AP-1転写因子

活性化タンパク質1（AP-1）は、サイトカイン、成長因子、ストレス、細菌およびウイルス感染などのさまざまな刺激に反応して遺伝子発現を制御する転写因子です。 ^{[1] AP-1は、}分化、増殖、アポトーシスなど、多くの細胞プロセスを制御します。^[2] AP-1の構造は、c-Fos、c-Jun、ATF 、およびJDPファミリーに属するタンパク質で構成されるヘテロ二量体です。

AP-1は、ヒトメタロチオネインIIa（hMTIIa）プロモーターおよびSV40のシス調節要素に結合するTPA活性化転写因子として最初に発見されました。[3] AP-1結合部位は、コンセンサス配列5'-TGA G/C TCA-3'を持つ12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（TPA）応答要素（TRE）として同定^されました。[ 4 ] AP ^- 1サブユニットJunは、鳥肉腫ウイルスの新しい腫瘍タンパク質として同定され、Fos関連p39タンパク質は細胞性Jun遺伝子の転写産物として同定されました。Fosは、マウスとラットで骨肉腫を引き起こす2つのウイルスv-fos腫瘍遺伝子の細胞相同体として最初に単離されました。 ^[5] AP-1は発見以来、数多くの調節および生理学的プロセスに関連していることが判明しており、新たな関係性は現在も調査中です。

AP-1 転写因子は、FosおよびJunサブユニットの特徴的なbZIP ドメイン(基本領域ロイシンジッパー)の二量体化によって組み立てられます。一般的な bZIP ドメインは、「ロイシンジッパー」領域と「基本領域」で構成されます。ロイシンジッパーは、Jun および Fosタンパク質サブユニットの二量体化を担っています。この構造モチーフは、2 つのアルファヘリックスタンパク質ドメインを「コイルドコイル」にねじり、1 回転あたり 3.5 残基の周期性と、ポリペプチド鎖の 7 番目の位置ごとに現れる反復ロイシンが特徴です。アミノ酸配列とヘリックスの周期性により、ロイシン側鎖はα ヘリックスの 1 つの面に沿って配置され、二量体化を調節する疎水性表面を形成します。^[6]ロイシンに加えて疎水性残基も、「コイルドコイル」相互作用に関与するαヘリックスの特徴的な3-4反復を形成し、二量体化を促進する疎水性パッキングに寄与する。この疎水性表面が2つのサブユニットを一緒に保持する。^{[7] [8]}

bZIPドメインの基本領域はロイシンジッパーのすぐ上流にあり、正に帯電した残基が含まれています。この領域はDNA標的部位と相互作用します。^{[9]二量体化とDNA結合に重要な「ロイシンジッパー」と「基本領域」とは別に、c-junタンパク質には、} N末端半分に負に帯電したアミノ酸のクラスターからなる3つの短い領域が含まれており、生体内での転写活性化に重要です。^[10]

二量体化はc-junとc-fosプロトオンコゲンの産物の間で起こり、DNA結合に必要である。Junタンパク質はホモ二量体とヘテロ二量体の両方を形成できるため、単独でDNAに結合することができる。しかし、Fosタンパク質は互いに二量体を形成しないため、Junと結合した場合にのみDNAに結合できる。^{[11] [12]} Jun-Fosヘテロ二量体はJunホモ二量体よりも安定しており、DNA結合活性が高い。

AP-1 転写因子は、細胞の成長、分化、アポトーシスなど、幅広い細胞プロセスに関与していることがわかっています。AP-1 の活性は、多くの場合、翻訳後修飾、DNA 結合二量体の構成、さまざまな結合パートナーとの相互作用によって制御されます。AP-1 転写因子は、特に生物の寿命と組織再生の決定において、多数の生理機能にも関連しています。以下は、AP-1 転写因子が関与していることが示されているその他の重要な機能と生物学的役割の一部です。

AP-1 転写因子は、細胞の成長と増殖において多くの役割を果たすことが示されている。特に、c-Fos と c-Jun はこれらのプロセスで主要な役割を果たしていると思われる。c-jun は線維芽細胞の増殖に必須であることが示されており^[13]、両方の AP-1 サブユニットのレベルは細胞分裂中に基底レベルを超えて発現することが示されている^[14]。c -fos は細胞への成長因子の導入に反応して発現が増加することも示されており、細胞周期への関与が示唆されている。成長因子TGF α、TGF β、およびIL2 はすべて c-Fos を刺激し、それによって AP-1 活性化を介して細胞増殖を刺激することが示されている^{[10] 。}

細胞老化は、「先駆的転写因子AP-1によって制御される所定のエンハンサーランドスケープの活性化（不活性化）によって制御される動的かつ可逆的なプロセス」として特定されており、「老化細胞の転写プログラムを駆動する転写因子ネットワークの組織原理を定義する」^{[15] [16] 。}

AP-1転写は遺伝子発現の調節に深く関わっている。DNA合成の開始と分化誘導体の形成における細胞遺伝子発現の変化は、細胞分化につながる可能性がある。^[10] AP-1はいくつかのシステムで細胞分化に関与していることが示されている。例えば、c-FosのbZIP領域はc-Junと安定したヘテロ二量体を形成することで、ニワトリ胚線維芽細胞（CEF）の分化に関与する活性化遺伝子へのc-Junの結合を増加させる。^{[17]また、}内胚葉の指定にも関与していることが示されている。 ^[18]

AP-1 転写因子は、アポトーシスに関連する幅広い相互作用と関連しています。AP-1 活性は、多数の細胞外マトリックスおよび遺伝毒性物質によって誘導され、プログラム細胞死への関与を示唆しています。^[2]これらの刺激の多くは、c-Jun N 末端キナーゼ(JNK)を活性化し、Jun タンパク質のリン酸化と AP-1 依存遺伝子の転写活性の増強をもたらします。^[2]細胞がアポトーシスを起こすシナリオでは、Jun および Fos タンパク質のレベルと JNK 活性の上昇が報告されています。たとえば、不活性化された c-Jun-ER 細胞は正常な形態を示しますが、c-Jun-ER 活性化細胞はアポトーシスを起こすことが示されています。^[19]

AP-1モチーフは線維芽細胞におけるエンハンサー選択機構を介して組織特異的遺伝子を制御することが示されている。^[20] AP-1モチーフは腎機能におけるエピジェネティック制御に関連していることが示されており^[21]、現在ではAP-1モチーフがRPEの発達において、特にOTX2を介して制御されているのではないかと疑われている。^[22]

AP-1レベルの増加は、標的遺伝子発現のトランス活性化の増加につながる。したがって、AP-1活性の調節は細胞機能にとって重要であり、二量体構成、転写および翻訳後イベント、および補助タンパク質との相互作用によって制御される特定の相互作用を介して起こる。^[23]

AP-1の機能は、AP-1二量体を構成する特定のFosサブユニットとJunサブユニットに大きく依存している。^[10] AP-1活性化の結果は、AP-1成分二量体の複雑な組み合わせパターンに依存する。^[2] AP-1複合体は、遺伝子発現を制御するために回文DNAモチーフ（5'-TGA G/C TCA-3'）に結合しますが、特異性はbZIPサブユニットの二量体構成に依存します。^[2]

AP-1転写因子は、皮膚生理、特に組織再生に関与していることが示されています。皮膚代謝のプロセスは、未分化増殖細胞の細胞分化を誘発するシグナルによって開始されます。したがって、細胞外シグナルに応答したAP-1サブユニットの活性は、ケラチノサイトの増殖と分化のバランスを急速かつ一時的に変更する必要がある条件下では変化する可能性があります。^{[24] AP-1転写因子は、}サイクリンD1、E2F因子およびそれらの標的 遺伝子の調節を含む複数のメカニズムを介して、乳がん細胞の増殖に関与していることも示されています。AP-1サブユニットの1つであるc-Junは、乳がん細胞の増殖を制御します。活性化c-Junは、主に乳がんの浸潤前線で発現し、乳房細胞の増殖に関連しています。^[25]がん細胞におけるAP-1の制御機能のため、AP-1の調節は、がんの予防と治療の潜在的な戦略として研究されています。^{[26] [27] [28]}

• 活性化タンパク質
• 前初期遺伝子– c-fosやc-junなど、新たなタンパク質を合成する必要なく、様々な刺激に反応して急速に発現する遺伝子^[79]
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