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| CD19 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CD19、B4、CVID3、CD19分子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 107265; MGI : 88319;ホモロジーン: 1341;ジーンカード：CD19; OMA :CD19 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Bリンパ球抗原CD19は、 CD19分子（分化クラスター19） 、Bリンパ球表面抗原B4 、T細胞表面抗原Leu-12、CVID3としても知られ、ヒトでは遺伝子CD19によってコードされる膜貫通タンパク質です。[5] [6]ヒトでは、CD19はすべてのB系統細胞で発現しています。[7] [8]初期のいくつかの疑問に反して、ヒトの形質細胞はCD19を発現しています。[9] [10] CD19はヒトB細胞で2つの主要な役割を果たしています。一方では、細胞質シグナル伝達タンパク質を膜にリクルートするためのアダプタータンパク質として機能し、他方では、CD19 / CD21複合体内で機能し、 B細胞受容体シグナル伝達経路の閾値を下げます。すべてのB細胞に存在するため、 Bリンパ球の発達、リンパ腫の診断のバイオマーカーであり、白血病免疫療法の標的として利用できます。[8]
構造
ヒトでは、CD19は16番染色体の短腕に位置する7.41キロベースの CD19遺伝子によってコードされている。 [11] [12]この遺伝子には少なくとも15のエクソンが含まれており、そのうち4つは細胞外ドメインを、9つは細胞質ドメインをコードしており、合計556個のアミノ酸がある。[12]実験では、複数のmRNA転写産物があることが示されているが、生体内で単離されているのは2つだけである。[11]
CD19は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgSF）に属する95kDaのI型膜貫通糖タンパク質で、2つの細胞外C2セットIg様ドメインと、哺乳類種の間で高度に保存されている比較的大きな240アミノ酸の細胞質テールを持っています。[11] [13] [14] [15] 細胞外C2型Ig様ドメインは、潜在的なジスルフィド結合非Ig様ドメインとN結合炭水化物付加部位によって分割されています。[14] [16]細胞質テールには、C末端近くに少なくとも9つのチロシン残基が含まれています。[11] [14]これらの残基のうち、Y391、Y482、およびY513がCD19の生物学的機能に必須であることが示されています。[17] Y482とY513のチロシンをフェニルアラニンに置換すると、他のチロシンのリン酸化が阻害される。 [11] [18]
表現
CD19は、形質細胞への最終分化まで、B細胞発達の全段階で広く発現している。B細胞リンパ球生成中、CD19表面発現は免疫グロブリン（Ig）遺伝子再構成中に始まり、これは造血幹細胞からのB細胞系譜へのコミットメント中に一致する。[8]発達全体を通じて、CD19の表面密度は高度に制御されている。[11]成熟B細胞におけるCD19発現は、未熟B細胞における発現の3倍である。[11] CD19は、形質細胞を除くすべての正常、ミトゲン刺激、および悪性B細胞で発現している[矛盾] 。CD19発現は、腫瘍性形質転換を受けるB細胞系譜細胞でも維持されている。[7] [18]すべてのB細胞に遍在するため、B細胞マーカーとして、また腫瘍性リンパ球を標的とする免疫療法の標的として機能することができる。[8] [11]
関数
発展と生存における役割
B細胞の発生中は、生きるか、増殖するか、分化するか、死ぬかの決定が絶えず行われている。[19]これらの決定は、B細胞受容体（BCR）の相互作用とシグナル伝達によって厳密に制御されている。機能的なBCRの存在は、抗原依存性分化中および末梢免疫系での継続的な生存に必要である。[14] BCRの機能にはCD19の存在が不可欠である。[20] CD19ノックアウトマウスを使用した実験では、CD19がB-1、胚中心、および辺縁帯（MZ）B細胞の形成を含むB細胞の分化イベントに不可欠であることが判明した。 [14] [21] [22]混合骨髄キメラの分析では、最初の抗原遭遇の前に、CD19がナイーブな再循環B細胞の生存を促進し、末梢B細胞区画内のB細胞の生体内寿命を延ばすことが示唆されている。[23]最終的に、CD19の発現は、BCR誘導生存シグナルの伝播と恒常性シグナル伝達による恒常性の維持に不可欠である。
BCR非依存
ペアボックス転写因子5（PAX5）は、プロB細胞から成熟B細胞へのB細胞の分化において主要な役割を果たしており、この時点で非B系統遺伝子の発現は永久にブロックされます。[23] [24] [25] B細胞分化の一部は、PAX5の標的およびPI3K-AKT-GSK3β軸の下流エフェクターとして機能するCD19を介してc-MYCタンパク質の安定性と定常状態のレベルを制御します。BCR機能とは無関係に、CD19シグナル伝達はc-MYCタンパク質の安定性を高めます。機能喪失アプローチを使用して、研究者らは、CD19ノックダウンマウスのB細胞でMYCレベルが低下していることを発見しました。[23] CD19シグナル伝達には、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K ）のリクルートと活性化が関与し、その後下流でタンパク質キナーゼB（Akt）の活性化が関与しています。 Akt-GSK3β軸はBCR陰性細胞におけるCD19によるMYC活性化に必要であり、Akt活性化レベルが高いほどMYCレベルも高い。[23] [26] CD19は、B細胞におけるMYC駆動型腫瘍増殖の重要なBCR非依存性調節因子であり、CD19-MYC軸はin vitroおよびin vivoで細胞増殖を促進する。[23] [26]
CD19/CD21複合体
細胞表面では、CD19はCD21（CR2、補体受容体）、TAPA-1（テトラスパニン膜タンパク質）、CD225を含む多分子複合体の主要なシグナル伝達成分である。[11] [23] CD19/CD21複合体はC3dがCD21に結合することで生じるが、CD19はシグナル伝達にCD21を必要としない。CD19に結合したCD81はテトラスパニンウェブの一部であり、シャペロンタンパク質として機能し、さまざまな異なるシグナル伝達経路の分子のドッキングサイトを提供する。[11]
BCR依存
BCRと結合している間、抗原-補体複合体に結合したCD19/CD21複合体は、B細胞活性化の閾値を下げることができます。補体受容体2であるCD21は、補体活性化によって糖複合体に共有結合したC3の断片に結合することができます。[27]補体系による抗原の認識により、CD19/CD21複合体と関連する細胞内シグナル伝達分子がBCRに架橋できるようになります。その結果、BCR関連チロシンキナーゼによってCD19の細胞質テールがリン酸化され、追加のSrcファミリーキナーゼが結合し、BCRを介したシグナル伝達が増強され、PI3Kがリクルートされます。PI3Kの局在は、Akt活性化につながる別のシグナル伝達経路を開始します。細胞表面におけるCD19の発現の変化は、チロシンリン酸化とAktキナーゼシグナル伝達を調節し、さらにはMHCクラスIIを介したシグナル伝達を調節する。[11]
活性化された脾臓チロシンキナーゼ（Syk ）は、スキャフォールドタンパク質BLNKのリン酸化を引き起こし、チロシンリン酸化のための複数の部位を提供し、さまざまな多タンパク質シグナル伝達複合体を形成できるSH2含有酵素およびアダプタータンパク質をリクルートします。このようにして、CD19はB細胞活性化の閾値を調節することができます。これは、親和性成熟の前の一次免疫応答中に重要であり、低濃度の抗原に対する低親和性BCRの応答を増幅します。[11] [27]
インタラクション
CD19 は以下と相互作用することが示されています:
病気の場合
自己免疫と免疫不全
CD19の変異は、抗体産生の低下を特徴とする重度の免疫不全症候群に関連しています。[28] [29]さらに、CD21とCD81の変異も、CD19/CD21複合体の形成における役割のために、原発性免疫不全の原因となる可能性があります。[30]これらの変異は、抗原に対する反応が悪く、免疫記憶に欠陥があるため、低ガンマグロブリン血症につながる可能性があります。 [31]研究者らは、ダウン症候群の患者でBリンパ球集団の構成が変化し、終末分化能の高いスイッチ記憶B細胞の量が減少していることを発見しました。[32] CD19は、関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患にも関与しており、有用な治療ターゲットとなる可能性があります。[13] [16] [33]
マウスモデル研究では、CD19欠損は膜貫通シグナルに対する反応性低下とT細胞依存性体液性免疫応答の弱化につながり、ひいては体液性免疫応答全体の障害につながることが示されています。[21] [22]さらに、CD19はMHCクラスIIの発現とシグナル伝達を調節する役割を果たしており、変異によって影響を受ける可能性があります。CD19欠損B細胞は選択的成長不利を示します。そのため、CD19は発達に不可欠であるため、腫瘍性B細胞にCD19が存在しないことはまれです。[23]
癌
CD19 は B 細胞のマーカーであるため、このタイプの細胞から発生する癌、特にB 細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病 ( ALL )、慢性リンパ性白血病 ( CLL ) の診断にこのタンパク質が使用されています。[8] B 細胞悪性腫瘍の大部分は、正常レベルから高レベルの CD19 を発現しています。開発中の最新の実験的抗 CD19 免疫毒素は、B 細胞に広く存在する CD19 を利用し、ほとんどの腫瘍性 B 細胞で高度に保存された発現を利用して、B 細胞癌に特異的に治療を向けます。[13] [34]しかし、このタンパク質がこれらの癌の成長を促進する上で積極的な役割を果たしていることが明らかになりつつあり、最も興味深いのは MYC 腫瘍性タンパク質の濃度を安定させることです。これは、CD19 とその下流のシグナル伝達が、当初考えられていたよりも魅力的な治療ターゲットである可能性があることを示唆しています。[23] [26]
CD19特異的キメラ抗原受容体（ CAR）を発現するT細胞に基づくCD19標的療法は、最初は非ホジキンリンパ腫（NHL）に対して、次に2011年にCLLに対して、そして2013年にALLに対して、 CD19 +リンパ腫および白血病の患者における抗腫瘍能力のために利用されてきた。 [8] [ 35] [36] [37] CAR-19 T細胞は、CD19 +細胞に対するT細胞受容体（ TCR ）特異性を付与する標的部分を表面に発現する遺伝子組み換えT細胞である。 CD19はTCRシグナル伝達カスケードを活性化し、それが増殖、サイトカイン産生、そして最終的には標的細胞（この場合はCD19 + B細胞）の溶解につながる。 CAR-19 T細胞は増殖し、より長い期間体内に留まることができるため、抗CD19免疫毒素よりも効果的である。ただし、注意点がある。なぜなら、スプライスバリアント、点突然変異、系統切り替えによって促進されるCD19-免疫回避が、ALL患者に対する治療抵抗の主要な形態として形成される可能性があるからだ。[ 38 ]
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外部リンク
- マウスCD抗原チャート
- ヒトCD抗原チャート
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CD19 ゲノムの位置と CD19 遺伝子の詳細ページ。