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| エイリアス | BCL6、BCL5、BCL6A、LAZ3、ZBTB27、ZNF51、B細胞CLL/リンパ腫6、B細胞CLL/リンパ腫6、転写抑制因子、BCL6転写抑制因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：109565; MGI : 107187;ホモロジーン：7640;ジーンカード：BCL6; OMA :BCL6 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Bcl-6（B細胞リンパ腫6）は、ヒトではBCL6遺伝子によってコードされるタンパク質です。BCL6は、T濾胞ヘルパー細胞（T FH細胞）の増殖を制御するマスター転写因子です。[5] BCL6には、進化的に保存された3つの構造ドメインがあります。[6]これらのドメインとコリプレッサーの相互作用により、胚中心の発達が可能になり、 B細胞の増殖につながります。
BCL6の欠失は、リンパ節の濾胞における胚中心形成の失敗につながり、B細胞の体細胞超変異を防ぐことが知られています。[6] BCL6の 変異は、 B細胞の無制限な増殖を促進するため、B細胞リンパ腫につながる可能性があります。 [6]臨床的には、BCL6はB細胞リンパ腫の診断に使用でき、多くの癌で上方制御されていることが示されています。[6]
BCL2、BCL3、BCL5、BCL7A、BCL9、BCL10などの他の BCL 遺伝子もリンパ腫において臨床的に重要な意味を持ちます。
正常な生理機能
構造
BCL6遺伝子によってコードされるタンパク質は、進化的に保存された3つのドメインを持つジンクフィンガー転写因子です。BCL6には、（1） N末端BTB / POZドメイン（ブロード複合体、トラムトラックおよびブリックアブラック/ポックスウイルスおよびジンクフィンガーファミリードメイン）、（2）中央RN2領域、および（3）C末端の別のジンクフィンガーが含まれています。[6]この構造はBCL6の機能に不可欠です。たとえば、エクソン7スキッピングスプライスバリアントは、DNA結合ドメインの最初の2つのジンクフィンガーを欠いた短い形式のタンパク質をコードします[7]。
関数
Bcl-6 は、T 濾胞ヘルパー細胞(T FH細胞)を制御するマスター転写因子です。Bcl-6 は、サイトカインIl-6および/またはIl-21が認識されると発現します。これらのサイトカインは、活性化されると抗原提示細胞 (APC: B 細胞、樹状細胞、またはマクロファージ)によって生成されます。これは、ナイーブ T ヘルパー細胞が抗原を認識し、T 濾胞ヘルパー細胞 (T FH細胞)として濾胞に移動する必要がある場合に発生します。 [8] T FH細胞は、二次リンパ器官の濾胞における胚中心の生成に不可欠であり、そこで B 細胞が分裂して感染症と戦うのに役立ちます。[5]
マスター転写因子として、BCL6はさまざまなコリプレッサーや他のタンパク質と相互作用してT細胞系統に影響を与えます。BCL6は、B細胞のSTAT依存性インターロイキン4（IL-4）応答を調節し、BCL2の産生を抑制することが示されている[要出典] 。 [6]
重要なのは、BCL-6は細胞死（アポトーシス）を防ぐため、抗原が存在し、免疫系のさらなる刺激が必要な場合にのみ発現されるということです。制御されない増殖はリンパ腫につながる可能性があります。通常、BCL6の作用は、転写因子Blimp-1をコードする遺伝子PRDM1によって負に制御されています。[9] Blimp-1との拮抗効果は、他の細胞型への分化の正常な経路を遮断するため、BCL6の強力な役割です。
Tの分化ＦＨ細胞
BCL6は現在、T FH細胞分化における系統定義転写因子であると考えられている。[10] BCL6の発現がなければ、ナイーブCD4+ Tヘルパー細胞はT FH細胞に変化しない。ナイーブCD4+ T細胞が樹状細胞上のMHCクラスIIおよび抗原ペプチドに結合すると、シグナル伝達カスケードが発生し、増殖中のT細胞の一部がT FH細胞になる。IL -6受容体を介したシグナル伝達によりT FH細胞分化が起こり、T FH系統定義細胞でBCL6が発現する。BCL6は転写調節を通じてユニークな細胞マーカーの発現を可能にし、効果的なT FH細胞を生み出す。[10]
BCL6 の転写制御は広範かつ複雑ですが、T FH細胞に対する BCL6 の転写制御の結果の多くは解明されています。T FH細胞は、胚中心への移動中にCXCR5、IL-6R、ICOS をアップレギュレーションします。濾胞内で同族抗原を提示する B 細胞と相互作用した後、新しく形成された胚中心の細胞表面で SAP hi、CD200 hi、BTLA hi もアップレギュレーションします。さらに、BCL6 は、 Ccr7、Selplg、Gpr183などの非 T FH細胞でダウンレギュレーションされる遺伝子やその他のケモカイン受容体標的に直接結合して抑制します。[10]
臨床的価値
B細胞リンパ腫における役割
BCL6はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で頻繁に転座および高変異を起こしていることがわかっており[11] [12] [13]、DLBCLの発症に寄与しています。BCL6は、健康な胚中心と腫瘍性（がん性）胚中心の両方のB細胞にのみ存在します。これにより、免疫組織化学染色に基づいてリンパ腫を診断することができ、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の結節性リンパ球優位サブタイプの存在が明らかになります。Bcl -2抗原に対する抗体と一緒に使用されることが多く、腫瘍性濾胞をBcl-2が陰性の良性過形成で見られる濾胞と区別します。 [14]
BCL6のさまざまな変化が活性の阻害につながる可能性があり、直接的な影響（変異と翻訳後の影響）と間接的な影響（他の変異タンパク質との不均衡な相互作用）を含め、B細胞リンパ腫に関連していることが知られています。 BCL6の転写因子であるMEF2BおよびIRF8の変異は、DLBCLを引き起こす直接的な転写変化でよく見られます。 さらに、翻訳後リン酸化はFBXO11の変異によって影響を受ける可能性があります。 最後に、BCL6とCREBBP、EP300、EZH2、KM2TDなどの他の変異タンパク質との相互作用も、B細胞リンパ腫につながる可能性があります。[6]マスター転写制御因子としての役割を考えると、多くの遺伝的およびエピジェネティックな変化がB細胞リンパ腫の原因となる可能性があります。これらの相互作用するタンパク質は、BCL6の機能に影響を与える多くのタンパク質のうちのいくつかであると考えられます。
診断能力
免疫組織化学染色または酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）を使用してB細胞中のBLC6を追跡することは、癌の診断に使用でき、他の病気の兆候を示すこともあります。前述のように、BCL6をBCL2と並行して追跡すると、B細胞リンパ腫の診断につながる可能性があります。最近では、子宮内膜症の女性におけるBCL6の過剰活性化により、血清中のBCL6の存在が子宮内膜症の診断に使用できるという仮説が立てられていますが、[ 15] [16]この診断法が有効であることは確認されていません。[17]それでも、BCL6の理解は、病気の診断に引き続き使用される可能性があります。
標的療法
BCL6はB細胞リンパ腫での役割から、がん治療の治療標的として提案されている。がん患者のBCL6を標的とすることで、腫瘍細胞内のBCL6が除去されるはずである。ペプチド模倣体、小分子、天然化合物が開発され、前臨床モデルで試験され、抗リンパ腫活性が期待できることが示されている。[18]
インタラクション
BCL6 は、
* BCOR、[19]
- BTLA、[10]
- Ccr7、[10]
- CD200、[10]
- C-jun、[20]
- CREBBP、[6]
- CXCR5、[10]
- EP300、[6]
- EZH2、[6]
- Gpr183、[10]
- HDAC1、[21] [22]
- HDAC4、[23]
- HDAC7A、[23]
- HDAC5、[23]
- アイコス[10]
- IRF8、[6]
- IRF4 , [24]
- IL-6R、[10]
- KM2TD、[6]
- MET2B、[6]
- NCOR2
- NCOR2、[19] [22] [25]
- SAP、[10]
- セルプルグ、[10]
- SMRT、[21] [25]
- ZBTB7A [26]
- Tベット、[27]
- ZBTB16 [28]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における BCL6+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト BCL6 ゲノムの位置と BCL6 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。