マーカータンパク質CD20は発現しますが、CD3 は発現しません。細胞はほぼ常にBCL2を発現し、MNDA（症例の約70％）、CD23（症例の約33％）、CD5 （症例の約20％）のマーカータンパク質を発現することがあるが、サイクリンD1マーカータンパク質は発現しない。^[22] T細胞マーカー、CD10、またはBCL6。^[1]

EMZL には、侵される臓器に基づいてさまざまなサブタイプがあります。これらのサブタイプのほとんどは、侵された臓器の粘膜関連リンパ組織で発生し、しばしば侵された臓器の MALT リンパ腫 (例: 胃 MALT リンパ腫) と呼ばれます。ただし、これらのリンパ腫は、侵された臓器の原発性 EMZL (例: 原発性胃 EMZL) とも呼ばれます。これらのサブタイプに対して両方の用語が使用されていますが、原発性 (侵された臓器) EMZL は、EMZL サブタイプが最初に指定された組織で発生し、指定された組織に限定される可能性があることを示すために好まれています。ただし、症例の約 30% は他の部位 (主にリンパ節、まれに骨髄)に転移します。これらのサブタイプの悪性 B 細胞は血液中に循環することもあります。ただし、これは非常にまれです。 EMZLのサブタイプや他の組織への転移の有無にかかわらず、これらのリンパ腫の予後は良好で、5年生存率は一般に86%から95%の範囲です。^{[15] [6]}

原発性胃 EMZL は、原発性胃 MALT リンパ腫、あるいは単に胃 MALT リンパ腫とも呼ばれ、通常は進行が緩徐な疾患で、症例の約 10% は他の消化管や消化管以外の部位にも影響を及ぼす。患者は一般的に、疾患の初期段階^[23]で、吐き気、嘔吐、消化不良、上腹部痛、喀血、血便、鉄欠乏性貧血などの胃出血などのさまざまな症状を呈する。まれに、胃穿孔や発熱、寝汗などのB 症状を呈する患者もいる。慢性のHelicobacter pylori感染症の患者は口臭を呈することもある。^[24]内視鏡検査および病変の生検^[16]および内視鏡的超音波検査^[23]による上部消化管の検査では、胃の幽門前庭部に最も多く見られる病変として、表在性粘膜びらん、浅い潰瘍、結節、拡大した皺、および/または胃壁の肥厚が認められる。^[16]原発性胃MALT病変の組織病理学、およびこれらの病変内の悪性細胞によって発現されるマーカータンパク質およびゲノム異常については、組織病理学の項に記載されている。原発性胃EMZLは、症例の80%以上でヘリコバクター・ピロリによる胃の感染、または症例の1%未満で広義のヘリコバクター・ハイルマンニによる感染と関連している。^[15]胃のヘリコバクター・ピロリが胃EMZLの原因であることを示す兆候には、尿素呼気試験陽性などがある。患者の便から病原体の抗原を検出する便検査陽性、生検組織標本における尿素分解酵素検査陽性、病原体に対する特異的抗体を用いた血清または全血検査陽性、生検組織の組織培養における病原体の増殖。^[25] Helicobacter heilmannii sensu lato は少なくとも 11 種類のHelicobactor種を指し、そのうち 5 種類がヒトの胃に感染することが知られている。これらの種による感染では尿素呼気試験が陽性になることが少なく、それらに対する抗体が一般に入手できず、培養で増殖させることが難しいため、 Helicobacter heilmannii sensu latoがヒトの胃疾患の原因であると判定することはより困難であった。 したがって、広義のヘリコバクター・ハイルマンニの駆除は、特殊な銀染色法を用いて組織または糞便材料中の微生物を組織学的に検出し、次に微生物のDNAおよび/または微生物の23sRNA内の特定の遺伝子（すなわち、ウレアーゼA、ウレアーゼB、熱ショックタンパク質60、および/またはジャイレースサブユニットB）を配列決定することに依存している。^{[17] 「局所的（すなわち、}アナーバーステージIおよびII）ヘリコバクター・ピロリ陽性原発性胃EMZLの治療」では、いくつかの異なるヘリコバクター・ピロリ除菌プロトコルのいずれかを採用する。これらのプロトコルには、プロトンポンプ阻害剤（例：オメプラゾールまたはランソプラゾール^{[26] ）と、いくつかの異なる}抗生物質の組み合わせのいずれか（例：クラリスロマイシン+アモキシシリンまたはレボフロキサシン+ニタゾキサニド+ドキシサイクリン）が含まれる。^[16]正確な薬物レジメンは、個々の症例で病原体がこれらの抗生物質に対して耐性を持っているか、または耐性があると疑われるかどうかに基づいて選択される。レジメンは7～14日間投与され、4週間以内に尿素呼気検査または便抗原検査によって病原体の存在を検査することによって追跡される。最初のレジメンで病原体を根絶できなかった場合、患者は3つまたは4つの薬剤の組み合わせ（例：プロトンポンプ阻害薬＋ビスマス次クエン酸＋テトラサイクリン＋メトロニダゾール）を使用した2番目のレジメンで治療される。^[16]病原体の根絶は症例の70～95％で成功している。最近、逐次治療レジメン（すなわち、プロトンポンプ阻害薬＋アモキシシリン、続いてプロトンポンプ阻害薬＋クラリスロマイシン＋チニダゾール）により、症例の90％以上で病原体が根絶されたと報告されている。^[16] t(11;18)またはt(1;14)染色体転座を有する病変を有し、それぞれBIRC3-MALT1またはIGH-BCL10キメラタンパク質を発現する患者は、ヘリコバクター・ピロリの除菌プロトコルに抵抗性となる頻度が高い。^[15]病原体の除菌を経験した患者の約50～80%は、3～28か月以内に寛解し、リンパ腫の長期臨床制御を達成する。胃および周囲（すなわち胃周囲）リンパ節への放射線療法は、以下の治療に成功している： a)引用した薬物プロトコルによって病原体が除菌されなかった局所性ヘリコバクター・ピロリ陽性原発性胃EZML、 b)局所性ヘリコバクター・ピロリ胃原発EMZLの患者で、全身性（アナーバー分類のステージIIIおよびIV）で症状のない患者は、経過観察で治療されているか、症状がある場合は、免疫療法薬リツキシマブ（4週間投与）とクロラムブシルの併用で6 ～ 12か月治療を受けており、これらの患者の58％が5年無増悪生存率を達成しています。虚弱なステージIII/IVの患者は、リツキシマブまたはシクロホスファミド単独での治療に成功しています。[ 1 ^] Helicobacter heilmanni sensu latoの治療ははるかに少ない研究に依存していますが、一般的にHelicobacter pyloriの治療に使用される推奨事項に従っています。^[17]

原発性小腸MZLは原発性小腸MALTリンパ腫とも呼ばれ、一般的には疝痛性の腹痛、下痢を呈し、病気が進行した場合は吸収不良（体重減少、栄養失調、貧血など）、小腸閉塞、腹水（腹腔内の液体）、リンパ節、脾臓、肝臓の腫大などの症状が現れる。^[27]一般的には進行性の病気だが、原発性小腸MZLの初期段階の患者は自然に完全寛解することがある。^[7] 免疫増殖性小腸疾患は、以​​前は地中海リンパ腫と呼ばれていた、またはアルファ重鎖病（IgA/αHCD）の一種と考えられていた^[28]バリアントであり、これまでのところ最も一般的な形態の小腸MZLである。^[27]この変異体は地中海沿岸諸国、特に中東諸国に蔓延しているが、この疾患の症例は世界中で発見されているが、通常は中東からの移民にみられるが、必ずしもそうではない。^[27]流行地域では、免疫増殖性小腸疾患は消化管リンパ腫全体の約30％を占め、主に社会経済的地位の低い20～30歳の人々を悩ませ、食品媒介細菌であるカンピロバクター・ジェジュニによる感染に関連している。カンピロバクター・ジェジュニ関連疾患は、ヒト白血球抗原AI19、B12、またはA9を発現している個人、または血液型がBである個人でより多く発生している。これらの個人は遺伝的に疾患を発症しやすいことが示唆されている。^[19]これらの症例における小腸病変の免疫染色では、カンピロバクター・ジェジュニの存在がよく検出され、疾患が抗生物質に反応することが予測される。しかし、この細菌が免疫増殖性小腸疾患の実際の原因であるかどうかは明らかではありません。^[27]この細菌は単に疾患患者の腸内に定着しているだけかもしれませんが、他の未確認の抗生物質感受性細菌や寄生虫などの非細菌性病原体が疾患の発症の根底にある可能性があります。^[27]

原発性小腸EMZL症例では、ダブルバルーン小腸内視鏡検査およびカプセル内視鏡検査により、広範囲の粘膜びらんおよび/または、頻度は低いがポリープ、結節、腫瘤、瘢痕の存在が明らかになる。^[23]これらの病変は、それぞれ約63%、17%、8%の症例で十二指腸、空腸、または腸骨に局在し、または約17%の症例で小腸の複数の部位に及ぶ。^[27]病変は、リンパ球、非定型形質細胞、および、頻度は低いが腸管固有層へのセントロサイト様細胞の浸潤から構成され^[19]、リンパ球およびセントロサイト様細胞は、EMZLに典型的なマーカータンパク質（CD20およびCD79aなど）を発現している。^{[27]これらの病変では、}免疫染色によりカンピロバクター・ジェジュニが検出される。この疾患の患者は、血液、小腸液、および/またはまれに尿中にIgA重鎖の断片結晶化領域からなるモノクローナル抗体が存在することによって証明されるモノクローナル免疫グロブリン血症を患っていることが多い。異常なIgAタンパク質は、IgAの重鎖断片に対する抗体を用いた免疫固定法によって患者の血清中に検出される。 ^[27]

原発性小腸 EMZL の治療は、腸閉塞や非常に局所的な疾患を治療するための手術や放射線療法などの栄養サポートと症状のコントロールに重点を置いています。しかし、研究によると、この疾患、特に免疫増殖性小腸疾患の患者は、テトラサイクリン、メトロニダゾール、またはテトラサイクリン + アンピシリンなどの広域スペクトル抗生物質による治療後の全体的な反応率は約 90% です。 ^{[3]これらの反応はほとんどの場合持続します。したがって、初期段階の疾患の治療には抗生物質療法が推奨されます。抗生物質療法に抵抗性のある患者は、化学療法 (} CHOPまたは CHOP のようなレジメン)で治療され、その後テトラサイクリンで長期維持療法が行われます。この治療レジメンでは、5 年生存率が 70% を達成しています。手術と放射線療法ではこの疾患は治癒しないため、抵抗性および/または再発性疾患には高用量化学療法レジメンと自家幹細胞移植が推奨されています。^[2]

結腸または直腸に発生する EMZL は極めてまれです。2019 年に 73 症例をレビューしたところ、これらの EMZL サブタイプのいずれかと診断された人の平均年齢は 62 歳 (範囲 26～72 歳) で、主に女性 (66%) であり、原発腫瘍の位置は直腸 (症例の 74%)、右結腸 (13.6%)、横行結腸 (4.1%)、または S 状結腸 (8.2%) でした。これらの個人の 30% は複数の腫瘍を有し、そのうち約 40% は結腸と直腸以外の消化管の部位にありました。これらの患者は、初期治療を受け、19例中18例で局所外科切除、19例中18例でより広範囲な外科切除、13例中12例で化学療法、5例中4例で放射線療法、 15例中12例でヘリコバクターピロリの除菌を達成するための抗生物質療法により完全寛解を達成した。2例は治療を受けず、そのうち1例は自然寛解した。完全寛解を達成しなかった8例は二次治療を必要とし、3例は寛解失敗であった。^[29]次のセクションでは、これら2つのEMZLサブタイプについてさらに詳しく説明する。

原発性結腸 EMZL は原発性結腸 MALT リンパ腫とも呼ばれ、通常は病気の早期段階で下部消化管出血の証拠 (例: タール便および/または鉄欠乏性貧血) を伴い、それほど一般的ではありませんが下腹部痛を伴い、まれに腸穿孔または腸重積を伴うことがあります。内視鏡検査ではほとんどの場合に単一のポリープ、まれに複数のポリープ、粘膜潰瘍、または粘膜結節が明らかになります。診断は、病変の生検で EMZL に典型的な組織学的所見 (例: 単球および/または形質細胞の形態学的特徴を示すことがある小型から中型のリンパ球からなるびまん性浸潤) が示されたときに下されます。これらの病変のリンパ球は、EMZL 病変に典型的な B 細胞マーカー (例: CD19 および CD79a) を発現します。このリンパ腫に対する最善の治療法については議論があります。外科的切除、内視鏡的切除、放射線治療、化学療法が採用されている。手術に続いて化学療法（ミトキサントロン＋クロラムブシル＋プレドニゾン、またはシクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾンとクロラムブシルまたはリツキシマブのいずれかの併用）を行うことが、この疾患の第一選択治療とみなされている。最近では、リツキシマブ単独の単剤療法も、原発性結腸MALTリンパ腫の治療に有効であることがわかった。最後に、まれな原発性結腸EMZLの症例は、ヘリコバクターピロリの抗生物質療法によって完全に治癒した。^[10]

原発性直腸EMZLは、一般的には直腸MALTリンパ腫と呼ばれ、通常、早期段階で肛門出血や血便を呈します。内視鏡検査では、直腸ポリープ、直腸腫瘤、またはまれに直腸潰瘍が明らかになります。^[10]このリンパ腫の症例の中には、自然に消退する症例もあります。^[30]検査では、症例の90%以上が局所性（すなわちステージIまたはII）疾患を呈します。リンパ腫の病変は、中心球様または単球様B細胞（後者の細胞は形質細胞の特徴を示す場合がある）が浸潤した反応性リンパ濾胞を特徴とします。これらの病変の悪性細胞にはt(11;18)転座が含まれる可能性があり、そのためAPI2-MALT1キメラタンパク質を発現します（症例の11%）。症例の約22～45%は、ヘリコバクター・ピロリによる消化管感染症に関連している。 [31] この疾患の治療には、放射線療法、外科的切除、内視鏡的粘膜切除、各種化学療法、抗生物質によるヘリコバクター・ピロリの除菌などがある。^現在推奨されている標準的な抗生物質療法を用いたヘリコバクター・ピロリ陽性症例の除菌療法では、19例中12例で完全奏効が得られており、このような症例に対する適切な治療と考えられている。局所性疾患の外科的切除では、個々の症例で長期生存が達成されている。^[31]しかし、局所性疾患に対する放射線療法では、検討した19例中16例で5年無病生存率および全生存率がそれぞれ76%および96%であり^{[31] 、}ヘリコバクター・ピロリ陽性の原発性直腸EMZL患者に対する好ましい治療法であると示唆されている。^[10]

食道原発性EMZLは食道MALTリンパ腫とも呼ばれ、極めて稀で、そのほとんどの症例が日本から報告されています。嚥下困難や食道異物感などの症状を呈します。内視鏡検査、内視鏡超音波検査、胸部CTスキャンでは、様々な大きさの孤立性食道腫瘤^[32]、またはより一般的には食道中央の線状の陥凹または隆起が明らかになります。^[33] 2017年のレビューでは、食道EMZLの患者18人中6人にヘリコバクター・ピロリの同時感染の証拠がありました。食道EMZLの病変の組織病理学は、中心球様細胞、単球様細胞、およびCD20を発現するがCD10を発現しない小型リンパ球の存在を示す点でEMZLの典型です。^[32]食道EMZLの治療は、内視鏡的切除、外科的切除、放射線療法、内視鏡的切除と放射線療法の併用、または化学療法から構成されています。ほとんどの患者はこれらの介入に対して完全な反応を示します。しかし、治療の追跡期間が短い（6～35か月）ため、これらの反応の長期的な有効性は不明です。ヘリコバクターピロリに関連する食道EMZLを治療するための系統的な抗生物質ベースの除菌療法は、最近のこの疾患の症例がボノプラザン+アモキシシリン+クラリスロマイシンで1週間治療されるまで報告されていませんでした^[32]。患者は尿素呼気試験に基づいて細菌の除菌の証拠を示しましたが、それでもその後リンパ腫の進行の証拠を示しました。^[34]

原発性眼付属器EZML（眼付属器の原発性 EMZL、原発性眼付属器 MALT リンパ腫、または眼付属器の原発性 MALT リンパ腫とも呼ばれる）は、主に高齢患者（年齢中央値 65 歳）に発生します。個人は、主に牛や豚などの家畜への長期曝露歴、またはこれらの動物の肉を扱う作業歴、自己免疫疾患、特に自己免疫甲状腺疾患、および感染症、特に野生の鳥、家畜、および人間に感染する伝染性細胞内細菌であるClamydophelia psittaciによって、この疾患にかかりやすい場合があります。人間では、呼吸器系オウム病および眼感染症、特に慢性結膜炎を引き起こします。^[35] Clammydophelia psittaciは、原発性眼付属器EMZLの患者の47-80％の病変で検出されており、この検出率が最も高いのはイタリア、オーストリア、ドイツ、韓国です。英国と中国南部では検出率がはるかに低いことが報告されていますが、米国と日本の症例ではこの微生物の存在はほとんど、または全く証拠がありません。^[15]胃のHelicobacter pylori感染症またはC型肝炎ウイルス感染症は、それぞれ症例の約33％と2-36％で原発性眼付属器EZZMLと関連していると報告されています。まれに、この疾患は単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペス2型、アデノウイルス8型、アデノウイルス19型、クラミジア・トラコマティス、またはクラミドフィラ・アボルタス感染症と関連していることもあります。これらの感染症と原発性眼付属器EZMLの発症および進行との関係は不明である。^[35]

患者は結膜病変（症例の25％）または眼窩内病変（症例の75％）を呈し、通常は片眼に発症しますが、10～15％の症例、特に結膜病変の場合は両眼に発症します。結膜病変は通常、眼球の外層を覆うサーモンレッド色の斑点として現れます。眼窩内病変は、眼球突出（すなわち眼球の突出）（症例の27％）、触知可能な眼腫瘤（19％）、眼瞼下垂（すなわち眼瞼の垂れ下がり）（6％）、および/または、より頻度は低いものの、複視（すなわち物が二重に見える）、眼窩可動性障害、過度の流涙、および/または眼窩結節として現れることがよくあります。^[35]結膜疾患の患者は無症状の場合もあります。^[36]原発性眼付属器MZLの患者は、一定の割合で、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、またはIgG4関連疾患を併発している可能性がある。また、いくつかの研究では、この疾患は胃のヘリコバクター・ピロリ感染（症例の45％）または他の組織のEMZL（症例の25％）に関連していることもわかっている。原発性眼付属器EMZLの病変はEMZLの典型であり、中心球様B細胞、単球様B細胞、および/または小型リンパ球を含み、その多くはCD20、CD791、PAZ5、およびBCL2を発現しているが、CD10またはサイクリンD1タンパク質は発現していない。^[37] MALT1遺伝子の過剰発現につながるt(1:14)(p22:q320染色体転座、3トリソミー、18トリソミー、および6番染色体長腕の位置23の欠失も、原発性眼付属器EMZLでよく見られます。^[35]

この疾患の治療についてはさらなる研究が必要である。局所性疾患の患者では、1)放射線療法により52～93%の症例で完全寛解が得られ、5年全身再発なし（局所再発なしではない）の再発率は90%を超えている。2 ) CHOPレジメンによる化学療法では15人の患者で55か月の追跡調査の結果、9人で再発なしの寛解、5人で局所再発、2人で全身再発が認められた。3 )クロラムブシルによる化学療法では33人の患者で24か月の追跡調査の結果、26人の患者で完全寛解が得られた。4 )リツキシマブによる免疫療法では短期的にはさまざまな結果が得られており、より長い追跡調査期間でさらなる研究が必要である^[37]が、結膜疾患の患者ではやや良い結果が得られている。^[35]および5)ドキシサイクリンを用いた抗生物質療法では、2 年および 5 年の再発のない生存率がそれぞれ 67% および 55%、5 年無増悪率が 61% を達成しています。^[37]全身病変のある患者に対する一般的に認められた治療法では、リツキシマブと組み合わせたさまざまな化学療法レジメンが使用されています。クロラムブシル、CHOP レジメン、またはリツキシマブで治療されたほとんどの患者で完全奏効が観察されていますが、再発率は高くなっています (例: 約 33%)。^[35]

原発性皮膚EMZLまたは原発性皮膚MALTリンパ腫（皮膚関連リンパ組織リンパ腫とも呼ばれる）は、通常、腕や体幹に単一または複数の小さな丘疹またはプラークとして現れます。組織学的には、これらの病変は、多数のT細胞リンパ球と絡み合った形質細胞様または単球様の形態を持つ小さなB細胞の混合物を含む反応性胚中心で構成されています。^[38]これらの病変のB細胞は、EMZLで一般的に見られるB細胞マーカーを発現しています。^[39]ライム病の原因物質であるボレリア・ブルグドルフェリのDNAは、ドイツ、イタリア、日本、トルコの患者の10%～ ⁴² %の病変で検出されていますが、スペイン、フィンランド、オランダ、米国の患者では検出されていません。^[41]この疾患はほとんどの場合、極めて緩徐な経過をたどるが、再発を繰り返す傾向があり、通常は皮膚に限られる。まれに、原発性皮膚EMZLが他の組織に播種し、全身疾患になることもある。^[41]原発性皮膚EMZLの治療は、疾患の緩徐な経過を考慮して保守的である。Borrelia burdorferi陽性疾患では、抗生物質療法（セファロスポリンまたはテトラサイクリンによる治療が第一選択の抗生物質とみなされる）を検討すべきである^[7]が、この対策は、細菌が疾患に関連していない米国などの地域ではあまり適用できない。^[39] Borrelia burdorferi陰性疾患または抗生物質療法が選択肢ではないか無効である疾患の治療は、病変の範囲によって異なる。単一病変の治療には、外科的切除、病変へのインターフェロンαまたはリツキシマブの直接注入、局所外部放射線療法などがある。これらの治療から5年および10年後の無病率はそれぞれ57%および43%である。全身性疾患では、経過観察、静脈内リツキシマブ、化学療法が使用されている。静脈内リツキシマブは、化学療法を受けていない患者で85%の寛解率を達成し、静脈内リツキシマブの有無にかかわらずクロラムブシル化学療法は無イベント生存期間を大幅に改善し、B症状の患者にはCHOP化学療法が推奨される。（例：発熱、寝汗、体重減少など）、血清乳酸脱水素酵素値の上昇、または病気がより攻撃的な段階に進行していることなど。^[7]

原発性肺EMZL（または原発性肺MALTリンパ腫）はまれな疾患ですが、肺に由来するリンパ腫の最大80％を占めています。このリンパ腫を発症する原因は明らかではありません。この疾患の患者の約16％に自己免疫疾患の特徴が見られ、ある研究では、この疾患の患者124人中57人の肺病変でAchromobacter xylosoxidans DNAが検出されたと報告されています。^[42] Achromobacter xylosoxidansは、嚢胞性線維症患者の肺から日常的に分離されるベータプロテオバクテリアです。毒性は低いですが、抗生物質に対する耐性が極めて強いです。^[7]原発性肺EMZLは通常、50～60歳の患者に発症し、症例のほぼ50％では、無関係の理由で行われた胸部X線またはCTスキャンの異常を呈した無症状の個人で診断されます。^[42]症状のある患者は通常、胸痛、息切れ、および/または再発性呼吸器感染症の履歴を呈します。^[15]胸部X線およびCTスキャンでは、通常、5cm未満の両側肺胞不透明度が示されます。より重篤な肺障害（無気肺、胸水、または縦隔リンパ節腫脹など）は、症例の10％未満で発生します。病気が進行した患者は、骨髄浸潤（症例の13〜30％）、胃、目、耳、鼻、および/または喉など肺以外の他の部位の浸潤（症例の25〜35％）を呈することがあります。また、特に悪性疾患のまれな症例では、発熱、寝汗、および/または体重減少などの全身B症状を呈することがあります。モノクローナルガンマグロブリン血症（血液中のモノクローナルガンマグロブリンの過剰量）は症例の 20～60% に見られ、特に形質細胞のような外観のリンパ球を含む組織病変のある人に多く見られます。原発性肺リンパ腫の病変は気管支気道の粘膜に存在し、針生検、気管支生検、経気管支生検、および/または気管支肺胞洗浄によって診断されます。診断に一致する所見には、EMZL に見られる典型的な B 細胞マーカーを持つ小さな B 細胞の粘膜浸潤を示す生検標本が含まれます。まれに、形質細胞のような外観の B リンパ球からなる標本がみられます。気管支肺胞洗浄 肺胞液にはこれらのマーカーを持つ細胞が10%以上含まれている可能性がある。肺病変のB細胞はt(11;18)(q21;q21)転座を有し、そのため症例の約40%でAPI2-MALT1キメラタンパク質を発現する。これらの細胞におけるその他の、頻度は低いが発生頻度の高いゲノム異常としては、t(1;14)(p22;q32)、t(14;18)(q32;q21)、t(3;14)(p14.1;q32)転座、および3番染色体および/または18番染色体のトリソミーがある。 ^[42]

原発性肺EMZLの治療は多様です。抗生物質療法は研究されておらず、推奨できません。推奨されている治療法には、全5年生存率が89～100% ^[43]であることから、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、経過観察などがあります。^[42]局所性疾患には、外科的切除または放射線療法が検討される場合があります。より広範な疾患では、リツキシマブ免疫療法により70%の奏効率が達成されていますが、再発率は高くなっています (約36%)。フルダラビン、CHOP、クロラムブシル、またはクロラムブシル+リツキシマブによる治療は、広範な疾患の治療に使用されており、各治療でほぼ同様の全生存期間中央値が10年以上となっています。^[42]

原発性唾液腺EMZL（唾液腺MALTリンパ腫とも呼ばれる）または、主に涙腺が侵される場合は原発性涙腺EMZL（涙腺MALTリンパ腫とも呼ばれる）は、唾液腺および/または涙腺の慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患であるシェーグレン症候群の合併症です。 ^{[18]この自己免疫疾患は、}感染性因子を含む遺伝要因と環境要因の組み合わせによって引き起こされると考えられています。このリンパ腫はシェーグレン症候群患者の約3％に影響を及ぼし^[8]、影響を受けた唾液腺、またはまれに涙腺の1つ以上が侵されます。^{[18]自己免疫疾患の診断からEMZLまでの期間の中央値は、7.5年[18]}から11年です。 ^[20]罹患した人は通常55～60歳で、耳下腺または、まれに他の唾液腺や涙腺の局所的な硬化および/または腫大を呈する。症例の約20％は局所リンパ節または脾臓を侵してリンパ節腫脹または脾腫を引き起こすか、または進行するが、症例の約10％は高悪性度リンパ腫、主にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を呈するか、または進行する。^{[18]組織学的には、侵された腺はEMZLに典型的なリンパ球ベースの病変を示し、浸潤リンパ球は}形質細胞に似た形態学的特徴を有する場合がある。病気が進行した人では、これらの病変は眼窩、鼻腔、咽頭、下気道の気道、胃、および/または甲状腺の粘膜内に発生する。^[8]

原発性唾液腺/涙腺EMZLの治療は標準化されていない。少数の患者は経過観察で治療されているが、ほとんどの患者は手術、放射線療法、化学療法（クロラムブシルなど）、免疫療法（リツキシマブ、または併用療法（クロラムブシル+リツキシマブ、フルダラビン+リツキシマブ、ベンダムスチン+リツキシマブなど）、免疫療法と化学療法のレジメンを受けている。一般的に、治療後5年、10年、15年後の全生存率はそれぞれ95%、85%、78%である。これらの治療レジメンに対する反応は非常に良好であるが、治療を受けた患者の約33%は唾液腺/涙腺、リンパ節、またはその他の部位でリンパ腫の再発を経験している。^[20]

リンパ上皮性唾液腺炎は慢性唾液腺炎とも呼ばれ、B細胞による唾液腺の良性浸潤であり、形態学的特徴は辺縁帯B細胞、中心細胞、単球である。組織学的には、この疾患は唾液腺管の円柱上皮の萎縮、およびこれらの腺の上皮細胞の増殖とリンパ上皮病変に関連している。通常、これらの組織学的所見はシェーグレン症候群の要素であるが、この症候群の証拠がない患者にも発生する可能性がある。非常にまれに、リンパ上皮性唾液腺炎が唾液腺EMZLに進行することがある。^[15]

原発性甲状腺 EMZL は、甲状腺 MALT リンパ腫とも呼ばれ、極めてまれです。これは、B 細胞を含むリンパ球が甲状腺に蓄積し、その後これらの細胞によって甲状腺組織が破壊されることを特徴とする自己免疫疾患である橋本甲状腺炎の影響を受けた甲状腺にほぼ限定して発生します。 ^[44]この症候群の患者は、甲状腺リンパ腫を発症するリスクが 40～80 倍高く、そのうち 25% が原発性甲状腺 EMZL です。このリンパ腫を発症する橋本甲状腺炎患者は、通常、20～30 年間甲状腺炎を患っている女性 (平均年齢 70 歳) で、甲状腺が急速に大きくなり、これに伴い、嗄声、高音呼吸音、および/または嚥下困難や呼吸困難が生じます。^[18]組織学的には、このリンパ腫の病変は一般に反応性リンパ濾胞とリンパ上皮病変から成り、中等度のサイズのB細胞、中心細胞、形質細胞、および約1/3の症例でびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に見られるものと同様の大きなリンパ球細胞のシートが集まっています。これらの病変の悪性細胞は、CD20やBCL-6などEMZLに典型的なB細胞マーカーを発現しますが、CD10タンパク質は発現しません。^[45]原発性甲状腺EMZLの患者は、より播種性のリンパ腫、特にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、またはリンパ節性MZL、または脾臓MZLを発症するリスクが高くなります。^[18]

原発性甲状腺EMZLの治療は、患者の最大90％が早期段階で診断されるため、一般的に保守的です。^[18]この疾患の最適な治療法は不明ですが、局所性疾患の患者の大多数は、手術、放射線療法、または両方の治療法の組み合わせで治療され、最大100％の全奏効率を達成し^[20]、推定5年無病生存率は95％です。^[18]手術と放射線療法の併用は、放射線療法単独よりも良い結果をもたらさないようです。^[45]疾患が広範囲に及ぶ患者またはより悪性度の高いリンパ腫（主にびまん性B細胞リンパ腫）に進行した患者は、化学療法（通常はCHOP ^{[45] [46]}）および/または免疫療法（すなわちリツキシマブ^[45]）で治療されています。しかし、化学療法を受けた播種性原発性甲状腺EMZL ^[47]またはより悪性度の高いリンパ腫に進行した疾患^[18]の患者の5年生存率は、それぞれわずか35%と44%です。

橋本甲状腺炎以外の自己免疫疾患の患者も、1 つ以上の組織部位で EMZL を発症するリスクが高くなります。たとえば、全身性エリテマトーデスの患者は、一般集団と比較して EMZL を発症するリスクが 7.5 倍高く、この発症の診断時の平均年齢は 50 歳で、全身性エリテマトーデスと診断されてから 6.7 ～ 17.8 年になります。^[18]関節リウマチ^[18] 、免疫血小板減少性紫斑病^[48]、自己免疫性溶血性貧血^[49]の患者も同様に EMZL を発症しやすいです。これらの関連の正確な理由は不明ですが、各疾患に関与する慢性炎症が B 細胞の悪性挙動を促進し、それによって EMZL を発症すると一般的に考えられています。^[18] EMZLを合併した自己免疫疾患の患者の治療には、通常、自己免疫疾患とEMZLの両方の治療に使用される標準的な手段が含まれます。^[49]

中枢神経系原発性 EMZL は極めてまれな疾患です。非常に悪性度の高い他の中枢神経系リンパ腫と比較すると、中枢神経系原発性 EMZL は悪性度が低く、悪性度の低いリンパ腫です。発表された 70 症例のレビューでは、この疾患は、脳と脊髄を囲む厚い膜である硬膜( 56 例)、脳または脊髄実質(6 例)、脳の海綿静脈洞(4 例)、脳の脈絡叢 (3 例)、脳の [[脳室系[脳室]] 内部 (1 例)、小脳橋角部(2 例)、および視神経(2 例) 内の悪性辺縁帯 B 細胞の増殖を伴うものでした。患者 (77% が女性、年齢の中央値は 55 歳、範囲は 18 歳から 78 歳) は、関与する部位に応じてさまざまな神経学的徴候および症状を示しました。最も一般的な症状は、頭痛（30例）、発作（22例）、視覚変化（19例）であった。それほど一般的ではないが、知覚異常（皮膚の異常感覚）、運動障害、運動失調、記憶障害、めまいを呈する患者もいた。診断時には、中枢神経系以外にEMZLの証拠はなかった。検査した19例中5例で、脳脊髄液中に悪性細胞が検出された。 ^[50]組織学的には、この疾患の病変は、CD19、CD20、CD79a)を発現するがCD10、CD23、サイクリンD1マーカータンパク質を発現しない小型から中型のB細胞と、いくつかの形質細胞およびさまざまな数の反応性T細胞で構成されていたという点で、EMZLの典型であった。^{[50] [51]} 3番染色体のトリソミーを検査した症例の50％が陽性であった。^[50]

局所性疾患の治療は手術、放射線療法、または両者の併用から成り、一方、広範囲中枢神経系疾患の治療は手術および/または放射線療法の有無にかかわらず、髄腔内化学療法を含む化学療法から成っていた。治療レジメンにかかわらず、原発性中枢神経系EZMLは予後良好で、患者の77%で完全奏効（CR）が得られ、1～86か月の追跡期間後に疾患の証拠を呈して生存する患者は22%である。この疾患の治療における全身化学療法および髄腔内化学療法の価値は不明であり、さらなる研究が必要である。^[50]

乳房原発性 EMZL（乳房原発 MALT リンパ腫とも呼ばれる）は極めてまれな疾患である。通常は、他の症状のない患者に触知可能な乳房腫瘤として現れる。^[52]組織病理学的所見は EMZL に典型的である。病変は小型から中型の B 細胞、中心細胞様 B 細胞、形質細胞または単球の特徴を持つ小型リンパ球細胞、および成熟形質細胞で構成され、これらの病変のリンパ球細胞は CD20 および CD79a を発現しているが、通常 CD10、CD43、または BCL6 マーカータンパク質を発現していない。^[53]乳房の局所性 EMZL の治療には、中程度の線量の局所放射線療法が推奨される。この治療により、全生存率が 90% 以上達成されている。これらの結果と EMZL の放射線療法に対する高い感受性を考慮すると、乳房切除は推奨されず、局所性疾患の治療に広範囲切除は通常必要ではない。全身性疾患の患者に対する治療選択肢には、経過観察と化学療法（通常はCHOP療法またはCHOP類似療法を採用）があり、放射線療法や切除の有無は問わない。これらのアプローチにより、6～74か月の追跡調査を受けた9人の患者のうち9人で完全寛解が達成され、107か月の追跡調査を受けた患者1人が進行性疾患により死亡した。この疾患の治療に使用される他の薬剤には、リツキシマブ、タモキシフェン、オキサリプラチンなどがある。^[52]

膀胱と腎臓の原発性尿路EMZLは非常にまれですが、これらの臓器に見られるリンパ腫の中で最も一般的な形態です。慢性膀胱炎、つまり尿路感染症やその他の原因による膀胱の炎症の病歴を持つ中年女性に最もよく発生します。 ^[20]

原発性膀胱リンパ腫の主な症状には、体重減少、疲労、血尿、排尿困難、夜間頻尿、頻尿、腹部および/または恥骨上部の痛みなどがあります。^[54]しかし、このリンパ腫は他の臓器や組織を巻き込む全身性疾患として発生することがよくあります。^[55]放射線学的検査や膀胱鏡検査では、膀胱壁の1つまたは複数の粘膜腫瘤または膀胱壁のびまん性肥厚が明らかになります。^[20]これらの病変の組織病理学はEMZLの典型であり、病変には小型リンパ球が含まれており、その一部または多くは形質細胞の特徴を有し、これらの病変の悪性細胞は通常CD20およびPAX-5を発現していますが、CD5またはCD10マーカータンパク質は発現していません。^[54]細胞には、EZMLに典型的なt(11;18)(q21:q 21)転座が含まれる場合もあります。^[55]原発性膀胱EMZLの治療は病気の広がりによって異なります。局所性疾患は、例えば、陽電子放出断層撮影-コンピュータ断層撮影（PET/CT）、骨盤領域の磁気共鳴画像（MRI）、骨髄検査などを使用して確認する必要があります。確認された局所性疾患は、手術と放射線療法で治療されていますが、このリンパ腫は放射線に対する感受性が高いため、放射線療法が明らかに好ましく、最も適切な治療法です。しかし、不妊症が懸念される場合は、膀胱腫瘍^{[壊れたアンカー]}の切除を伴う外科的切除（TURBT）が最善の治療法である可能性があります。播種性および再発性膀胱原発性EMZLは、全身化学療法（通常はCHOPまたはCHOP +リツキシマブ療法）で治療されている。^[54]治療された局所性および播種性疾患の予後は良好であり^[20]、局所性疾患のほとんどの患者で長期（例：最長40年）寛解が報告されており、播種性疾患の患者では（最長10年）寛解が報告されている。^[54]

腎臓 EMZL (すなわち、腎 MALT リンパ腫、腎 EMZL、または腎 MALT リンパ腫) は、主に 50 歳以上の人に発生しますが、9 歳の人でも報告されています。報告された症例の半数強で、このリンパ腫は腎臓に限局しているか、腎臓に加えて腎臓周囲のリンパ節、後腹膜の他の場所、または腹部大動脈に沿って検出されています。したがって、これらの症例は、原発性腎臓 EMZL と見なすことができます。残りの症例は広範囲に病気が広がっており、その一部は原発性唾液腺 EMZL、原発性眼窩 EMZL、ヘリコバクター ピロリ関連胃炎、全身性エリテマトーデス、またはおそらくエプスタイン バー ウイルス関連リンパ増殖性疾患(すなわち、このウイルスの感染に関連し、このウイルスの感染によって引き起こされると考えられるリンパ球増殖性疾患) に関連していると思われます。^[56]患者は腎腫瘤の徴候や症状（例えば、腎下背部痛および/または血清クレアチニン値の上昇によって判定される腎機能異常）を呈することがある。腎臓EMZLに対する最善の治療法は不明である。報告された症例では腎摘出術および/または化学療法が行われた。 ^[57]

原発性胆嚢EMZL（すなわち、胆嚢の節外辺縁帯リンパ腫、^[58]、胆嚢の原発性MALTリンパ腫^[59]）は極めてまれな疾患であり、2017年現在、文献では17例のみが報告されています。[ ^59]この疾患の患者（年齢31～84歳、平均年齢74歳、女性60％以上）にみられる特徴は、胆嚢の他のリンパ腫や非リンパ腫性癌にみられる特徴と類似しています。 ^[58]これらには、腹部の右上の痛み、吐き気、嘔吐、および症例の約3分の2で胆石症が含まれます。^[59]これらの類似点や、膀胱癌の99%以上を占める他の胆嚢癌と比較した原発性胆嚢EMZLの検査所見、医療用超音波、およびX線所見の類似点を考慮すると、原発性胆嚢EMZLの術前診断はまだ行われていない。むしろ、その診断は外科的に除去された胆嚢の検査のみに基づいている。^[59]これらの胆嚢の病変は、リンパ上皮病変が点在する小型リンパ球からなる腺の粘膜下層の浸潤を示している。リンパ球は、EMXLに典型的なマーカータンパク質プロファイル（例：CD20およびBcl-2陽性、CD5、サイクリンD1 ^[59]、CD10 ^[58]陰性）を示している。胆嚢摘出術、すなわち胆嚢の外科的除去は、2～96ヶ月の観察期間にわたって1回のみの再発ですべての患者に寛解をもたらしました。^[59]

原発性肝EMZL（すなわち、原発性肝節外辺縁帯B細胞リンパ腫、原発性肝粘膜関連リンパ組織リンパ腫、原発性肝粘膜関連リンパ腫）は、肝臓の原発性リンパ腫全体の3％未満を占める極めてまれな悪性腫瘍です。^[60] 2019年のレビューで評価されたように、英語の文献では原発性肝EMZLの症例が47例のみ報告されています。^[61]このレビューに基づくと、原発性肝EMZLの患者は、肝疾患（主にB型肝炎ウイルス性肝炎またはC型肝炎ウイルス性肝炎、よりまれに原発性胆汁性肝硬変または肝細胞癌、およびまれにA型肝炎ウイルス性肝炎などの他の肝疾患^[61]）を併発していた。患者（年齢の中央値は63歳、範囲は30～85歳）は、無症状（症例の約64％）または症状（他の肝疾患に関連している可能性がある）を呈し、腹痛、全身の衰弱、咳、血中肝酵素値の上昇、および/または磁気共鳴画像法、コンピューター断層撮影スキャン、または陽電子放出断層撮影で検出された1つ以上の肝腫瘤の証拠などがあった。^[61]これらの所見は、他の種類の肝癌で見られるものと実質的に同一である。したがって、原発性肝EMZLの診断は非常に困難であった。外科的方法で組織を採取することなく、 EMZL を治療することは、外科的治療の選択肢の 1 つである。^[60]肝組織の病理学的検査では、小型から中型の異型リンパ球のびまん性浸潤が一般的に示された。これらの浸潤は肝臓の胆管に及ぶ可能性があり、リンパ上皮病変を含むことが多かった。これらの組織の免疫組織化学検査では、CD20 および BCL-2 を発現するリンパ球が明らかになったが、CD10 やサイクリン D1 は発現していなかった。この疾患に対する最適な治療戦略は確立されていないが、原発性肝 EMZL は進行の遅い癌であると思われる。化学療法またはリツキシマブ治療レジメンの有無にかかわらず外科的切除を受け、平均 31 か月にわたって観察された患者は、ほとんどが良好な転帰を示し、92% が生存し、8% が癌とは無関係または間接的にしか関連しない原因で死亡し、11% が再発した。^[61]

EMZLは、 C型肝炎ウイルス誘発性肝炎の患者でより頻繁に発生します（リスクが約2.5倍増加）。リンパ腫は通常、ウイルス感染から15～25年（中央値）後に発生し、皮膚（症例の35％）、唾液腺（25％）、眼窩付属器（15％）、まれに胃やその他の組織に発生します。これは、II型クリオグロブリン血症、すなわちポリクローナル IgG、モノクローナル IgM、およびC型肝炎ウイルスRNAからなる免疫複合体の循環に関連しています。この免疫複合体は、症例の10％で血管炎の徴候と症状を引き起こします。この疾患の他の徴候と症状には、慢性肝炎およびEMZLの特定のサブタイプに関連するものが含まれます。^[62]まれに、C型肝炎ウイルス感染に関連するEMZLは、単一または複数の柔らかい可動性皮下結節として現れます。^[28]この症状は主に女性（症例の83％）と高齢患者に発生します。^[62]この疾患の患者は、循環C型肝炎ウイルスが検出可能なレベルで存在する場合があります。^[40] C型肝炎ウイルス感染に関連するEMZLの病変の組織学的所見は、EMZLの典型的ですが^[40]、疾患の悪性細胞のゲノム異常は、かなりの数の症例でt（14;18）染色体転座の発現以外には十分に定義されていません。^[63]この疾患の治療は、宿主の免疫系を動員するインターフェロンアルファ様薬剤であるペグインターフェロンアルファを使用してウイルスを根絶することに頼っていました。この治療により、約50％の症例でウイルス感染が治癒し、50％未満の症例でリンパ腫の寛解が得られました。最近では、ウイルスの増殖を直接阻害する薬剤（シメプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、ダサブビルなど）により、感染が治癒し、患者の最大100％と73％でリンパ腫の奏効が達成され、1年生存率は98％、無増悪生存率は75％となっている。リンパ腫がこの治療法に反応しない患者（症例の約25％）には、リツキシマブまたはリツキシマブ＋ペグインターフェロンアルファなどの治療が推奨される。化学療法レジメンは肝疾患患者に非常に有毒であるため、C型肝炎ウイルス感染に伴うEMZLの治療では、可能な限り化学療法は避けるべきである。^[62]

脾辺縁帯リンパ腫（SMZL）は、悪性B細胞が脾臓、骨髄、まれに循環器系に蓄積する低悪性度のリンパ腫です。一般的には進行の遅い病気ですが、約5～10％の症例が、はるかに悪性度の高い悪性腫瘍であるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に変化します。^{[64]症例のさまざまな割合で、SMZLは、慢性的に}C型肝炎ウイルスに感染している人や、さまざまな慢性自己免疫疾患または異常のいずれかを持っている人に発生率が高くなることが観察されています。^{[ 65]}

受診時、患者（年齢の中央値65歳、範囲30～90歳）は一般に脾臓の腫大を呈する（症例の75％）。^[66]脾門周囲のリンパ節を除いて、リンパ節の腫大は典型的には見られない。^{[67]ほとんどの患者は、発熱、}寝汗、体重減少、または倦怠感などの全身症状は見られない。^[66]血液検査では、症例の25％で赤血球、血小板、および/または白血球の減少が明らかになり、^[66]症例の33％未満で異常な循環IgM骨髄腫タンパク質が明らかになり、症例の約20％で循環自己抗体（すなわち、患者自身の抗原に対する抗体）、自己免疫性溶血性貧血、免疫血小板減少性紫斑病、 ^[66]寒冷凝集素、および/または抗凝固抗体などの自己免疫異常の証拠が明らかになる。 ^{[65] SMZL患者では、循環血中の}リンパ球レベルが上昇していることもよく見られますが、これは悪性B細胞と特定できる場合もあります。これらの悪性細胞は、有毛細胞白血病患者の循環血中に見られる悪性B細胞に似た毛のような突起を持つことがあります。 [ ^67] SMZL患者は、後天性フォン・ヴィレブランド病、C1エステラーゼ阻害剤欠損による血管性浮腫、^[65]またはC型肝炎ウイルス感染（例：臨床肝炎、循環性C型肝炎ウイルス）の兆候や症状を呈することもあります。C型肝炎ウイルス感染とSMZLの関連性は場所によって異なり、地域によっては10％にも達することがあります。^[63]最後に、患者の骨髄を注意深く検査すると、ほとんどの場合、悪性B細胞のポケットまたはより広範な蓄積が見つかります。^[66]

SMZLに関与する悪性細胞は、暫定的に抗原経験B細胞であると特定されている。この疾患は、少なくともいくつかの症例では、前駆B細胞が慢性的に抗原刺激を受けることで発症し、その結果、前駆B細胞が抗原経験を持つようになるようである。この由来の証拠は、SMZLの抗原経験B細胞が、おそらく特異的だが一般的には未確認の抗原に結合する、構造的に制限された免疫グロブリンおよびB細胞受容体（クローン選択を参照）を発現することを示す研究から得られている。 ^{[68]さらに、SMZL患者は、循環}自己抗体（すなわち、患者自身の抗原に対する抗体）、自己免疫性溶血性貧血、免疫血小板減少性紫斑病、^[66] 寒冷凝集素症、循環抗凝固抗体、後天性フォン・ヴィレブランド病、およびC1エステラーゼ阻害薬欠損による血管性浮腫などの自己免疫異常を有することがしばしば発見される。 ^[65]引用した自己免疫異常に関与するものを含む未確認抗原のB細胞受容体への結合は、B細胞の増殖、長期生存を刺激し、それによって段階的にゲノム異常を獲得し、最終的に抗原を経験したB細胞を悪性化すると考えられています。^{[64] [68] [66]}この悪性転換に寄与すると考えられているゲノム異常には以下のものがあります。

• 染色体異常としては、1) 30～40%の症例で7番染色体の長腕（すなわち「q」）の欠失（del7qと記される）（この欠失は他のリンパ腫ではまれであるため、SMZLのマーカーとして使用される）^{[64]、 2) 3～17%の症例で17番染色体の短腕（すなわち「p」）の領域の欠失により、細胞生存を制御する}腫瘍抑制因子をコードする2つのp53遺伝子のうちの1つが失われる、3) 10～20%の症例で3番染色体のq腕の増加がみられる。^[66]
• 次のような遺伝子の変異：1) KLF2（症例の 21%）^[64]細胞生存、増殖、細胞刺激サイトカインの産生のNF-κBシグナル伝達経路を間接的に制御する転写因子。[ ^69] 2) NOTCH2（症例の 20%）^[64]辺縁帯 B 細胞の前駆細胞からの発達を制御し、腫瘍抑制活性を有し、それによって細胞生存を促進する膜タンパク質。^[70] 3) TP53 （症例の 14%）細胞増殖およびプログラム細胞死を間接的に制御して細胞生存を促進する転写因子。 ^[64] 4)機能が不明なIGLL5（症例の 14%）^[64] 5) TNFAIP3（症例の 13%）NF-κB 活性化およびプログラム細胞死を間接的に阻害する働きをする。^[64] 6) 症例の10%未満で少なくとも16個の他の遺伝子が存在する。^[64]

全体的に、NOTCH、NF-κB、KLF2シグナル伝達経路の変異は、SMZLの発症において特に重要であると思われる。^[65]

SMZL の診断の最も明確な証拠は、脾臓摘出によって得られた患者の脾臓の検査によって得られます。これらの脾臓は、白髄と、より少なくより多様な程度で赤髄にリンパ浸潤を示すのが特徴的です。これらの浸潤は、小型リンパ球、辺縁帯 B 細胞、中心芽球様 B 細胞、単球様 B 細胞、および形質細胞で構成されます。類上皮様組織球が赤髄に見つかることがあります。脾門リンパ節は小型リンパ球の結節性浸潤を示すことがあります。患者の骨髄を注意深く徹底的に検査すると、通常、臓器の梁の間と骨髄洞内にリンパ球の凝集体が示されます。腫瘍性 B 細胞が患者の血液中を循環している場合もあります。これらすべての組織の腫瘍細胞は、節外および節性の MZL の腫瘍細胞と同様に、CD20、CD27、およびBCL2 を発現しますが、CD10、CD23、CD5、CD43、CD38、BCL6、cyclin D1、またはannexin A1マーカータンパク質は発現しません。これらの細胞は、症例の 30～40% で del7q 欠失 (すなわち、染色体 7 の q 腕の欠失) を発現する可能性があり^[66]、症例のより低い割合で、病態生理学のセクションに記載されている変異遺伝子を発現することもあります。SMZL の診断は当初、脾臓組織の検査に基づいていましたが、現在では、ほとんどの場合、臨床所見に加えて、上記のタンパク質やゲノム異常のいくつかを発現する腫瘍性 B 細胞を検出する患者の骨髄および/または血液の検査に基づいて診断されています。^[66]しかし、骨髄や血液の所見に基づく診断が困難な症例では、SMZLの確定診断を得るために脾臓の検査が必要となる。^[67]

SMZL は稀な病気であるため、その治療に関する体系的かつ対照を置いた研究は行われていません。現在、次のような治療が推奨されています。注意深い経過観察。これは、特定の治療を控えながら、3 ～ 6 か月ごとに経過観察を行い、病気の進行を検出することです。この治療方針は、無症候性、非進行性、またはゆっくり進行する病気を呈する SMZL 患者の約 33% に推奨されます。これらの患者は、長期間の治療介入を必要としない場合があります。歴史的に、病気が急速に進行する患者の初期治療は脾臓摘出でした。これらの患者の約 90% で症状の軽減と、低かった赤血球数、血小板数、白血球数が改善しています。無増悪生存率、5 年生存率、10 年生存率の中央値は、それぞれ 8.2 年、84%、67% でした。しかし、これらの患者は血液中の腫瘍性B細胞レベルに変化が見られず、脾臓摘出による重篤な合併症（血栓症、感染症など）に悩まされ、他の治療法で得られた結果と比べて全生存率に変化は見られなかった。したがって、SMZLに対する脾臓摘出は、軽度から中等度の骨髄病変があり、リンパ節腫大のない患者で、症状が顕著な脾腫の場合に限定されている。^[67]

症状のある、または急速に進行する SMZL 患者に対する現在の治療推奨事項は、薬物に依存しています。B細胞上の CD20 タンパク質を標的とするモノクローナル抗体の市販製剤であるリツキシマブは、SMZL に顕著な活性を示し、短期治療 (例: 約 4 週間) で全奏効率 90～100%、完全寛解率 >50%、7 年無増悪生存率 69% を達成しています。リツキシマブによる長期維持療法はこれらの結果を改善するようであり、リツキシマブ療法後に再発した患者は、通常、2 回目の薬剤投与で反応します。リツキシマブが利用可能になる前は、単剤化学療法（例：クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、2CDA、ベンダムスチン）および多剤レジメン（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾンのCVPレジメン、またはCVPとドキソルビシンのCHOPレジメン）が疾患の治療に使用されていました。しかし、現在の研究では、これらの化学療法剤は、反応率、反応の質、および反応期間の点で、単剤リツキシマブ療法より優れているわけではないことが示されています。^[67]第2相臨床試験では、リツキシマブとベンダムスチンの併用によるSMZLの治療は、全奏効率と完全奏効率がそれぞれ91%と73%に達し、奏効率が3年以上持続し、無増悪生存率と全生存率はそれぞれ93%、90%、96%であることがわかった。この試験の結果は、確認が必要であるものの、症状のある/進行性のSMZL患者に対して、リツキシマブ単独、上記の化学療法レジメン、またはリツキシマブと上記の化学療法レジメンの併用の代わりに、この2剤併用レジメンを使用することを強く示唆している。^[71]

専門家は、C型肝炎ウイルス感染も併発しているSMZL患者には、第一選択薬としてウイルスを排除する薬剤で治療すべきであると推奨している。直接作用型抗ウイルス剤が開発される前に、これらの患者に対するIFN-α 治療により、ウイルス感染の改善だけでなく、リンパ腫の寛解（症例の約65％）も得られたことがいくつかの研究で報告されている。^[67]グラゾプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、ダサブビルなど、いくつかの新しい直接作用型抗ウイルス剤は、C型肝炎ウイルス感染の治療に効果的であり^[62]、少数の患者では、SMZLとC型肝炎ウイルス感染を併発している患者のリンパ腫の寛解に効果的であったか、効果的であると予想されている。^{[62] [67]}

SMZLは一般的に緩徐な経過をたどり、10年生存率は42～95%です。^[66]これらの死亡者の約3分の1はSMZLとは無関係であり、これらの死亡者の約5～10人はSMZL疾患がびまん性大細胞型C細胞リンパ腫に変化したことが原因です。^[67]

節性辺縁帯リンパ腫（NMZL）は、以前は単球様B細胞リンパ腫、節性単球様B細胞リンパ腫、単球様B細胞を伴うまたは伴わない節性辺縁帯リンパ腫と呼ばれていましたが、すべての辺縁帯リンパ腫の形態学的および表現型的特徴を持つ悪性リンパ球細胞による組織浸潤です。 ^[72] NMZLは、他の組織や臓器ではなくリンパ節に主な病変がある点で、辺縁帯リンパ腫の他のサブタイプとは異なります。 ^[73] NMZLは、3つの辺縁帯リンパ腫の中で最も一般的でないサブタイプです。^[74]

NMZLの患者のほぼ全員（年齢の中央値は50～64歳、^[72]男女比は1.5対1 ^[74]）で、頸部、鼠径部、腹部、胸部のリンパ節が非塊状の腫大を呈します。^{[72]一部の症例では、}ワルダイエル扁桃輪にもこの腫大がみられることがあります。^[75]来院時の患者は通常完全に機能しますが、症例の10～20％で発熱、寝汗、体重減少、および/または疲労などのB症状を訴えます。 ^[75]臨床検査では、患者の約33％で悪性B細胞が骨髄に浸潤し、症例の約20％で異常なIgM骨髄腫タンパク質が示されています。まれに、患者は循環悪性辺縁帯B細胞および/または1つ以上の循環正常血球の減少を呈する場合があります。^[72]関与組織の生検では、様々なパターン（例えば、リンパ節全体に拡散、リンパ節の濾胞間に集中、および/またはリンパ節全体に広がる結節）のリンパ球浸潤がみられる。^[75]これらのパターンは、EMZL MALTリンパ腫で見られるものと類似している。^[74]これらの浸潤細胞は、さまざまな割合で、小型リンパ球、辺縁帯様B細胞、中心細胞様細胞、単球様細胞、形質細胞様細胞、および20％を超える症例で大型芽球性B細胞である。 これらの浸潤における悪性B細胞は、他の辺縁帯リンパ腫におけるものと同様に、典型的にはCD20、CD19、CD79、およびBcl2を発現するが、CD10、CD5、CD23、またはサイクリンD1は発現しない辺縁帯B細胞である。^[要出典]

NMZL症例の約6～19％は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患に関連していることが報告されている。しかし、これらの疾患がNMZLの発症に寄与しているという証拠はほとんどない。^[75]さらに、以前の研究で発見されたNMZLとC型肝炎ウイルス感染との関連は、最近の研究では確認されていない。^[74]そのため、リンパ節外および脾臓辺縁帯リンパ腫を促進する慢性免疫刺激の役割は、NMZLでは明確に実証されておらず、当てはまらない可能性がある。この疾患を発症する根本的な原因は現在不明である。とはいえ、NMZLの原因B細胞は、悪性形質転換に寄与すると考えられるゲノム異常を獲得する。^[要出典]これらのゲノム異常には以下のものが含まれる。

• 染色体異常としては、1) 3番染色体のトリソミー（症例の24％）があり、FOXP1、NFKBIZ、BCL6の過剰発現を引き起こし、そのタンパク質産物は細胞の増殖と生存を促進します。^{[72] 2) 18番染色体のトリソミー（症例の約50％）があり、} NFATC1の過剰発現を引き起こします。 ^[72]そのタンパク質産物は細胞の増殖と生存を促進する働きがある可能性があります。^[76] 3) まれに、7番染色体と12番染色体のトリソミーと6番染色体の長腕の欠失がありますが、機能的影響はまだわかっていません。^[72] 4) 2番染色体の短腕（すなわち「p」腕）の位置24と14番染色体の長腕（すなわち「q」腕）の位置32の間の染色体転座。この転座の機能的影響はまだ不明であるが、他の辺縁帯リンパ腫の形態では見られず、したがってNMZLの診断マーカーとして有用である。^[77]
• 遺伝子の変異としては、1) NOTCH2（症例の25%）^[64]、辺縁帯B細胞の前駆細胞からの発達を制御する膜タンパク質であり、細胞の生存を制御する腫瘍抑制因子でもある遺伝子の変異、 ^[70]、 2) TNFAIP3（症例の5-15%）その産物は脱ユビキチン化酵素であり、 NF-κB 転写因子と、それによって細胞の活性化、増殖、および生存を制御するNF-κBシグナル伝達経路を抑制する機能を果たす遺伝子の変異、 ^[68]、 3)アポトーシスによって引き起こされる細胞死を制御する機能を持つcIAP2タンパク質をコードする遺伝子の変異、 [ ^68]、 3) MYD88（症例の0-10%）そのタンパク質産物はNF-κB細胞シグナル伝達経路の活性化を間接的に制御する遺伝子の変異、^[68]、 4) KLF2その産物タンパク質はNF-κB細胞シグナル伝達経路を間接的に制御する転写因子である遺伝子の変異などが挙げられる。^[68] 5) PTPRDは、その産物タンパク質が腫瘍抑制活性を有する受容体チロシンホスファターゼであり、間接的に細胞増殖やサイトカインへの応答を制御するいくつかのシグナル伝達プログラムを制御する。^{[68] 5) 症例の約40％では、} MLL2、SIN3A、ARID1A、EP300、CREBBP、TBL1XR1など、クロマチンリモデリング活性を有する他のさまざまな遺伝子の1つ以上が、それによって他のさまざまな遺伝子の発現を制御する。^[68]

NMZLの診断は、リンパ節、場合によっては骨髄における腫瘍性B細胞を特定することに依存しますが、少なくとも初期段階では、リンパ節外臓器では特定されません。これらの腫瘍性細胞は、辺縁帯リンパ腫に共通するマーカータンパク質（前のセクションを参照）を発現し、ほとんどの場合、病態生理学のセクションで示された1つ以上のゲノム異常を発現します。^[72]

NMZL に推奨される治療は、疾患の状態によって異なります。無症候性の NMZL では、疾患の進行を確認するために、たとえば 3～6 か月ごとに定期的な経過観察検査を行う経過観察が行われます。ただし、局所性疾患は、無症候性の患者であっても、手術に続いて局所放射線療法で継続的に治療されています。局所性段階を過ぎて播種性になった疾患、急速に進行する疾患、および症状のある疾患は、単一の化学療法薬 (例:クラドリビン、フルダラビン、クロラムブシル、またはベンダムスチン)、単一の免疫療法薬 (例: リツキシマブ)、複数の薬剤による化学療法レジメン (例: CHOP )、または複数の化学療法薬と免疫療法薬の併用レジメン (つまり、CHOP + リツキシマブ) で治療されています。これらのレジメンの 1 つまたは複数が他のレジメンよりも優れているかどうかは明らかではありません。^[74]

NMZLは、ゆっくりと進行し、再発する、治癒不可能だが比較的緩徐な疾患と考えられています。その予後は、節外リンパ腫や脾臓辺縁帯リンパ腫よりもわずかに悪いようで^[72]、 NMZLの診断後、平均約4.5年で約15％の人がより悪性のリンパ腫であるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に進行します。^[74]さまざまな研究によると、この疾患の患者の5年生存率は62～90％です。^[74]

小児のNMZLは、その症状、関与するリンパ節の組織学、および臨床経過に基づき、世界保健機関（2016年）によってNMZLの別の亜型として分類されている。 ^[74]公表されている60例を超える症例のうち、小児NMZL症例の95％は思春期の男児に発生し、症例の90％以上が頭頸部領域のリンパ節腫大を伴う無症候性の局所性（ステージI/II）疾患として発症した。これらの症例は、自己免疫疾患または病原体誘発性炎症性疾患との関連は示されなかった。これらの所見はすべて、小児に発生する節外辺縁帯リンパ腫で見られる所見とは対照的である。組織学的には、関与するリンパ節の胚中心には、通常CD20およびCD43を発現し、多くの場合（症例の約50％）Bcl2を発現し、通常CD10またはBCL6を発現しないリンパ球様細胞の浸潤が見られる。これらの浸潤における辺縁帯B細胞は、成人のNMZLと比較して、ゲノム異常が比較的少ない。18番染色体のトリソミーは症例の21％で報告されており、まれに3番染色体のトリソミーも報告されている。これらの細胞で再発性遺伝子変異が発生することは報告されていない。^[78]小児NMZLの経過は極めて緩徐で、再発率は低く、通常は優れた転帰を示す。^[74]最長12～18年の観察期間では、患者の全生存率は100％、再発率は約4％であることが判明している。^{[78]小児NMZLの治療には、}注意深い経過観察戦略、リツキシマブ、化学療法、および/または局所放射線療法 が使用されている。注意深い経過観察戦略は他の治療法と同様に効果があり、そのためこの疾患の初期治療として推奨されている。^[78]

B細胞受容体（隣の図を参照）シグナル伝達阻害剤やイブリツモマブチウキセタン（ゼブリン）など、さまざまな新薬がMZLの臨床試験でテストされています。^[79]これらの試験は、研究中の薬剤の投与量と安全性を決定する上で重要です。2017年1月19日現在、FDAはMZLの初の標的薬であるイブルチニブを承認しました。^{[80]この薬は、生存のために核に信号を送ることができる}ブルトン型チロシンキナーゼ（BKT）を阻害することで機能します。言い換えれば、B細胞の成長を遅らせます。^{[80]以前にこれらの細菌に定着した動物の胃の中の} ヘリコバクターピロリの数を大幅に減らすワクチンが開発されました。これらのワクチンの1つ以上は、人間だけでなく農場や家畜のヘリコバクターピロリ感染を制御するための有望な候補となる可能性があります。 ^[81]