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| エイリアス | MALT1、IMD12、MLT、MLT1、PCASP1、MALT1パラカスパーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604860; MGI : 2445027;ホモロジーン: 4938;ジーンカード：MALT1; OMA :MALT1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1は、ヒトではMALT1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]これはヒトパラカスパーゼである。
関数
マウスにおけるパラカスパーゼ遺伝子の遺伝子除去と生化学的研究により、パラカスパーゼはTリンパ球とBリンパ球の活性化に重要なタンパク質であることが明らかになりました。これは転写因子NF-κBの活性化、インターロイキン-2 （IL-2）の産生、Tリンパ球とBリンパ球の増殖において重要な役割を果たしています[8] [9]この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする2つの選択的スプライシング転写バリアントが記載されています。[10]
さらに、パラカスパーゼは、マクロファージや樹状細胞中のザイモサン受容体デクチン-1を介した自然免疫応答や、特定のGタンパク質共役受容体の刺激に対する反応においても役割を果たしていることが示されている。[11]
配列解析により、パラカスパーゼにはN 末端デスドメイン、B 細胞リンパ腫 10 (Bcl10) タンパク質への結合に関与する 2 つの中央免疫グロブリン様ドメイン、およびカスパーゼ様ドメインがあることが示唆されています。デスドメインと免疫グロブリン様ドメインはBCL10への結合に関与しています。MALT1 下流 NF-κB シグナル伝達およびプロテアーゼ活性の活性化は、BCL10/MALT1 が、いわゆるCBM (CARD-CC/BCL10/MALT1) シグナル伝達複合体内の活性化CARD-CCファミリータンパク質 ( CARD9、-10、-11、または-14 ) にリクルートされると発生します。
パラカスパーゼは、 Tリンパ球のカスパーゼ様ドメインを介してタンパク質分解活性を持つことが示されています。システイン464とヒスチジン414は、この活性にとって重要です。メタカスパーゼと同様に、パラカスパーゼはアルギニン残基の後の基質を切断します。現在までに、いくつかのパラカスパーゼ基質が記載されています（以下を参照）。Bcl10はアルギニン228の後で切断されます。これにより、 C末端の最後の5つのアミノ酸が除去され、T細胞のフィブロネクチンへの接着には重要ですが、NF-κBの活性化とIL-2の産生には重要ではありません。ただし、パラカスパーゼタンパク質分解活性のペプチドベースの阻害剤（z-VRPR-fmk）を使用すると、この活性は持続的なNF-κB活性化とIL-2産生に必要であることが示され、パラカスパーゼにはT細胞を介したNF-κB活性化に関与する他の基質がある可能性があることを示唆しています。[12]脱ユビキチン化酵素であるA20は、ヒトおよびマウスにおいてパラカスパーゼによって切断されることが示されている。切断不可能なA20変異体を発現する細胞は依然としてNF-κBを活性化することができるが、 C末端またはN末端のA20切断産物を発現する細胞は、野生型A20を発現する細胞よりも多くのNF-κBを活性化し、A20の切断がその不活性化につながることを示している。A20はNF-κBの阻害剤であると報告されているため、 Tリンパ球におけるパラカスパーゼ媒介A20切断は、適切なNF-κB活性化に必要であることが示唆される。[13]
パラカスパーゼのタンパク質分解活性を標的とすることで、特定のリンパ腫や自己免疫疾患 の治療に役立つ可能性のある新薬を開発できる可能性があります。
インタラクション
MALT1はBCL10、[14] TRAF6およびSQSTM1/p62と相互作用することが示されている。
プロテアーゼ基質
MALT1 (PCASP1) はパラカスパーゼファミリーの一部であり、タンパク質分解活性を示します。多くの基質が炎症反応の調節に関与しているため、MALT1 のプロテアーゼ活性は興味深い治療ターゲットとして浮上しています。現在知られているプロテアーゼ基質は次のとおりです (発見が報告された順)。
具体的には、腫瘍性IAP2 -MALT1融合によって：
プロテアーゼ阻害剤
MALT1プロテアーゼ活性は有望な治療標的であるため、いくつかの異なるスクリーニングが行われ、さまざまな種類のプロテアーゼ阻害剤が生み出されました。[30] MALT1プロテアーゼ活性に対する医薬品開発では、複数の製薬会社と独立した研究グループの間で活発な競争が行われています。[31]
- 基質ペプチドベースの活性部位阻害剤：メタカスパーゼ阻害剤VRPR-fmkで最初に説明されました。[12]他の研究者は、最適ペプチド配列（LVSR）またはさらなる化学修飾に基づくペプチド阻害剤を開発しました。 ヤンセンファーマシューティカは現在、このクラスの阻害剤の臨床試験を行っています。[32]
- メパジンやクロルプロマジンなどのフェノチアジン化合物（神経学的/心理学的疾患の臨床治療に使用されている）は、MALT1プロテアーゼ活性のアロステリック阻害剤であることがわかっている。 [33] [34]
- ビペリデンはフェノチアジンと同様にMALT1プロテアーゼ阻害剤として作用し、膵臓癌に対して有望な結果を示しています。[35]
- 分子モデリングアプローチにより、小分子活性部位阻害剤MI-2が開発されました。[36]
- β-ラパコンの類似体はMALT1プロテアーゼ阻害剤として同定されている。[37]
- キノリンおよびチアゾロピリジンアロステリックMALT1プロテアーゼ阻害剤は、マウス疾患モデルで効果があることが実証されている。[38]
- ディクチオスポリウム菌由来の二次代謝物（オキセピノクロメノン）はMALT1プロテアーゼ阻害活性を示す。[39]
- ノバルティスはピラゾロピリミジン誘導体MALT1プロテアーゼ阻害剤を開発している。 [40] [41]
- VIBはルーヴェンに拠点を置くスピンオフの医薬品設計・発見センター（CD3）と共同でMALT1プロテアーゼ阻害剤を開発している[42] [43]
- アストラゼネカはMALT1プロテアーゼ阻害剤を開発している。[42] [44]
- ルピンとアッヴィはMALT1プロテアーゼ阻害剤を開発している。[45]
- コーディア・セラピューティクスは2020年にMALT1プロテアーゼ阻害剤の臨床試験を開始する予定である[46]
- 2024年のACSカンファレンスの「初回情報開示セッション」で、シュレーディンガーはSGR-1505阻害剤の発見を発表しました。[47] [48]
参照
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