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びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、抗体産生を担うリンパ球の一種であるB細胞の癌です。成人における非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的な形態であり[ 1 ] 、米国と英国では年間10万人あたり7～8例の発生率となっています[ 2 ] [ 3 ] 。この癌は主に高齢者に発生し、診断時の年齢の中央値は約70歳ですが[ 3 ] 、若年成人やまれに小児にも発生することがあります[ 4 ] 。DLBCLは事実上体のあらゆる部位に発生する可能性があり、様々な要因によって非常に悪性度の高い腫瘍となることが多いです[ 5 ] 。この疾患の最初の兆候は、通常、急速に増大する腫瘤または組織浸潤の観察であり、全身性のB症状（発熱、体重減少、寝汗など）を伴うことがあります[ 6 ]。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の原因はよく分かっていません。通常、DLBCLは正常なB細胞から発生しますが、他のタイプのリンパ腫（特に辺縁帯リンパ腫[ 7 ] ）の悪性形質転換、またはまれにリヒター形質転換と呼ばれる慢性リンパ性白血病[ 8 ]の場合もあります。基礎疾患としての免疫不全は、この疾患の発症の重要な危険因子です[ 9 ] 。エプスタイン・バーウイルス（EBV）[ 10 ] [ 11 ] 、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス[ 12 ] [ 13 ]、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）[ 12 ] 、およびヘリコバクター・ピロリ菌[ 7 ]の感染も、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫のいくつかのサブタイプの発症に関連しています。しかし、この疾患のほとんどの症例は、特定のB細胞型で発生し、その悪性挙動を徐々に促進する、説明のつかない段階的な遺伝子変異と遺伝子発現の変化に関連している。[ 14 ]
DLBCLの診断は、生検によって腫瘍の一部を切除し、顕微鏡でこの組織を検査することによって行われます。通常、血液病理医がこの診断を行います。[ 15 ]臨床症状、生検所見、悪性度、予後、推奨される治療法が異なる多数のDLBCLのサブタイプが特定されています。 [ 16 ]しかし、ほとんどのDLBCLサブタイプの通常の治療法は、化学療法とモノクローナル抗体療法（通常はリツキシマブ）の併用です。[ 17 ]これらの治療により、DLBCL患者の半数以上が治癒します。[ 18 ]高齢者の全体的な治癒率はこれより低いですが、5年生存率は約58%です。[ 19 ]
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、生物学的にも臨床的にも多様な疾患サブタイプを包含しており、[ 20 ]その多くは明確に定義され広く受け入れられている基準に基づいて互いに区別することが困難です。世界保健機関（WHO）の2008年の分類システムでは、12以上のサブタイプが定義されており、[ 21 ]それぞれが腫瘍の位置、腫瘍内のT細胞などの他の細胞タイプの存在、および患者がDLBCLに関連する特定の他の疾患を患っているかどうかに基づいて識別されました。さらなる研究に基づいて、世界保健機関（WHO）は2016年にDLBCLを最も一般的なサブタイプであるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、特定不能（DLBCL、NOS）に再分類しました。DLBCL、NOSは、すべてのDLBCLの80～85%を占めています。[ 22 ]残りのDLBCL症例は、形態（顕微鏡的外観）、免疫表現型（特定のマーカータンパク質の発現）、臨床所見、および/または特定の病原性ウイルスとの関連によって区別される比較的まれなサブタイプで構成されています。[ 12 ] DLBCL、NOSの一部の症例は、2016年の世界保健機関の分類には含まれていませんが、細菌Helicobacter pyloriによる慢性感染と明らかに関連しており、それによって引き起こされています。[ 23 ]
他のDLBCLサブタイプの特徴的な臨床像、組織形態、腫瘍細胞の表現型、および/または病原体関連基準に合致しないDLBCL症例は、特定不能のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL, NOS）と呼ばれ、DLBCL症例全体の80～85%を占めますが、除外診断です。一般的に、DLBCL, NOSは攻撃的な疾患であり、標準的な化学療法レジメンで治療された患者の全体的な長期生存率は約65%です。しかし、この疾患には、前述のパラメータだけでなく、攻撃性や治療への反応性も異なる多くの変異型があります。[ 24 ]
DLBCL, NOS の症例の約 70% は、主にリンパ節疾患として発症します。これらの症例では、診断時に最も典型的な症状は、鼠径部、脇の下、または首など、複数のリンパ節がある体の部位に急速に増大する腫瘤があることです。残りの約 30% の症例では、疾患は節外リンパ腫として始まり、最も一般的には胃[ 12 ]、またはまれに、精巣、乳房、子宮、卵巣、腎臓、副腎、甲状腺、または骨などの他の部位に発生します[ 25 ] 。これらの症例の症状は、急速に拡大する腫瘍または浸潤の存在を反映しており、増大、痛み、および/または機能障害など、関与する臓器に特有の症状を引き起こします。[ 25 ]節性または節外性疾患を有する患者は、約 33% の症例で体重減少、寝汗、発熱、疲労などの全身性B 症状も呈し、多くの症例で乳酸脱水素酵素およびβ-2 ミクログロブリンの血中濃度が原因不明に上昇し、 10～20% の症例で悪性細胞が骨髄に浸潤し、最大 50% の症例で局所性ステージ I または II 疾患、残りの症例で播種性ステージ III または IV 疾患を呈する。 [ 12 ]骨髄浸潤は、DLBCL、NOS 細胞または低悪性度リンパ腫細胞による可能性があり、DLBCL、NOS 細胞の浸潤のみが予後不良を示す。[ 22 ]まれに、DLBCL は、4～5 年 (中央値) 前にこの緩慢な癌と診断された患者において、辺縁帯リンパ腫(MZL)の形質転換として発生することがある。 [ 26 ]
国際予後指標（ IPI）および最近では、年齢調整版の指標では、DLBCL, NOS患者の予後不良の要因として、60歳以上、血清乳酸脱水素酵素値の上昇、パフォーマンスステータスの低下、節外病変部位が複数あることなどが挙げられる。[ 22 ]さらに、最初に精巣、乳房、または子宮に病変が生じた疾患は中枢神経系への転移率が比較的高く、最初に腎臓、副腎、卵巣、または骨髄に病変が生じた疾患は中枢神経系を含む他の臓器への転移率が高い。これらの症例すべて、および最初に中枢神経系に病変が生じた症例は、予後が比較的不良から非常に不良である。最初に胃、甲状腺、または単一の骨部位に病変が生じた症例は、予後が比較的良好である。[ 25 ] IPIは現在の臨床標準であり続けているが、系統的レビューでは、リスク層別化のための人工知能モデルの有用性が強調されている。 PET/CTラジオミクスとディープラーニングを利用したモデルは、全生存期間の予測精度が一部のコホートでは標準的な臨床スコアを上回る可能性があることを示している。[ 27 ]
DLBCL, NOS のほとんどの症例は、少なくとも部分的には、突然変異、発現の変化、増幅(すなわち、特定の遺伝子のコピー数の増加)、および正常部位から他の染色体部位への転座などの遺伝子変化の段階的な発生に起因するようです。これらの変化は、これらの遺伝子の産物の産生または機能の獲得または喪失をもたらし、それによって、それらが発生する細胞の成熟、増殖、生存、拡散、免疫系の回避、およびその他の悪性行動を制御する細胞シグナル伝達経路の活性に影響を与えます。DLBCL, NOS では多数の遺伝子の変化が報告されていますが、これらの多くは DLBCL, NOS に寄与しない可能性があります。次の遺伝子の変化は、この疾患の発生および/または進行に頻繁に発生し、寄与していると考えられています。[ 14 ]
これらの遺伝子変化、およびまだ特定されていない他の変化の結果として、DLBCL, NOSの腫瘍細胞は、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT 0、MAPK/ERK、B細胞受容体、Toll様受容体、およびNF-κBシグナル伝達経路が病的に過剰に活性化し、それによって制御不能な悪性促進行動を示す。[ 28 ]
関与した組織の顕微鏡検査では、B細胞マーカータンパク質（例：CD20、CD19、CD22、CD79、PAX5、BOB1、OCT2、免疫グロブリン［通常はIgMだが、まれにIgGまたはIgA］）の発現に基づいてB細胞に分類される大きな腫瘍細胞が明らかになる[ 12 ] CD30、および約20～25％の症例でPD-L1またはPD-L2（PD-L1およびPD-L2は通常、免疫系による攻撃を抑制する機能を持つ膜貫通タンパク質）の発現が明らかになる。 [ 22 ]これらの細胞は拡散パターンで配列し、組織の構造を破壊し、中心芽細胞（症例の 80%）、免疫芽細胞（症例の 8～10%）、または未分化細胞（症例の 9%、未分化細胞は奇妙な核やその他の特徴を持ち、ホジキン病のリード・シュテルンベルグ細胞や未分化大細胞リンパ腫の腫瘍細胞に似ている可能性がある）に似ている。まれに、これらの腫瘍細胞は、印環形または紡錘形の核、目立つ細胞質顆粒、複数の微絨毛突起、または電子顕微鏡で観察した場合、他の細胞とのタイトジャンクションを持つことで特徴付けられる。[ 12 ]これらの腫瘍性組織浸潤には、反応性形態を持つ小型の非悪性T 細胞リンパ球および組織球が伴うことが多い。[ 22 ]
世界保健機関（WHO）は2016年に、DLBCL, NOSの腫瘍細胞は、遺伝子発現プロファイリング（ GEP）によって同定された胚中心B細胞（GBC）または活性化B細胞（ABC）由来であるか、または免疫組織化学（IHC）分析によって同定されたGBCまたは非GBCであるかに基づいてさらに定義する必要があると規定している。すべての細胞メッセンジャーRNAを測定するGEPによって同定されたGBCとABCは、それぞれDLBCL, NOS症例の約50％と約35％を占め、約15％の症例は分類不能である。[ 31 ] IHC分析は、一連の主要タンパク質に結合して染色する蛍光抗体パネルを使用して、特定のタンパク質の細胞発現を測定する。たとえば、市販のパネルの1つは、CD10、BCL6、およびMUM1タンパク質を検出するために3つの抗体を使用している。GBCはこれらのタンパク質を発現するが、ABCおよび未同定の細胞はこれらのタンパク質を発現しない。したがって、このパネルや他のIHCパネルでは、ABCと未確定の腫瘍細胞型をまとめて非GBCとして分類しています。[ 28 ] ABC、分類不能、および非GBC変異体を有する個人は、GBC変異体を有する個人よりも予後が著しく悪いです。[ 24 ]それぞれの5年無増悪生存率と全生存率は、GBC変異体で73～80%、ABC変異体で31～56%と報告されています。しかし、臨床的には、ほとんどのDLBCL、NOS症例はIHCで分析され、GBCまたは非GBC変異体のいずれかに分類され、非GBC変異体の無増悪生存率と全生存率はABC変異体と同様です。[ 22 ]
DLBCL, NOSの腫瘍細胞における臨床的に重要な遺伝子およびタンパク質マーカーには、 CD5、MYC、BCL2、BCL6、[ 12 ] CD20、CD19、CD22、CD30、PD-L1、PD-L2が含まれます。[ 24 ]腫瘍細胞がCD5を発現するDLBCL, NOS症例の5～10%は、積極的な治療レジメンでも改善されない非常に悪い予後を示します。蛍光in situハイブリダイゼーション分析により、この疾患の腫瘍細胞がMYC遺伝子とBCL2遺伝子の両方、またはMYC遺伝子とBCL6遺伝子の両方（ダブルヒットリンパ腫と呼ばれる）、または3つの遺伝子すべて（トリプルヒットリンパ腫と呼ばれる）に転座を有することが示された症例[ 22 ]は、中枢神経系に転移する進行した疾患と関連しています。[ 32 ] MYC、BL2、および/またはBL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫、またはより単純にDH/THLと呼ばれるこれらのリンパ腫は、境界型DLBCL、NOSとみなされている。[ 22 ]これらは全DLBCL、NOSの6～14%を占め、長期生存率はわずか20～25%である。[ 25 ]境界型DLBCL、NOSとみなされる別の変異型B細胞リンパ腫は、特定不能の高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL、NOS）と呼ばれる。[ 22 ]これら 2 つの攻撃的な境界型 B 細胞リンパ腫は、以前は「DLBCL とバーキットリンパ腫の中間の特徴を持つ分類不能な B 細胞リンパ腫」（BCLU）としてまとめられていましたが、2016 年に世界保健機関によって DH/THL と HGBC, NOS に分けられました。[ 16 ]関連する変異型であるダブルエクスプレッサーリンパ腫（DEL）の腫瘍細胞は、 MYC遺伝子とBCL2遺伝子の産物、すなわちそれぞれ c-Myc および bcl-2 タンパク質を発現しますが、どちらの遺伝子にも転座はありません。DLBCL, NOS 症例全体の約 3 分の 1 を占める DEL は、標準的な DLBCL, NOS よりも予後が悪く、DH/THL 症例ほど悪くはありません。[ 22 ] [ 31 ]腫瘍細胞にMYC遺伝子またはその発現の変化があり、 BLC2またはBLC6に変化がない場合も予後不良である[ 22 ] 、特にMYC遺伝子は免疫グロブリン遺伝子座の1つと転座（すなわち再編成）します。精巣で発生するDLBCLはDLBCL, NOSの亜型であり、一部の著者はこれをDLBCLの独立したサブタイプとして分類すべきだと提唱しています。[ 12 ]この亜型は原発性精巣びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（PT-DLBCL）と呼ばれ、75%以上の症例で活性化B細胞、すなわちABCが関与するDLBCL, NOSです。[ 33 ]これらの細胞は典型的には中心芽細胞様の形態を持ち、片方の精巣、または約6%の症例で両方の精巣に浸潤します。PT-DLBCLは中枢神経系に転移することが多い攻撃的な疾患であり[ 33 ]、全生存期間と無増悪生存期間の中央値はそれぞれ96ヶ月と49ヶ月です。[ 12 ]
DLBCL, NOS のほぼすべての症例において、腫瘍細胞は CD20 を発現しています。市販の抗 CD20 抗体製剤、例えばリツキシマブやオビヌツズマブ(リツキシマブの代わりに用いられることもある) は、この細胞表面タンパク質に結合することで、CD20 を高レベルで発現する細胞を殺し、宿主の適応免疫系による攻撃の標的とします。これらの免疫療法剤のいずれかを化学療法プロトコルに追加することで、ほとんどの DLBCL, NOS 変異型の予後が大幅に改善されました。[ 22 ] DLBCL, NOS 症例の 10～15% に見られる腫瘍細胞の CD30 発現は、良好な予後指標です。以下の治療と予後セクションで示されているように、CD20およびCD30タンパク質の発現、ならびにCD19、CD20 CD22、CD30、CD79A、CD79B、およびD-L1タンパク質の発現、MYC、BCL2、MYD88nd、およびCREBBP遺伝子の発現、ならびにPI3K/AKT/mTOR、JAK-STAT、B細胞受容体、Toll様受容体、およびNF-κBシグナル伝達経路の発現は、GBCおよびABC/非GBC DLBCL、NOS症例の個別化治療の潜在的な治療標的として研究されています。[ 14 ] [ 22 ]
DLBCL, NOSのGBC変異型患者に対する第一選択療法はR-CHOPである。R-CHOPは、リツキシマブ、3種類の化学療法薬（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン）、およびグルココルチコイド（プレドニゾンまたはプレドニゾロン）から構成される。[ 31 ]このレジメンは、GBC変異型の場合、治癒率、寛解後の再発率、[ 22 ]および無反応率をそれぞれ60～70%、30～40%、および10%未満に達成する。[ 34 ]再発は一般的に診断後最初の3年以内に発生し、5年後に再発する症例は少ない。R-CHOPに抵抗性を示す患者、診断後1年以内に再発する患者、治療完了後6か月以内に再発する患者、またはR-CHOP開始後2年以内に進行する患者は予後が不良である。[ 32 ] R-CHOP は、GBC、ABC、または非 GBC タイプに関係なく、MYC、BL2、および/またはBL6再構成を有する患者には効果が低く、推奨されません。これらの DH/THL 症例の治療に対する推奨事項の 1 つは、 DA-R-EPOCHレジメン (用量調整リツキシマブ、エトポシド、プレドニゾロン、オンコビン、シクロホスファミド、およびヒドロキシダウノルビシン) です。SR-EPOCH は、これらの症例における R-CHOP の生存率が約 25% であるのに対し、2 年生存率が 40～67% を達成します。[ 31 ] DA-R-EPOCH は、ダブル エクスプレッサー リンパ腫の患者にも推奨されています[ 31 ]。ただし、一部の専門家は、この変異型を典型的な DLCBL、NOS のように治療することを推奨しています。[ 28 ] ABC、未確定、または非GBC変異型の患者に対する第一選択療法はDA-R-EPOCHレジメンである。これらの変異型（ダブルエクスプレッサーリンパ腫を含む）の患者は、このレジメンで治療した場合、約40%の治癒率を示した。[ 31 ]フランスで実施されたランダム化臨床試験では、R-ACVBP化学療法レジメン（リツキシマブ、アドリアマイシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、シタラビンに続いて、全身性メトトレキサート、イホスファミド、エトポシド、そしてシタラビンによる逐次強化療法）がABC/NGC変異型リンパ腫症例においてR-CHOPよりも有意に優れた奏効率を達成したと報告された。[ 28 ]びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）のNOS変異型で、転移傾向や中枢神経系への転移が見られる場合、メトトレキサートを含まないレジメンにメトトレキサートを追加して、この合併症の発生率を減少させる予防的治療として用いることが推奨されている。 [ 32 ]予後不良の症例を含むDLBCL NOSの治療において、第一選択療法への自家幹細胞移植の追加としての役割は不明である。 [ 14 ]
第I相臨床研究試験では、R-CHOP療法にレナリドミドを追加することで、GBCおよび非GBC DLBCL、NOS変異型において約80%の完全奏効率が得られることがわかった。[ 14 ]これらの結果を確認し、R-CHOP + レナリドミド療法がGBCおよび/または非GBC変異型の初回治療においてR-CHOPよりも優れているかどうかを判断するために、 2つの第III相臨床研究試験が進行中である。[ 14 ]
初回治療後に再発または進行したDLBCL, NOS患者は、高用量（高強度とも呼ばれる）化学療法前処置薬に続いて自家幹細胞移植を行う「救済療法」で治療されてきた。この治療法では、3年無増悪生存率が21～37%に達している。[ 14 ]この治療後の再発は予後が非常に悪く、全生存期間の中央値は約10か月である。[ 32 ]自家幹細胞移植が失敗した、または健康上の問題により自家幹細胞移植の適応とならない患者は、低用量（すなわち低強度）化学療法前処置レジメンに続いて同種幹細胞移植で治療されてきた。この治療法では、3年無増悪生存率と全生存率がそれぞれ41%と52%に達している。[ 34 ]これらの症例に対する最適な治療レジメンを決定するためのさらなる研究が進行中である。[ 14 ] [ 34 ]初回治療に抵抗性を示す患者、または再発性疾患に対する救済療法（骨髄移植を含む）を受けてから12か月以内に再発した患者は、予後不良であり、全生存期間の中央値はそれぞれ3.3か月と6.3か月であった。[ 14 ] CAR-T療法を用いることで、これらの患者の予後が改善されると思われる。
キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）養子細胞免疫療法は、難治性および再発性DLBCL、NOS（チサゲンレクルセル、アキシカブタゲンシロロイセル、リソカブタゲンマラロイセル）の治療における最近の進歩として登場しました。キメラ抗原受容体T細胞は、遺伝子操作により、1）表面膜上に発現する抗原認識ドメインとそれに付随するヒンジドメインからなる人工T細胞受容体、2）表面膜貫通ドメイン、3）抗原認識ドメインが標的抗原に結合すると、T細胞が認識された抗原を表面膜上に持つ細胞を攻撃して殺傷するシグナル伝達経路を活性化する細胞内ドメイン、4）より最近考案された第2世代CAR-T戦略では、細胞殺傷シグナル伝達経路の活性化を増強する関連する細胞内共刺激分子（CD28または4-1BBなど）を発現します。 CAR-T療法は、DLBCL, NOSに関して言えば、患者のT細胞を分離し、その腫瘍性B細胞の表面に発現する抗原に結合するように設計された人工T細胞受容体を発現するようにこれらの細胞を遺伝子操作し、これらの細胞をドナー患者に注入することによって、患者の腫瘍性B細胞を殺します。標的抗原は通常、DLBCL, NOSの腫瘍細胞を含むほぼすべてのB細胞に発現する表面膜タンパク質であるCD19です。 [ 32 ]しかし、この治療戦略の有効性を向上させるために、CARの設計[ 35 ]と標的として選択される抗原[ 32 ]は常に変更されています。
DLBCL, NOSに対するCAR-T療法は、一次治療および救済治療（自家幹細胞移植を含む）レジメンに抵抗性を示す、または進行した患者に用いられてきました。患者はまず、通常シクロホスファミドとフルダラビンによる前処置化学療法レジメンで治療され、その後、CD19陽性細胞、またはまれにCD20陽性細胞を攻撃するように遺伝子操作された患者自身のT細胞が注入されます。DLBCL , NOSの治療にこの方法または非常に類似した方法を用いた17件の研究のメタアナリシスでは、完全奏効率と部分奏効率はそれぞれ61%と43%でした。これらの研究には対照群がなく、寛解期間の有意義な推定を行うには時期尚早でしたが、寛解率は他の治療法を用いた場合よりも高いものでした。この治療法の重大かつ潜在的に致命的な治療合併症には、サイトカイン放出症候群（症例の21%）、神経毒性、すなわちCAR-T細胞関連脳症症候群（症例の9%）[ 36 ] 、および血球貪食性リンパ組織球症/マクロファージ活性化症候群（すなわち血球貪食性リンパ組織球症の一形態） [ 37 ]の発症が含まれる。このメタアナリシス内外の個々の研究では、2年以上続く寛解が報告されているが、この治療法に対する致命的なサイトカイン放出症候群および神経毒性反応も報告されている。[ 34 ]これらの研究の結果、欧州医薬品庁の先進治療委員会およびヒト用医薬品委員会は、 2種類以上の全身療法後に再発または難治性となったDLBCL（DLBCL、NOS）の成人患者に対するティサゲンレクルセル（CD19に対するキメラ抗原受容体T細胞）の販売承認を推奨している。[ 38 ]欧州医薬品庁の希少疾病用医薬品委員会は、ティサゲンレクルセルが希少疾病用医薬品の指定を維持することを推奨している。[ 38 ]米国食品医薬品局（FDA）もまた、2種類以上の全身療法後に治療に失敗したDLBCL（大型B細胞リンパ腫サブタイプ）の再発または難治性患者に対する本剤の使用を承認している。[ 39 ]モノクローナル抗体CD19、CD22、CD30、PD-L1を標的とする抗体は、他の血液悪性腫瘍の免疫療法剤として開発されており、DLBCL、NOSにおける有用性について試験中または試験予定である。[ 22 ] 2020年8月、FDAは、再発または難治性のDLBCLの成人患者の治療として、ヒト化Fc修飾細胞溶解性CD19標的モノクローナル抗体タファシタマブとレナリドミドの併用を承認した。[40] 2021年4月、FDAは、全身療法後に再発または難治性のDLBCLの成人患者の治療として、CD19を標的とする抗体薬物複合体ロンカスタキシマブテシリンを承認した。[ 41 ]
グロフィタマブ（Columvi）は、2023年3月にカナダで医療用途として承認された二重特異性モノクローナル抗体である。 [ 42 ]
DLBCL, NOSにおける腫瘍細胞のCD30発現は良好な予後指標であり、このような症例ではブレンツキシマブ ベドチンが化学療法プロトコルへの有用な追加となる可能性がある。この薬剤はCD30を標的とする抗体であり、毒素であるモノメチルアウリスタチンEをCD30発現細胞に送達し、他のCD30発現リンパ腫に対しても治療効果があり、このタンパク質を発現するDLBCL, NOS症例の10～15%の治療に有用であることが証明される可能性がある。 DLBCL, NOS の GBC 変異型の腫瘍細胞は、EZH2、BCL2、CREBBP遺伝子に変異があり、PI3K/AKT/mTOR および JAK-STAT シグナル伝達経路が過剰に活性化していることが多い一方、ABC 変異型の腫瘍細胞は、MYD88、CD79A、CD79B (ポラツズマブ ベドチン) 遺伝子に変異があり、B 細胞受容体、トール様受容体、NF-κBシグナル伝達経路が過剰に活性化していることが多い。[ 22 ]これらの異なる遺伝子変異と調節異常シグナル伝達経路は、GBC および ABC/非 GBC 症例の個別化治療の潜在的な治療標的としても研究されている。[ 14 ] PI3Kおよびヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤であるCUDC-907は、 MYC遺伝子の変異を伴う症例を含む、難治性および/または再発性のDLBCL、NOSの治療を目的とした2つの臨床試験で評価されている[ 43 ] [ 44 ]。[ 45 ] BETファミリータンパク質の阻害剤であるGSK525762は、 MYC遺伝子の発現を抑制し、 MYC、BL2、および/またはBL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（すなわちDH/THL）の治療を目的とした第I相臨床試験を受けている[ 46 ]。別のBET阻害剤であるRO6870810は、 Bcl-2タンパク質の阻害剤であるベネトクラクスと併用して、DH/THLの治療を目的とした第I相臨床試験を受けている[ 47 ]。[ 45 ] BCL-2の薬理学的阻害はほとんどのB細胞リンパ腫に有効であるが、 BCL-XLやMCL-1などの他の主要な抗アポトーシスBCL-2ファミリータンパク質の発現により、しばしば獲得耐性につながる。[ 48 ]ベネトクラクスに加えてMCL-1阻害剤（S63845）またはBCL-XL阻害剤（A-1331852）を用いた併用療法は、この問題を克服する解決策となり得る。[ 49 ]
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）のサブタイプは、その特徴的な形態または免疫表現型、特徴的な臨床症状、および特徴的なウイルス性病因に基づいて分類されています。これらのサブタイプの予後と治療法は、その重症度によって異なります。ほとんどのサブタイプは進行が速い疾患であり、そのため、DLBCL、NOSと同様の方法で治療されます。これらのサブタイプの詳細（治療法を含む）については、それぞれのメイン記事へのリンクを参照してください。
T細胞/組織球に富む大型B細胞リンパ腫（THRLBCL）は、反応性T細胞と組織球を背景に、通常は大型の腫瘍性B細胞が少数含まれる腫瘍が肝臓、脾臓、骨髄、および/またはまれに他の部位に発生するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。患者は通常進行した状態で発見され、さまざまな研究における3年生存率は46%から72%の範囲です。[ 12 ]
ALK+大型B細胞リンパ腫（ALK+ LBCL）は、ALKチロシンキナーゼ受容体タンパク質を発現する腫瘍性リンパ球がリンパ節だけでなく、縦隔、骨、骨髄、鼻咽頭、舌、胃、肝臓、脾臓、皮膚などの節外部位にも浸潤するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。これらの患者の約60%は進行期で発見されます。ALK+ LBCLの5年生存率は全体で約34%です。[ 12 ]
形質芽球性リンパ腫（PBL）は、他の細胞型を背景に腫瘍性の免疫芽球または形質芽球細胞が口腔/鼻腔、あるいははるかにまれに消化管に浸潤するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。 [ 12 ] PBL患者の約70%はEBV [ 50 ]および/または（特に口腔/鼻腔疾患の患者）ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染しています。[ 12 ] PBLは進行性の疾患であり、生存期間の中央値は約15か月です。[ 12 ]
血管内大型B細胞リンパ腫（IVLBCL）は、中型から大型の腫瘍性B細胞が肝臓、脾臓、および/または骨髄の小型から中型の血管および類洞に浸潤するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。IVLBCLは、血球貪食症候群（すなわち、サイトカインの過剰分泌と全身性炎症）を伴うことがあります。後者の症候群の患者は生存期間が非常に短いです。[ 12 ]この疾患の予後は、リツキシマブまたは同様の免疫化学療法薬によって大幅に改善されていますが、これらの治療に反応した症例のかなりの割合が再発し、多くの場合、中枢神経系への浸潤を伴います。[ 51 ]
IRF4 再構成を伴う大型 B 細胞リンパ腫 (LBCL with IRF4 再構成) は、中型または大型の腫瘍性 B 細胞を含む組織浸潤が染色体 6 番短腕のIRF4遺伝子を含む染色体転座を強く発現する DLBCL です。これらの細胞は、ワルダイエル扁桃輪または頭頸部の他の領域に濾胞性、濾胞性かつびまん性、または完全にびまん性の浸潤を形成します[ 12 ]。この疾患は、すべての DLBCL の約 0.05% を占め、主に小児および若年成人に発生し、通常は予後良好です[ 24 ] 。濾胞性パターンの組織浸潤を伴う症例は、多くの場合、緩慢な疾患であり、切除後の予後が良好で、化学療法を必要としない場合があります。対照的に、純粋にびまん性の組織浸潤パターンを伴う症例は、多くの場合、化学療法を必要とします[ 12 ] 。
原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBL）は、原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫とも呼ばれ、腫瘍性B細胞浸潤が胸腺および縦隔リンパ節の硬化性/線維性組織に多く見られるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の一種です。この疾患はDLBCL症例全体の6～10%を占め、約80%の症例で早期段階で発症し、5年生存率は75～85%です。[ 12 ]
原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、脚型（PCDLBCL-LT）は、免疫芽球性および／または中心芽球性B細胞が主に脚の真皮および／または皮下組織にびまん性に浸潤するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。この疾患の5年全生存率は50～60%である。[ 12 ]
中枢神経系の原発性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL-CNS、原発性中枢神経系リンパ腫[PCNSL]とも呼ばれる）は、中心芽細胞様、免疫芽細胞様、または分化不良の特徴を有する腫瘍性B細胞がびまん性に脳、脊髄、軟膜、または眼に浸潤するDLBCLである。[ 24 ]この疾患は通常、脳のテント上領域に好発する単一病変として現れるが、症例の15～25%で眼、 7～42%で脳脊髄液、約1%で脊髄に影響を及ぼす可能性がある。この疾患の5年全生存率は約30%である。[ 12 ]
慢性炎症を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL-CI）は、エプスタイン・バーウイルス関連のリンパ増殖性疾患であり、長期間持続する慢性炎症の既往歴のある人に発症します。この疾患の病変は、肺の胸膜および周辺組織に浸潤する、大きく成熟した外観のB細胞から構成されます。症例のほとんどは、肺結核が膿胸（胸腔内に膿が溜まった状態）に進行したため、気胸（肺を虚脱させて「休ませる」ために胸腔内に空気を注入する治療）を施された患者に発生しています。フィブリン関連大型B細胞リンパ腫（FA-DLBCL）は、DLBCL-CIのサブタイプとみなされることが多く、大型の腫瘍性B細胞とフィブリンが人工装具（心臓弁、整形外科用デバイスなど）に付着したり、陰嚢水腫、偽嚢胞、心臓粘液腫、または慢性硬膜下血腫内に蓄積したりするものです。これらの病変のB細胞は、エプスタイン・バーウイルスに感染していることが多いですが、常に感染しているわけではありません。[ 12 ]胸膜膿瘍（膿胸関連リンパ腫、すなわちPALと呼ばれることもあります）に発生するDLBCL-CIは、5年生存率が20～35%の攻撃的なリンパ腫です。 FA-DLBCLは、心臓（例えば、粘液腫や人工弁に発生する場合）や血管構造（例えば、血栓が付着した血管移植片に発生する場合）に影響を及ぼすと、特に脳卒中などの生命を脅かす心血管系の合併症を引き起こす可能性があります。しかし、これらの合併症を除けば、DLBCL-CIは通常、非常に良好な予後を示します。[ 24 ]
リンパ腫様肉芽腫症（LYG）は、免疫芽球性またはホジキン病様の特徴を持つ大型の異型B細胞がエプスタイン・バーウイルスに感染し、微小血管系を中心として破壊するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。リンパ腫様肉芽腫症はほぼ常に肺を侵しますが、同時に脳、末梢神経系、皮膚、腎臓、肝臓、消化管、および/または上気道も侵されることがあります。LYGは、ウィスコット・アルドリッチ症候群またはHIV感染者、あるいは化学療法または臓器移植による免疫抑制状態にある人に多く見られます。[ 12 ]この疾患の予後は非常に多様で、低悪性度の患者は経過観察以外の治療を必要としないことが多い一方、高悪性度の患者は通常化学療法を必要とします。[ 52 ]
原発性滲出性リンパ腫（PEL）は、免疫芽細胞、形質芽細胞、またはリード・シュテルンベルグ細胞に似た腫瘍性B細胞が、それぞれ肺、心臓、腹部臓器を囲む胸膜、心膜、または腹膜に浸潤するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL ）です。この浸潤により、これらの膜に囲まれた腔内に体液が漏れ出し、胸水、心嚢液、腹水を引き起こします。PELの症例の中には、消化管やリンパ節にも及ぶものがあります。この疾患は主に免疫抑制状態にある人、またはHIV陽性の人[ 12 ]、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスに潜伏感染している人[ 13 ]に発生します。PELは進行性の疾患であり、全体的な1年生存率は約30%です[ 13 ] 。
エプスタイン・バーウイルス陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（EBV+ DLBCL、NOS）は、エプスタイン・バーウイルスに感染した腫瘍性B細胞がDLBCLの他のサブタイプに当てはまらない疾患を引き起こすB細胞リンパ腫です。EBV+ DLBCLでは、小型の腫瘍性B細胞、その他のリンパ球、形質細胞、組織球、類上皮細胞がリード・シュテルンベルグ様細胞[ 24 ]と混在して、ほぼリンパ節に浸潤します[ 11 ] 。高齢患者の生存期間中央値は約2年ですが、若年患者では80%以上の症例で治療に関連した長期寛解が得られます[ 24 ] 。
HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、NOS（HHV8+ DLBCL、NOS；HHV8陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[HHV8+ DLBCL]とも呼ばれる）は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスに感染した、リンパ球または免疫芽球に似た中型から大型の腫瘍性B細胞がリンパ節（約80%）に浸潤し、播種性の場合（20%）には肝臓と脾臓にも浸潤するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。この浸潤は通常、罹患組織の正常な構造を破壊する。HHV8+ DLBCLは、約50%の症例でHIV感染者に、まれに多中心性キャッスルマン病患者、形質細胞変異型患者、まれにカポジ肉腫患者に発症する。HHV8+ DLBCLは一般的に進行が速く、予後不良である。[ 12 ]
まれなDLBCL症例は、腫瘍性B細胞にヘリコバクター・ピロリ菌が存在することと関連している。 [ 7 ]ヘリコバクター・ピロリ関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（H. pylori + DLBCL）の組織像はDLBCLに典型的であるが、この疾患はマントル細胞リンパ腫の進行である場合もあり、胃に限局していることが多く、ほとんどのDLBCL症例よりも悪性度が低く、細菌を殺すことを目的とした抗生物質とプロトンポンプ阻害剤からなる薬物療法に反応する可能性がある。 [ 53 ] [ 23 ]おそらくこの疾患の特徴のため、H. pylori + DLBCLは2016年の世界保健機関によってDLBCLに分類されていない。[ 23 ]
最近の研究では、胃に限局した局所性早期H. pylori + DLBCLは、 2種類以上の抗生物質とプロトンポンプ阻害剤からなるH. pylori除菌プロトコルで効果的に治療できることが示唆されている。 [ 54 ] [ 53 ] [ 55 ] [ 23 ]しかし、これらの研究では、これらのH. pylori除菌療法を受けた患者は注意深く経過観察する必要があることも一致している。これらの療法に反応しない、または悪化する患者は、化学療法療法（例：R-CHOP）および/または、複雑な腫瘤性疾患の場合は手術および/または局所放射線療法に切り替えるべきである。[ 53 ] [ 23 ]
エプスタイン・バーウイルス陽性粘膜皮膚潰瘍（EBVMCU）は、免疫抑制状態にある人の粘膜や皮膚にエプスタイン・バーウイルス感染B細胞が増殖し潰瘍を引き起こすリンパ増殖性疾患として初めて記述されました。その病変は、エプスタイン・バーウイルス陽性で様々な大きさの異型B細胞からなり、従来の組織病理学的基準では、病変はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ DLBCL ）の一種であるとされています。これらの病変は抗がん治療なしで自然に退縮するため、EBVMCUは現在、偽悪性疾患と考えられています。[ 56 ]この疾患を発症したが免疫抑制の他の原因がない高齢者では、潰瘍が悪化した後自然に退縮するという再発寛解の経過を示すことがあります。[ 57 ]持続性および/または重度の症状を示す症例では、リツキシマブに対する優れた反応がみられています。[ 58 ]免疫抑制療法の結果としてこれらの潰瘍を発症した患者は、免疫抑制療法で使用される薬剤の投与量が減量されると、一般的に寛解します。これらの患者のほとんどは再発しません。[ 57 ]