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| エイリアス | MS4A1、B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7、膜貫通4ドメインA1、FMC7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：112210; MGI : 88321;ホモロジーン: 7259;ジーンカード：MS4A1; OMA :MS4A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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B リンパ球抗原 CD20またはCD20 は、 B リンパ球細胞表面分子です。
これは33-37 kDaの非糖化タンパク質である。CD20はプレB期からB細胞の表面に発現しているが、終末分化した形質細胞では発現が失われている。[5] [6]
CD20はB細胞悪性腫瘍や自己免疫疾患の治療標的として使用されている。[6]
遺伝子
ヒトではCD20は11q12に局在するMS4A1 遺伝子によってコードされている。 [7] [8]
この遺伝子は16 kbpの長さで、8つのエクソンから構成されています。少なくとも3つのmRNA転写産物（選択的スプライシングの結果）があり、それらはすべて同一の完全長CD20タンパク質産物に翻訳されます。[6] [8]変異体1と2は、上流の阻害性オープンリーディングフレームと5'非翻訳領域内のステムループ構造のために、翻訳が不十分です。翻訳が不十分な変異体1と2とは対照的に、翻訳可能な変異体3の相対的な豊富さは、正常および悪性ヒトB細胞におけるCD20レベルと、CD20を標的とした免疫療法に対するそれらの反応の重要な決定要因である可能性があります。[9]
MS4A1遺伝子は膜貫通型4A遺伝子ファミリーの一員である。この新生タンパク質ファミリーのメンバーは共通の構造的特徴と類似したイントロン/エクソンスプライス境界を特徴とし、造血細胞と非リンパ組織の間で独特の発現パターンを示す。[8]
構造
CD20 は、4 つの疎水性膜貫通ドメイン、1 つの細胞内ドメイン、および 2 つの細胞外ループで構成される膜貫通タンパク質です。CD20 には、リン酸化の程度に応じて 3 つの異なる形態があります。
CD20 はホモ二量体およびホモ四量体オリゴマーとして細胞表面に存在し、シグナル伝達に関与する他の細胞表面および細胞質タンパク質（CD53、CD81、CD82）と関連しています。
CD20は主要組織適合遺伝子複合体クラスII（MHCII）、CD40、B細胞受容体（BCR）と物理的に結合していることも知られています。 [6]
関数
CD20の生物学的機能とその天然リガンドは完全には解明されていない。[6] [10]
マウスにおけるCD20欠損は、B細胞の分化、アイソタイプスイッチ、成熟、増殖、組織局在を損ないません。しかし、CD20−/−マウスはT細胞依存性およびT細胞非依存性の両方において体液性免疫応答の低下を示します。 [6]
機能的研究により、CD20 分子は効率的な BCR シグナル伝達に必要であることが示唆されています。CD20 はカルシウム チャネルとして機能するか (CD20 はいくつかの既知のイオン チャネルと構造的に類似しています)、カルシウム フラックスに直接接続される可能性があります。
他の分子経路やB細胞とT細胞の相互作用がB細胞表面のCD20レベルによって影響を受けるかどうかは完全には分かっていない。[6] [11]
表現
CD20は骨髄中のプレB細胞からリンパ組織や血液中の未熟細胞、ナイーブ細胞、成熟細胞、記憶細胞に至るまで、B細胞発達のあらゆる段階で発現している。形質芽球や形質細胞では発現が失われている。[12] [13]
CD20はB細胞悪性腫瘍のマーカーであり、B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、B細胞慢性リンパ性白血病、および黒色腫癌幹細胞に見られる。[14]
免疫組織化学は、組織切片の細胞に CD20 が存在するかどうかを調べるために使用できます。CD20 はほとんどの B 細胞腫瘍の細胞に存在し、外観が似ているT 細胞腫瘍には存在しないため、B 細胞リンパ腫や白血病などの病気の診断に非常に役立ちます。
しかし、このような腫瘍におけるCD20の有無は予後には関係なく、どちらの場合も病気の進行はほぼ同じです。CD20陽性細胞は、ホジキン病、骨髄腫、胸腺腫の症例でも時々発見されます。[15]
CD20+細胞の大部分はB細胞ですが、CD3+T細胞のサブセットもCD20を発現しています。CD20+T細胞のほとんどは、炎症誘発性の特徴を持つCD8+エフェクターメモリーT細胞です。これらの細胞が免疫応答にどのように寄与するかを理解するには、さらなる研究が必要です。[16]
抗CD20モノクローナル抗体
CD20分子を標的とすることは、B細胞集団を枯渇させる非常に効果的な方法です。[11]そのため、抗CD20モノクローナル抗体（mAbs）は、 B細胞悪性腫瘍だけでなく、いくつかの炎症性疾患や自己免疫疾患の管理において重要な役割を果たしています。1997年にFDAに承認された最初の抗CD20 mAbはリツキシマブであり、血液腫瘍学の新しい時代を定義しました。
治療標的としての CD20 の利点は次のとおりです。
- 保存された発現CD20 は、ほぼすべての成熟 B 細胞の表面に発現しています。悪性 B 細胞での発現も比較的一定しています。
- 限定的なオフターゲット毒性抗CD20療法は、造血幹細胞と形質細胞には影響しません。なぜなら、これらの細胞はCD20を発現していないからです。これは、治療後のB細胞の再増殖と、形質細胞を介して以前に遭遇した病原体に対する体液性防御の維持にそれぞれ重要です。
- エピトープの安定性CD20 の細胞外ループは保存された配列であり、翻訳後の修飾はほとんど受けません。これにより、mAbs に対して安定した予測可能な結合エピトープが提供されます。
機構
抗CD20効果の作用機序には以下が含まれる: [11] [17]
- 補体依存性細胞傷害抗CD20 mAbsはC1q補体タンパク質と相互作用し、古典的補体経路の活性化と最終的な補体依存性細胞傷害を引き起こします。
- Fcγ 受容体を介した効果 好中球、NK 細胞、またはマクロファージ上に発現する Fcγ 受容体は、抗 CD20 mAb のFc 部分と相互作用します。この相互作用により、NK 細胞の細胞傷害活性 (抗体依存性細胞媒介性細胞傷害) と、マクロファージおよび好中球による貪食(抗体依存性細胞媒介性貪食) が強化されます。
- 過剰架橋細胞表面への抗CD20 mAbsの蓄積は、カスパーゼ依存性のアポトーシス細胞死を引き起こす可能性があります。
臨床実践において
抗CD20 mAbsとその承認状況の例: [17]
CD20 は、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ チウキセタン、トシツモマブ、およびウブリツキシマブという mAbs の標的であり、これらはすべて、すべての B 細胞リンパ腫、白血病、および B 細胞介在性自己免疫疾患の治療に有効な薬剤です。
抗CD20 mABオファツムマブ（ジェンマブ）は、慢性リンパ性白血病の治療薬として2009年10月にFDAにより承認されました。
抗CD20 mABオビヌツズマブ（Gazyva）は、慢性リンパ性白血病の治療薬として2013年11月にFDAにより承認されました。
オクレリズマブは、2017年3月にFDAにより多発性硬化症の一次進行型MSの最初の治療薬として承認されました。関節リウマチと全身性エリテマトーデスの臨床試験は 、感染関連の安全上のリスクのため2010年に中止されました。[18]
筋痛性脳脊髄炎に対するリツキシマブの使用に関する第II相試験では有望な結果が示されたが、大規模なランダム化比較試験では再現できず[19]、第III相試験の予備結果は否定的であった[20] 。
開発中の追加の抗 CD20 抗体治療薬（2008 年の第 II 相または第 III 相臨床試験）には以下が含まれます。
- 全身性エリテマトーデスに対するオビヌツズマブ、
- 濾胞性リンパ腫および関節リウマチに対するオカラツズマブ、
- TRU-015（Trubion社製）、（2010年に生産中止[21]）
- IMMU-106 (ベルツズマブ)。[22]非ホジキンリンパ腫または(2015)免疫性血小板減少症。
臨床的意義
糖尿病
免疫系のB細胞と糖尿病の間には関連があることが判明している。[23]
肥満の場合、体の主要な器官系を囲む脂肪組織の存在により、それらの境界に沿って細胞壊死とインスリン非感受性が生じる。最終的には、本来ならインスリンによって消化されるはずの脂肪細胞の内容物が血流に流れ出る。T細胞とB細胞の両方を動員する炎症反応により、これらの細胞に対する抗体が生成され、未だ不明のメカニズムによってインスリンに対する反応性が低下し、メタボリックシンドロームの特徴である高血圧、高トリグリセリド血症、動脈硬化が促進される。
しかし、抗B細胞CD-20抗体を投与された肥満マウスはインスリンに対する反応性が低下することはなく、その結果、糖尿病やメタボリックシンドロームを発症しなかった。そのメカニズムは、抗CD20抗体がT細胞抗体を機能不全にし、B細胞抗体調節自己免疫反応によるインスリン不応性を引き起こす力を失わせるというものであった。抗CD-20によってもたらされる保護は約40日間持続した。これは体がB細胞の供給を補充するのにかかる時間であり、その後はそれを回復させるために繰り返し投与が必要であった。したがって、糖尿病を純粋に代謝性の疾患ではなく自己免疫疾患として再分類し、その治療を免疫システムの調節に集中させるべきであると主張されてきた。[24]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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- 形状の表現はここにあり、詳細はここにあります
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト MS4A1 ゲノムの位置と MS4A1 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト MS4A2 ゲノムの位置と MS4A2 遺伝子の詳細ページ。