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| エイリアス | ANXA1、ANX1、LPC1、アネキシンA1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：151690; MGI : 96819;ホモロジーン: 563;ジーンカード：ANXA1; OMA :ANXA1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アネキシンA1はリポコルチンIとしても知られ 、ヒトのANXA1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
関数
アネキシンA1は、分子量が約35,000～40,000ダルトンで、主に細胞膜の細胞質面に局在するCa2 +依存性リン脂質結合タンパク質のアネキシンファミリーに属しています。アネキシンA1タンパク質は、ホスホリパーゼA2阻害活性を有する40kDaの相対分子量を有しています。[6]
臨床的意義
自然免疫と獲得免疫への影響
グルココルチコイド（ブデソニド、コルチゾール、ベクロメタゾンなど）は、ほぼすべての脊椎動物細胞に存在するグルココルチコイド受容体（GR）に結合する内因性または合成の抗炎症 ステロイドホルモンの一種です。これらは、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、敗血症など、免疫系の過剰活性化によって引き起こされる疾患の治療に医療で使用されています。[7]グルココルチコイドは炎症経路を抑制するため、長期にわたる使用は免疫不全や副腎機能不全などの副作用を引き起こす可能性があります。
グルココルチコイドの抗炎症作用の主なメカニズムは、アネキシンA1の合成と機能を高めることです。[8]アネキシンA1はホスホリパーゼA2を抑制してエイコサノイド産生を阻害し、さまざまな白血球炎症イベント（上皮 接着、遊走、走化性、貪食、呼吸バーストなど）を阻害します。言い換えれば、グルココルチコイドは免疫反応を抑制するだけでなく、炎症の2つの主要産物であるプロスタグランジンとロイコトリエンも阻害します。これらは、ホスホリパーゼA2のレベルだけでなく、シクロオキシゲナーゼ/ PGEイソメラーゼ（COX-1とCOX-2）のレベルでもプロスタグランジンの合成を阻害し、[9]後者の効果はNSAIDsの効果によく似ており、抗炎症効果を増強します。
安静状態では、好中球、単球、マクロファージなどのヒトおよびマウスの免疫細胞は、細胞質内に高レベルのアネキシン A1 を含む。細胞が活性化すると (例えば、好中球が内皮細胞単層に接着することにより)、アネキシン A1 はすぐに細胞表面に動員され、分泌される。アネキシン A1 は、好中球の剥離とアポトーシス、およびマクロファージによるアポトーシスを起こした好中球の貪食を促進する。一方で、好中球が血管の内皮に侵入する傾向を低下させる。in vitroおよびin vivo分析では、外因性および内因性のアネキシン A1 が自然免疫細胞の活動、特に血管外への漏出と炎症誘発性メディエーターの生成を逆制御し、十分なレベルの活性化が達成され、それを超えないことが保証されることが示されている。[8]
アネキシンA1は、自然免疫および獲得免疫応答において重要な相反する特性を持っています。それは、自然免疫細胞を阻害し、T細胞の活性化を促進することです。T細胞の活性化は、アネキシンA1の放出とその受容体の発現をもたらします。この経路は、TCRシグナル伝達の強度を微調整するようです。病的状態におけるアネキシンA1の発現が高いと、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達経路を介してTCRシグナル伝達の強度が高まり、T細胞の過剰活性化状態を引き起こす可能性があります。[8]
炎症
ホスホリパーゼA2は炎症の強力なメディエーターであるプロスタグランジンやロイコトリエンの生合成に必要であるため、アネキシンA1は潜在的な抗炎症作用を持つ可能性がある。[6]
グルココルチコイドはリポコルチンの産生を刺激する。[10]このようにして、エイコサノイドの合成が阻害される。
癌
アネキシンA1は、抗がん剤としての用途が注目されている。改変型NSAIDやその他の強力な抗炎症薬によって誘導されると、アネキシンA1は、がん細胞が増殖してアポトーシスを回避するために利用するNF-κBシグナル伝達経路を阻害する。ANXA1はp65サブユニットに結合することでNF-κBの活性化を阻害する。[11]
白血病
毛状細胞白血病では、アネキシンA1（ANXA1）遺伝子がアップレギュレーションされている。ANXA1タンパク質の発現は毛状細胞白血病に特異的である。ANXA1の検出（免疫細胞化学的手段による）は、毛状細胞白血病の診断のためのシンプルで高感度かつ特異的な検査法であると報告されている。 [12]
乳癌
免疫系の調節によるアネキシンA1の発現レベルの変化は乳がんの発生と拡散に影響を及ぼしますが、その関連性は複雑であり、発表された研究の結論はしばしば矛盾しています。[13]
MCF-7乳がん細胞を高生理的レベル（最大100 nM）のエストロゲンに曝露すると、部分的にCREBの活性化を介して、エストロゲン受容体αの活性化に依存して、アネキシンA1発現の上方制御がもたらされる。MCF-7細胞を生理的レベルのエストロゲン（1 nM）で処理すると増殖が誘発されるのに対し、妊娠時の高エストロゲンレベル（100 nM）ではMCF-7細胞の増殖停止が誘発される。特異的siRNAによるANXA1のサイレンシングは、エストロゲン依存性の増殖と増殖停止を逆転させる。ANXA1は臨床乳がんで失われており、高レベルのエストロゲンに対するANXA1の抗増殖保護機能が乳がんで失われている可能性があることを示している。このデータは、ANXA1が腫瘍抑制遺伝子として作用し、エストロゲンの増殖機能を調節する可能性があることを示唆している。[14]
アネキシンA1は乳がん細胞において熱によって引き起こされるDNA損傷から保護し、腫瘍抑制および保護活性を有するという証拠に加わる。がんにおいてANXA1がサイレンシングまたは失われると、細胞はDNA損傷を受けやすくなり、ゲノム維持または完全性におけるその未確認の多様な役割が示唆される。 [15] アネキシンA1は治療抵抗性とも関連していることが示されている。ARID1Aの損失はアネキシンA1発現を活性化し、これはAKTの活性化を介して薬剤耐性（mTOR阻害剤またはトラスツズマブ）に必要である。[16]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
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- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ANXA1 ゲノムの位置と ANXA1 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P04083 (Annexin A1)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。