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| 臨床データ | |
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| 商号 | ノルバデックス、ジェノックス、タミフェン、その他[1] |
| その他の名前 | TMX; ICI-46474 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682414 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 選択的エストロゲン受容体調節薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約100% [5] [6] |
| タンパク質結合 | >99% (アルブミン) [5] [7] |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6）[5] [12] [8] |
| 代謝物 | • N -デスメチルタモキシフェン[8] [9] •エンドキシフェン（4-ヒドロキシ- N -デスメチルタモキシフェン）[8] [ 9] • アフィモキシフェン（ 4-ヒドロキシタモキシフェン） [ 8 ] [9] • N , N -ジデスメチルタモキシフェン[8] •ノルエンドキシフェン（4-ヒドロキシ- N , N -ジデスメチルタモキシフェン）[8] • その他、結合体[8] [10] [11] |
| 消失半減期 | 5～7日[5] [8] |
| 排泄 | 糞便：65% 尿：9% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.031.004 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 26 H 29 NO |
| モル質量 | 371.524 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
タモキシフェンは、ノルバデックスなどのブランド名で販売されており、女性と男性の乳がんの予防に使用される選択的エストロゲン受容体モジュレーターです。 [13]また、他の種類の癌についても研究されています。[13]オルブライト症候群に使用されています。[14]タモキシフェンは通常、乳がんの治療に5年間毎日経口摂取されます。 [14]
重篤な副作用としては、子宮がん、脳卒中、視力障害、肺塞栓症のリスクがわずかに高まることが挙げられます。[14]一般的な副作用としては、月経不順、体重減少、ほてりなどがあります。[14]妊娠中や授乳中に服用すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。[14]これは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であり、乳がん細胞の増殖を抑える働きがあります。[14] [15]これはトリフェニルエチレン化合物群に属します。[16]
タモキシフェンは、1962年に化学者ドラ・リチャードソンによって最初に作られました。[17] [18]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[19]タモキシフェンはジェネリック医薬品として入手可能です。[14] 2020年には、米国で317番目に処方される薬となり、90 万回以上の処方がありました。[20] [21]
医療用途
月経困難症
月経困難症は月経痛のことで、通常は下腹部に集中しますが、背中や内腿に広がることもよくあります。これは婦人科疾患としてよく見られる症状で、日常生活や健康に深刻な影響を及ぼすことがあります。タモキシフェンは月経困難症患者の血流を効果的に改善し、子宮収縮力と痛みを軽減することが確認され、使用されています。[22] [23]
乳癌
タモキシフェンは、閉経前および閉経後の女性の早期および進行期のエストロゲン受容体陽性（ER陽性またはER+）乳がんの治療に使用されます。 [24]タモキシフェンは、閉経後出血、子宮内膜ポリープ、増殖、および子宮内膜がんのリスクを高めます。タモキシフェンをレボノルゲストレル放出子宮内システムと併用すると、1～2年後に膣出血が増加する可能性がありますが、子宮内膜ポリープと増殖はいくらか軽減されますが、必ずしも子宮内膜がんが軽減されるわけではありません。[25]さらに、タモキシフェンは男性乳がんの最も一般的なホルモン治療です。[26]また、 FDAにより、乳がんを発症するリスクが高い女性の乳がん予防にも承認されています。[27]タモキシフェンの有効性は主にエストロゲン受容体（ER）の状態に影響され、これが観察された比例的利益の重要な予測因子でした。さらに、対側（反対側の乳房）がんの軽減にも承認されています。タモキシフェンの5年間の補助療法は、乳がんの再発および死亡の15年リスクを大幅に低下させます。タモキシフェンの全体的な使用は10年間が推奨されています。[28] [29]
2006年に行われた大規模なSTAR臨床試験では、ラロキシフェンは乳がんの発生率を減らすのにも効果があるという結論が出されました。平均6.75年の追跡調査後の最新の結果では、ラロキシフェンは浸潤性乳がんの予防においてタモキシフェンの76%の有効性を維持し、ラロキシフェンを服用した女性はタモキシフェンを服用した女性よりも子宮がんが45%少なく、血栓が25%少ないことがわかりました。[30] [31] [32]
不妊
タモキシフェンは、無排卵性疾患を持つ女性の不妊症を治療するための排卵誘発剤として使用されます。女性の周期の3日目から7日目に投与されます。[33]
タモキシフェンは、ER拮抗作用を介して視床下部-下垂体-性腺系（HPG系）の抑制を解除し、それによって黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を増加させ、精巣テストステロンの産生を増加させることで、不妊症の男性の生殖能力を改善します。 [34]いくつかの動物実験では、タモキシフェンが精子の質と前立腺および性腺の健康に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆されています。[35] [36]
女性化乳房
男性乳房の良性肥大は、無症状か痛みを伴うかにかかわらず、エストロゲン/テストステロン比の上昇、または受容体相互作用を介したエストロゲン活性の亢進もしくはアンドロゲン活性の低下によって生じると考えられている一般的な症状です。タモキシフェンは、女性化乳房の予防および治療に使用されます。[37] [38]予防手段として少量摂取するか、乳首の痛みや敏感さなどの症状が現れたときに使用します。現在の治療では通常、薬物療法または手術による鎮痛が行われます。しかし、根本的なエストロゲン刺激を標的とすることで、より特異的な治療アプローチが得られる可能性があります。二重盲検クロスオーバー試験では、患者にプラセボまたはタモキシフェン（10 mgを1日2回経口投与）を1か月間、無作為の順序で投与しました。10人中7人の患者でタモキシフェンによる女性化乳房のサイズの減少が見られ（P < 0.005）、グループ全体の減少は統計的に有意でした（P < 0.01）。[39]プラセボでは効果は認められなかった（P> 0.1）。さらに、痛みを伴う女性化乳房の患者4人全員が症状の緩和を経験し、毒性は認められなかった。乳房サイズの縮小は部分的であったが、これはより長い治療が必要である可能性を示唆している。治療後9～12か月に実施された追跡調査では、2例を除いて有意な変化は認められなかった。タモキシフェンに反応した1人は6か月後に乳房の圧痛が再発し、反応しなかった1人は10か月後に乳房サイズの増加と新たな圧痛を発症した。クロミフェンやアロマターゼ阻害薬など、ホルモン関連の副作用を回避するために使用される他の薬剤も同様の目的で服用される。全体として、タモキシフェンは特定の女性化乳房の症例に対する安全で効果的な治療選択肢であると思われる。
早期思春期
タモキシフェンは、マッキューン・オルブライト症候群などによる思春期早発症の治療に、男女ともに有効です。[42] [43] [44]思春期早発症の女児では成長速度と骨成熟率が低下し、最終的な身長が改善することが分かっています。[42] [43]
利用可能なフォーム
タモキシフェンは錠剤または経口液として入手可能である。[45] [46]
禁忌
タモキシフェンには、タモキシフェンや他の成分に対する既知の過敏症、クマリン型抗凝固療法を併用している人、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症または肺塞栓症）の病歴のある女性など、多くの禁忌があります。[12]
副作用
2009年9月に保健福祉省の医療研究・品質局から発表された報告書によると、乳がんの治療に使用されるタモキシフェン、ラロキシフェン、チボロンは中年以降の女性の浸潤性乳がんを大幅に減らす一方で、副作用のリスクも高めると示唆されている。[47]
子宮内膜がん
タモキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）です。[48]乳房組織では拮抗薬ですが、子宮内膜では部分作動薬として作用し、一部の女性では子宮内膜がんと関連しています。そのため、がんを含む子宮内膜の変化はタモキシフェンの副作用の1つです。[49]時間の経過とともに、子宮内膜がんのリスクは2倍から4倍になる可能性があるため、タモキシフェンは通常5年間しか使用されません。[50]
アメリカ癌協会はタモキシフェンを既知の発癌物質として挙げており、乳癌の再発リスクを低下させる一方で、ある種の子宮癌のリスクを高めるとしている。[51]
心臓血管および代謝
閉経後女性に対するタモキシフェン治療は、血清脂質プロファイルに有益な効果をもたらす。しかし、臨床試験の長期データでは、心臓保護効果は実証されていない。[52]一部の女性では、タモキシフェンは血中トリグリセリド濃度の急激な上昇を引き起こす可能性がある。さらに、特に大手術中および手術直後、または不動期間には、血栓塞栓症のリスクが増加する。 [53]タモキシフェンの使用は、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および脳卒中のリスクをわずかに増加させることが示されている。[54]
肝毒性
タモキシフェンは、多くの肝毒性の症例と関連している。[55]肝毒性にはいくつかの異なる種類が報告されている。[55]タモキシフェンは、肥満および太りすぎの女性（標準体重の女性ではない）において、1日20 mgを1年間使用すると、平均40%の割合で非アルコール性脂肪性肝疾患を引き起こす可能性がある。 [56]
過剰摂取
タモキシフェンの急性過剰投与はヒトでは報告されていない。[12]用量範囲試験では、女性に非常に高用量のタモキシフェン（例：300 mg/m 2 ）が投与され、振戦、反射亢進、不安定歩行、めまいなどの急性神経毒性が生じることがわかった。[12]これらの症状は治療開始から3～5日以内に発生し、治療中止後2～5日以内に消失した。[12]永続的な神経毒性の兆候は認められなかった。[12]非常に高用量のタモキシフェンではQT延長も観察された。[12]タモキシフェンの過剰投与に対する特異的な解毒剤はない。[12]代わりに、症状に基づいて治療すべきである。[12]
インタラクション
CYP2D6遺伝子の変異体を持つ患者は、タモキシフェンのプロドラッグがその活性代謝物に代謝される速度が遅すぎるため、タモキシフェンから十分な利益を得られない可能性があります。[57] [58] 2006年10月18日、臨床薬理学小委員会は、タモキシフェンの再ラベル付けを行い、この遺伝子に関する情報を添付文書に含めることを勧告しました。[59]乳がん患者の特定のCYP2D6変異は、タモキシフェン治療の臨床転帰を悪化させます。[60]そのため、 遺伝子型判定は、これらのCYP2D6表現型を持ち、タモキシフェンの使用が不良転帰に関連する女性を特定できる可能性があります。最近の研究では、乳がんの女性の7～10％は、遺伝子構成のためにタモキシフェンを服用しても十分な医学的利益を得られない可能性があることが示されています。 DNA薬物安全性検査は、CYP2D6およびその他の重要な薬物処理経路のDNA変異を調べることができます。臨床的に使用される薬剤の20%以上はCYP2D6によって代謝されるため、患者のCYP2D6の状態を知ることは、医師が将来の薬剤を選択する際に役立ちます。[61]他の分子バイオマーカーも、タモキシフェンの恩恵を受ける可能性のある適切な患者を選択するために使用される場合があります。[62]
最近の研究では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）抗うつ薬のパロキセチン（パキシル）、フルオキセチン（プロザック）、セルトラリン（ゾロフト）の服用はタモキシフェンの有効性を低下させる可能性があることが示唆されている。これは、これらの薬剤がタモキシフェンを活性型に代謝するために必要なCYP2D6酵素と競合するためである。[63] 2009年の米国臨床腫瘍学会年次総会で発表された米国の研究では、2年後、タモキシフェンのみを服用した女性の7.5％に再発が見られたのに対し、最も強力なCYP2D6阻害剤であると考えられているパロキセチン、フルオキセチン、セルトラリンのいずれかを服用した女性では16％に再発が見られた。この差は、乳がんの再発リスクが120％増加することを意味する。 SSRIのセレキサ（シタロプラム）、レクサプロ（エスシタロプラム）、ルボックス（フルボキサミン）を服用している患者は、CYP2D6酵素に対する競合代謝がないため、再発リスクの増加は見られませんでした。[64]最近の研究では、パロキセチンが最悪の結果を引き起こすというより明確で強力な影響が実証されました。パロキセチンとタモキシフェンの両方で治療された患者は、併用期間に応じて、乳がんによる死亡リスクが24％から91％まで67％増加します。[65]
タモキシフェンは他の特定の抗エストロゲンと相互作用します。[5]アロマターゼ阻害剤 アミノグルテチミドはタモキシフェンの代謝を誘導します。 [5]逆に、アロマターゼ阻害剤レトロゾールはタモキシフェンの代謝に影響を与えません。[5]しかし、タモキシフェンはレトロゾールの代謝を誘導し、その濃度を大幅に低下させます。[5]
薬理学
薬力学
選択的エストロゲン受容体モジュレーター活性
タモキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）、またはエストロゲン受容体（ER）の部分作動薬として作用する。エストロゲン活性と抗エストロゲン活性が混合しており、その作用プロファイルは組織によって異なる。例えば、タモキシフェンは乳房では主に抗エストロゲン作用を示すが、子宮と肝臓では主にエストロゲン作用を示す。乳房組織では、タモキシフェンはER拮抗薬として作用し、エストロゲン応答性遺伝子の転写を阻害する。 [67]タモキシフェンの有益な副作用は、この細胞型でER作動薬として作用する（すなわち、エストロゲンの作用を模倣する）ことにより骨量減少を防ぐことである。したがって、破骨細胞を阻害することにより、骨粗鬆症を予防する。[68] [69]タモキシフェンが医薬品として発売されたとき、タモキシフェンは骨を含むすべての組織でER拮抗薬として作用すると考えられ、骨粗鬆症の原因となることが懸念されました。そのため、臨床的に逆の効果が観察されたことは非常に驚きでした。このように、タモキシフェンの組織選択的作用は、SERMの概念の形成に直接つながりました。[70]
タモキシフェンは長時間作用型SERMであり、ER-タモキシフェン（または代謝物）複合体の核滞留時間は48時間以上です。 [71] [72]タモキシフェンはER自体に対する親和性が比較的低く、代わりにエンドキシフェン（4-ヒドロキシ-N-デスメチルタモキシフェン）やアフィモキシフェン（4-ヒドロキシタモキシフェン、4-OHT）などの活性代謝物のプロドラッグとして作用します。 [9]これらの代謝物は、タモキシフェン自体よりもERに対して約30～100倍の親和性を持っています。[8] [73]ある研究によると、タモキシフェンはERαとERβに対してそれぞれエストラジオールの7%と6%の親和性を持っていましたが、アフィモキシフェンはERαとERβに対してそれぞれエストラジオールの178%と338%の親和性を持っていました。[74]したがって、アフィモキシフェンはタモキシフェンよりもERαに対して25倍、ERβに対して56倍高い親和性を示した。[75]エンドキシフェンとアフィモキシフェンの抗エストロゲン効力は非常に似ている。[9]しかし、エンドキシフェンはアフィモキシフェンよりもはるかに高い濃度で存在し、現在では体内でタモキシフェンの主な活性型であると考えられている。[8] [9] [76]
タモキシフェンは、腫瘍細胞やその他の組織標的において、（内因性作動薬であるエストロゲンに対して）競合的にERに結合し、DNA合成を減少させ、エストロゲン効果を阻害する核複合体を生成する。これは、乳房やその他の組織における結合部位をめぐってエストロゲンと競合する、強力な抗エストロゲン特性を持つ非ステロイド剤である。タモキシフェンは、細胞を細胞周期のG 0期およびG 1期にとどまらせる。タモキシフェンは、（前）癌細胞の分裂を防ぎながら細胞死を引き起こさないため、細胞破壊性ではなく細胞増殖抑制性である。タモキシフェンはERに結合し、ER/タモキシフェン複合体はコリプレッサーと呼ばれる他のタンパク質をリクルートし、その後、複合体はDNAに結合して遺伝子発現を調節する。これらのタンパク質には、NCoRやSMRTなどがある。[77]タモキシフェンの機能は、成長因子を含むさまざまな変数によって制御され得る。[78]タモキシフェンは、 ErbB2/HER2などの成長因子タンパク質を阻害する必要がある[79] 。これは、タモキシフェン耐性癌ではErbB2のレベルが高いことが示されているためである。[80]タモキシフェンは、その完全な抗癌効果のためにタンパク質PAX2を必要とすると思われる。 [79] [81] PAX2の発現が高い場合、タモキシフェン/ER複合体は増殖促進性ERBB2タンパク質の発現を抑制することができる。対照的に、AIB-1の発現がPAX2よりも高い場合、タモキシフェン/ER複合体はERBB2の発現をアップレギュレーションし、乳癌の増殖を刺激する。[79] [82]
タモキシフェンは閉経後女性では抗ゴナドトロピン作用があり、そのような女性のゴナドトロピン、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルを部分的に抑制します。 [83]しかし、閉経前女性ではプロゴナドトロピン作用があり、エストロゲンレベルを6倍に増加させます。[83]競合的ERリガンドとしてのタモキシフェンの性質上、このエストロゲンレベルの上昇はタモキシフェンの抗エストロゲン効果を妨害する傾向があります。[83]乳がんのKi-67発現、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベル、およびIGF-1レベルに対するタモキシフェンの効果は、乳がんの女性における1～20 mg/日の投与量範囲全体で用量依存的です。[84]タモキシフェンは、女性と男性のインスリン様成長因子1（IGF-1）レベルを17～38％低下させることがわかっています。[85]肝臓でのIGF-1産生の抑制は、エストロゲンとSERMのよく知られた作用です。[85]タモキシフェン10mg/日の投与量は、IGF-1レベルを抑制するのに20mg/日の投与量とほぼ同じ効果があります。[5]
その他の活動
アフィモキシフェンは、Gタンパク質結合エストロゲン受容体（GPER）の作動薬であり、親和性が比較的低い。[86]受容体に対する親和性は100～1,000nMの範囲であり、エストラジオールの3～6nMと比較して低い。[86]
アフィモキシフェンはSERMとしての活性に加えて、エストロゲン関連受容体βとエストロゲン関連受容体γの両方に結合し、エストロゲン関連受容体γ（ERRγ）の拮抗薬である。 [87]
タモキシフェンのもう一つの活性代謝物であるノレンドキシフェン（4-ヒドロキシ-N、N-ジデスメチルタモキシフェン）は、強力な競合的アロマターゼ阻害剤（IC 50 = 90 nM）として作用することがわかっており、タモキシフェンの抗エストロゲン活性にも関与している可能性がある。[88]
タモキシフェンはSERMとしての活性に加え、強力かつ選択的な プロテインキナーゼC 阻害剤であり、治療濃度ではこの点でも活性である。[89]この作用が、双極性障害の治療におけるタモキシフェンの有効性の根底にあると考えられている。[89]
タモキシフェンはP糖タンパク質の阻害剤である。[12]
2018年、タモキシフェンがドーパミントランスポーター（DAT）と直接相互作用し、非定型ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）として作用することが発見されました。[90] [91]タモキシフェンは効力が弱く（10μMでドーパミン取り込みを54％阻害 ）、単独で投与した場合、刺激作用も抑制作用もありません。 [90] [91]しかし、タモキシフェンは用量依存的に、動物においてアンフェタミンを介したドーパミン放出と精神刺激薬のような効果を阻害します。[90] [91]このDRI活性の異常なプロファイルにより、タモキシフェンは、覚醒剤使用障害の治療のための新しい医薬品を開発するための構造改変の出発点として潜在的な関心を集めています。[90] [91]
薬物動態
吸収
タモキシフェンは経口投与により腸から速やかにかつ広範囲に吸収される。[5] [6]タモキシフェンの経口バイオアベイラビリティはおよそ100%であり、腸および肝臓における初回通過代謝が最小限であることを示唆している。[ 5 ]摂取後、タモキシフェンのピーク濃度は3～7時間後に現れる。[92] [5]タモキシフェンの定常状態濃度は通常3～4週間後であるが、16週間まで毎日投与すると達することもある。 [5] [11]アフィモキシフェンの定常状態濃度はタモキシフェンを8週間毎日投与すると達する。[11] [7]タモキシフェン40 mgを1回経口投与した後のピーク濃度は65 ng/mLであり、20 mg/日での定常状態濃度は310 ng/mLであった。[5]タモキシフェンの濃度は、1～20 mg/日の投与量範囲で明らかな用量依存性を示します。 [5] [93]エンドキシフェン濃度は、アフィモキシフェン濃度の約5～10倍高く、個人差が大きくなります。[8] [9]エンドキシフェン濃度は、 CYP2D6正常代謝者において、タモキシフェン20 mg/日投与中の定常状態で10.8～15.9 ng/mLと報告されています。 [8]循環濃度の観点から見たタモキシフェンの最も豊富な代謝物は、 N-デスメチルタモキシフェン、N、N-ジデスメチルタモキシフェン、( Z )-エンドキシフェン、およびタモキシフェンN-オキシドです。[10] [94]
分布
タモキシフェンの分布容積は50 ～60 L/kgで、クリアランスは1.2～5.1 L/時間と推定されている。[5] [92]動物およびヒトの乳房、子宮、肝臓、腎臓、肺、膵臓、卵巣組織ではタモキシフェンの高濃度が見つかっている。 [5]子宮内のタモキシフェン濃度は循環血中濃度の2～3倍であることが分かっており[5]、乳房では循環血中濃度の10倍となっている。[93]タモキシフェンおよびアフィモキシフェンの血漿タンパク質結合率は99 %以上である。[7]タモキシフェンの大部分はアルブミンに結合している。[5]アルブミン単独でタモキシフェンの98.8%が結合し、他の血漿タンパク質はあまり関与していない。[95]
代謝
タモキシフェンはプロドラッグであり、肝臓でシトクロムP450アイソフォームCYP3A4、CYP2C9、およびCYP2D6によってエンドキシフェン（4-ヒドロキシ-N-デスメチルタモキシフェン）やアフィモキシフェン（4-ヒドロキシタモキシフェン）などの活性代謝物に代謝される。 [5] [12] [8]タモキシフェンのN-脱メチル化によるN-デスメチルタモキシフェンへの変換は、主にCYP3A4およびCYP3A5によって触媒され、タモキシフェン代謝の約92％を占める。[9]逆に、タモキシフェンの4-ヒドロキシ化によるアフィモキシフェンへの変換は、タモキシフェン代謝の約7％に過ぎない。[9] N-デスメチルタモキシフェンは生成後、酸化されて他のいくつかの代謝物となり、その中で最も有名なのはエンドキシフェンです。[9]もう一つの活性代謝物であるノルエンドキシフェン（4-ヒドロキシ-N、N-ジデスメチルタモキシフェン）は、エンドキシフェンのN-脱メチル化またはN、N-ジデスメチルタモキシフェンの4-ヒドロキシ化によって生成されます。[8]タモキシフェンとその代謝物は、グルクロン酸抱合や硫酸化などの抱合を受けます。[11]タモキシフェンは自身の代謝を阻害する可能性があります。[5]
排除
タモキシフェンの消失半減期は長く、通常5～7日で、範囲は4～11日です。[5] [8] [92]同様に、アフィモキシフェンの半減期は14日です。[7]対照的に、エンドキシフェンの半減期は50～70時間（2～3日）です。[8]タモキシフェンとアフィモキシフェンの半減期が長いのは、血漿タンパク質結合性が高く、腸肝再循環するためです。[7]治療を中止すると、タモキシフェンとその代謝物の濃度は少なくとも6週間は循環中に残ります。[7]タモキシフェンは胆汁中に排泄され、糞便中に排出されますが、少量は尿中に排出されます。[5]
化学
タモキシフェンは、トリフェニルエチレンファミリーの非ステロイド性SERMであり、ジエチルスチルベストロール様エストロゲンおよびクロロトリアニセンやエタモキシトリフェトールなどの抗エストロゲンから構造的に誘導された。[97] [98] [99] [100]当初はクロミフェンが合成され、その後タモキシフェンが開発された。 [ 97] [99] [100]タモキシフェンは、クロミフェン、ナホキシジン、オスペミフェン、トレミフェンなど、他のトリフェニルエチレンと構造的に密接に関連している。 [101] [102]ラロキシフェンなどの他のSERMは、タモキシフェンや他のトリフェニルエチレンとは構造的に異なる。[102]
歴史
1950年代後半、製薬会社は、モーニングアフター避妊薬の開発を目指して、新たに発見された抗エストロゲン化合物のクラスを積極的に研究していました。アーサー・L・ウォルポールは、ICIファーマシューティカルズのアルダリーパーク研究ラボでそのようなチームを率いた生殖内分泌学者でした。[18]化学者のドラ・リチャードソンは、1962年に、当時ICI-46,474として知られていたタモキシフェンを初めて合成しました。彼女は、チームが研究していた避妊薬プロジェクトのために、トリフェニルエチレン誘導体を作成しようとしていました。[103]
この化合物はもともとエストロゲン阻害剤として作用するように作られたが、薬物試験の参加者の排卵を刺激することがわかった。[17]ウォルポールと彼の同僚は1962年にこの化合物をカバーする英国特許を申請したが、この化合物の特許保護は1980年代まで米国で繰り返し拒否された。[104]タモキシフェンは最終的に不妊治療薬として販売承認を受けたが、このクラスの化合物が人間の避妊に役立つことは決して証明されなかった。エストロゲンと乳がんの関係は長年知られていたが、当時、がん治療は企業の優先事項ではなく、この点と特許保護の欠如に直面してこの化合物への支持を維持する上でウォルポールの個人的利益が重要であった。[18]ウォルポールが職を辞すると脅したときだけ、企業はタモキシフェンを乳がんの治療に使用できる薬として試験することを許可することを決定した。ウォルポールが、乳がん治療の革命的な可能性を秘めた物質を発見したチームの研究を擁護しようと努力していなければ、タモキシフェンは捨てられたり、十分に研究されないアイデアになっていたかもしれない。ウォルポールのチームは、プロジェクトの化学部分を担当したドラ・リチャードソンとGA・スノー、そして主に生物学の側面を担当したGE・パジェットとJK・ワリーで構成されていた。[17]
タモキシフェンは、ボストンのハーバード大学医学部小児病院の研究者であるジュダ・フォークマン博士が開発した抗血管新生プロトコルの3つの薬剤のうちの1つです。フォークマンは1970年代に、血管新生（新しい血管の成長）が癌の発生に重要な役割を果たしていることを発見しました。彼の発見以来、癌研究のまったく新しい分野が開発されました。 1992年以来、さまざまな薬剤を使用して血管新生阻害剤の臨床試験が行われています。ハーバードの研究者は、処方されたセレコキシブ、ドキシサイクリン、タモキシフェンのカクテルを投与された後、癌が消失したネイビーという名前のゴールデンレトリバーのための特定のプロトコルを開発しました。この治療は後にネイビープロトコルとして知られるようになりました。 [105]さらに、タモキシフェン単独治療は、癌の動物モデルにおいて抗血管新生効果があることが示されており、それは少なくとも部分的にはタモキシフェンのER拮抗薬特性とは無関係であると思われます。[106]
エタモキシトリフェトール（MER-25）やクロミフェン（MRL-41）などの他の抗エストロゲンは、乳がんの治療薬として評価され、タモキシフェンより前に効果があることがわかったが、毒性の問題に悩まされていた。[107] [108]タモキシフェンの最初の臨床研究は1971年にクリスティ病院で行われ、進行乳がんに説得力のある効果が示されたが、ICIの開発プログラムは1972年に再検討されたときに終了寸前だった。[109]試験の初期の未発表論文で、ドラ・リチャードソンは、不妊症に対抗するタモキシフェンの効果と乳がん患者に見つかった初期の肯定的な効果に対するチームの興奮を記録した。残念ながら、チームは避妊薬を探しているはずだったので、この研究はすべての人に受け入れられたわけではない。[17]タモキシフェンのさらなる開発は、バーミンガムのクイーンエリザベス病院でハロルド・WC・ワード[110]が行った2度目の臨床研究によって促進された可能性がある。ワードの研究では、高用量でより明確な反応が示された。ウォルポールは、1973年に同社がタモキシフェンを末期乳がんの治療薬として販売するよう説得するのにも貢献した可能性がある。 [104]彼はまた、 V・クレイグ・ジョーダンがタモキシフェンの研究を行うための資金提供にも尽力した。1972年、ICI製薬部門は財政上の理由でタモキシフェンの開発を断念した。この薬はその後、避妊薬として失敗に終わったものから再発明され、乳がんの補助治療のゴールドスタンダードであり、高リスク女性の化学予防の先駆的な薬であるタモキシフェンとなった。[111] [112]この物語は、エストロゲン作用、選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよび女性の健康（インペリアル・カレッジ・プレス、2013年）とタモキシフェン：乳がんの先駆的医療（シュプリンガー、2013年）の2冊の本で語られている。
1980年には、化学療法に加えてタモキシフェンを投与すると早期乳がん患者の生存率が向上することを示す最初の試験が発表されました。[114]進行した病気では、タモキシフェンはER+患者にのみ有効であると現在認識されていますが、初期の試験ではER+患者が選択されておらず、1980年代半ばまでに臨床試験の状況はタモキシフェンの大きな利点を示していませんでした。[115]しかし、タモキシフェンの副作用プロファイルは比較的軽度であり、いくつかの大規模な試験が継続されました。
SERMの薬理学は1980年代に発見され、定義され、解読されました。[116]臨床戦略が説明され[117]、閉経後女性の多くの疾患、例えば骨粗鬆症や乳がんの治療や予防を目的とした多機能医薬品のグループとしてSERMが開発されました。[118]
タモキシフェンの英国と米国における初期の売上は、ICIの当初の予測をはるかに上回ったが、それにもかかわらず、ICIの年次ポートフォリオレビューで、ICIの役員は依然として「がんの市場はない」と主張し、この薬のマーケティングの成功は、臨床結果と臨床医および科学者の関心次第であるとされた。その後まもなく、ドラ・リチャードソンはタモキシフェンの歴史を出版したが、その種の論文としては珍しく、この薬のおかげで治ったという患者の個人的な体験談や手紙が含まれていた。タモキシフェンを使用したがん患者の証言は、企業に対して道徳的にも科学的にも研究を正当化し、研究を形作り、前進させるのに役立った。[17]
1998年になってようやく、オックスフォードを拠点とする早期乳がん臨床試験共同グループのメタ分析により、タモキシフェンが早期乳がんに有効であることが明確に示されました。[119]
社会と文化
ブランド名
タモキシフェンは、ノルバデックスやソルタモックスなどのブランド名で世界中で販売されており、他にも様々なブランド名で販売されています。[1] [120]
経済
2001年のタモキシフェンの世界売上高は約10億2000万ドルでした。[121] 2002年に特許が失効して以来、タモキシフェンはジェネリック医薬品として世界中で広く入手可能です。2004年時点で[アップデート]、タモキシフェンは乳がん治療のためのホルモン剤の中で世界で最も売れている薬でした。[122]
研究
マッキューン・オルブライト症候群（MAS）では、タモキシフェンが早発思春期および早発思春期に伴う症状の治療に使用されている。タモキシフェンは、過剰なエストロゲンの結果として起こる急速な骨成熟を抑制し、成人予測身長（PAH）を変化させると考えられている。[123] [124]同じ影響は、思春期の低身長の男児にも認められている。[125]しかし、 2007年のin vitro研究とその後の2008年のin vivo研究では、タモキシフェンが成長板軟骨細胞のアポトーシスを誘発し、血清インスリン様成長因子1（IGF-1）レベルを低下させ、若い雄ラットの縦方向および皮質放射状骨の成長を持続的に遅らせることが示され、研究者らは成長期の個体にタモキシフェンを投与することへの懸念を表明した。[126] [127]
タモキシフェンは、後腹膜線維症[128]や特発性硬化性腸間膜炎[129]といった稀な疾患の治療薬として研究されてきた。また、リーデル甲状腺炎の治療計画の一部としても提案されている。[130]
タモキシフェンは、 Cre-Lox組み換え技術のバージョンを含む遺伝子組み換え動物の多くの条件付き発現構造において、組織特異的な遺伝子発現を誘発するための研究ツールとして使用されています。 [131]トランスジェニック研究では広く使用されていますが、タモキシフェンの骨に対する強力な同化作用は、特に骨を標的とした構造に関連する場合、このアプローチを混乱させる可能性があります。
タモキシフェンは、双極性障害の人の躁病の治療に効果があるかもしれない。[132]これは、脳内のニューロンの活動を制御する酵素であるプロテインキナーゼC（PKC）の阻害によるものと考えられている。[132] [133]研究者は、双極性障害患者の躁病中にPKCが過剰に活性化していると考えている。[132] [133] 2019年9月現在、タモキシフェンの主要な活性代謝物でPKC阻害力が4倍強いエンドキシフェンが、双極性障害の第III相臨床試験中である。[134] [135][アップデート]
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