クリオグロブリン血症

クリオグロブリン血症
その他の名前	クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症性疾患
専門	血液学

クリオグロブリン血症は、血液中にクリオグロブリンと呼ばれる 病的な寒冷感受性抗体が大量に含まれる病状です。クリオグロブリンは低温で不溶性になるタンパク質（主に免疫グロブリン）です。 ^{[1]これは、}赤血球の凝集を引き起こす寒冷凝集素とは対照的です。

クリオグロブリンは通常、通常の体温（摂氏37度（華氏99度））よりも低い温度で沈殿（凝集）し、血液が加熱されると再び溶解します。沈殿した凝集は血管を塞ぎ、足指や指に壊疽を引き起こす可能性があります。この病気は医学文献では一般的にクリオグロブリン血症と呼ばれていますが、2つの理由からクリオグロブリン血症疾患と呼ぶ方が適切です。1 )クリオグロブリン血症は、症状や病気がない状態でも（通常は低レベルの）クリオグロブリンが循環していることを示すためにも使用されます。2 )健康な個人でも、特定の感染症に続いて一過性の無症候性クリオグロブリン血症を発症することがあります。^[2]

循環するクリオグロブリンの良性例とは対照的に、クリオグロブリン血症は沈殿するクリオグロブリンの徴候と症状を伴い、通常、クリオグロブリン産生の根本的な原因である様々な前癌性、悪性、感染症、または自己免疫疾患に関連しています。^{[2] [3]}

1966年にメルツァーらが皮膚の紫斑、関節痛、筋力低下の臨床的三徴と関連したクリオグロブリン血症を初めて記述して以来、 ^{[4] [5]}本態性クリオグロブリン血症または特発性クリオグロブリン血症（すなわち、基礎疾患に関連しないクリオグロブリン血症）と記述されるクリオグロブリン血症疾患の割合は減少している。現在、この疾患のほとんどの症例は、クリオグロブリン産生の既知または推定原因である前癌性、悪性、感染性、または自己免疫性疾患と関連していることがわかっている。この形態の非本態性または非特発性クリオグロブリン血症疾患は、Brouet分類に従って古典的に3つのタイプに分類される。^[6]この分類では、クリオグロブリン中の免疫グロブリンのクラスと、クリオグロブリン血症と他の疾患との関連性という2つの要素に基づいて、クリオグロブリン血症を3つのサブタイプに分けます。次の表は、クリオグロブリンを構成するモノクローナル免疫グロブリン、クリオグロブリン血症症例全体の割合、および各タイプに関連する疾患のクラスに基づいて特徴付けられた、これら3つのタイプのクリオグロブリン血症を示しています。^{[7] [8]}

II 型および III 型のクリオグロブリン血症に関与するモノクローナルまたはポリクローナル IgM タンパク質は、リウマチ因子活性を有する。すなわち、これらのタンパク質はポリクローナル免疫グロブリンに結合し、血液補体系を活性化し、それによって IgM、IgG (まれに IgA)、および補体系の成分、特に補体成分 4 を含む組織沈着物を形成する。これらのタイプのクリオグロブリン含有免疫複合体および補体が血管に沈着すると、全身性血管炎および炎症を特徴とする皮膚小血管血管炎の臨床症候群を引き起こす可能性があり、この症候群はクリオグロブリン血症性血管炎と呼ばれる。^[11]したがって、II 型および III 型のクリオグロブリン血症は、しばしば一緒にグループ化され、混合クリオグロブリン血症または混合クリオグロブリン血症性疾患と呼ばれる。^[10] I 型クリオグロブリン血症に関与するモノクローナル IgM は、リウマチ因子活性を欠いている。^[11]

最近の高解像度タンパク質電気泳動法では、II 型および III 型の疾患症例の約 10% のクライオグロブリンに、III 型クリオグロブリン中に小さなモノクローナル免疫グロブリン成分が検出され、またオリゴクローナル (つまり、複数のモノクローナル) 免疫グロブリン成分の微小不均一な構成、またはどの分類にも当てはまらない構造を持つ免疫グロブリンが検出されています。これらの症例は、クライオグロブリン血症の中間型 II-III 変異体と名付けられ、循環モノクローナル免疫グロブリンの1 つ以上のアイソタイプの低レベルの発現に関連する III 型症例の一部は、II 型疾患への移行期にあると提案されています。 ^{[9] [12]}

クリオグロブリン血症の臨床的特徴は、クリオグロブリンの循環だけでなく、基礎にある血液の前癌性または悪性疾患、感染症、または自己免疫症候群に起因するものも反映します。以下の臨床的特徴のセクションでは、クリオグロブリンに起因するものに焦点を当てます。クリオグロブリンは、次の 3 つのメカニズムによって組織損傷を引き起こします。^{[引用が必要]}

• a)血液の粘度が上昇し、組織への血流が減少して過粘稠度症候群（頭痛、混乱、視力低下または視力低下、聴力低下、鼻血など）を引き起こす。
• b)小動脈や毛細血管に沈着し、これらの血管を塞ぎ、特に皮膚（耳など）、末端四肢、腎臓な​​どの組織の梗塞や壊死を引き起こす。
• c) II型およびIII型の疾患では、血管の内皮に沈着し、血液補体系を活性化してC5aなどの炎症誘発性要素を形成し、クリオグロブリン血症性血管炎と呼ばれる全身血管炎症反応を引き起こします。^{[2] [11]}

クリオグロブリン血症でみられる紫斑は、クリオグロブリン血症性紫斑とも呼ばれる。^[13]

基礎疾患に起因しないクリオグロブリン血症の症例はますます稀になってきており、その徴候や症状は、一般的にII型およびIII型（混合型）クリオグロブリン血症の患者のものと類似している。^{[11] [14]}

I 型疾患のクリオグロブリンによる徴候および症状は、血管内のクリオグロブリンの過粘稠度および沈着を反映しており、組織への血液灌流が減少または停止します。これらの事象は、IgM MGUS、くすぶり型ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症の患者でモノクローナル IgM の血中クリオグロブリン濃度が高い場合に特に発生し、非 IgM MGUS、非 IgM くすぶり型多発性骨髄腫、または多発性骨髄腫の患者でモノクローナル IgA、IgG、遊離 κ 軽鎖、または遊離 λ 軽鎖のレベルが極めて高いまれなケースでも発生します。神経組織への血流が妨げられると、混乱、頭痛、難聴、および末梢神経障害の症状を引き起こす可能性があります。 I型疾患では、他の組織への血流が阻害されるため、皮膚症状として紫斑、腕や脚の青い変色（肢端チアノーゼ）、壊死、潰瘍、網状皮斑、鼻血、関節痛、膜性増殖性糸球体腎炎、息切れ、血中酸素濃度の低下（低酸素血症）、うっ血性心不全などの心血管障害を引き起こす可能性があります。^{[2] [11]}

タイプ II およびタイプ III (または混合または変異) のクリオグロブリン血症性疾患は、血液過粘稠度症候群および血管内クリオグロブリン沈着の症状および徴候を呈する場合もありますが、クリオグロブリン血症性血管炎に起因するものも含まれます。触知可能な紫斑、関節痛、および全身の衰弱からなる「メルツァーの三徴」は、タイプ II またはタイプ III 疾患を呈する患者の約 33% に発生します。触知可能な紫斑、潰瘍、指の壊疽、および壊死領域を含む 1 つ以上の皮膚病変は、これらの混合疾患症例の 69-89% に発生します (添付の写真を参照)。あまり一般的ではない所見としては、痛みを伴う末梢神経障害（19～44%の症例で多発性単神経炎として現れることが多い）、腎臓病（主に膜性増殖性糸球体腎炎（30%）、関節痛（28%）、およびそれほど一般的ではないが、ドライアイ症候群、レイノー現象（すなわち、手足の指への血流の断続的な痛みを伴う減少）などがある。^{[11] [15]}混合型疾患で発生する糸球体腎炎は炎症性血管炎によるものと思われるが、I型疾患で発生する糸球体腎炎は血流の遮断によるものと思われる。 [15] II型クリオグロブリン血症の基礎にある血液疾患、感染症および自己免疫疾患、およびIII型クリオグロブリン血症の基礎にある感染症および自己免疫疾患も、この疾患の臨床所見の重要な部分である。^[要出典]

クリオグロブリンは、モノクローナルまたはポリクローナル IgM、IgG、IgA抗体、 これらの抗体のモノクローナルκまたはλ遊離軽鎖部分、および血液補体系のタンパク質、特に補体成分 4 (C4)のうち 1 つ以上の成分で構成されています。関与する特定の成分は、クリオグロブリン血症に関連し、その原因であると考えられる疾患を反映しています。^[要出典]クリオグロブリン血症におけるクリオグロブリンの組成と疾患の関連性は次のとおりです。

• モノクローナルIgMベースのクリオグロブリンは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症やこの癌の前癌状態である意義不明のIgMモノクローナル免疫グロブリン血症、くすぶり型ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の症例で発生します。^[2]
• 多発性骨髄腫およびこの癌の前癌状態、意義不明の非 IgM 単クローン性免疫グロブリン血症、非 IgM くすぶり型多発性骨髄腫では、モノクローナル IgG または稀に IgA、κ 軽鎖、または λ 軽鎖のクリオグロブリンが発生します。非 IgM 単クローン性免疫グロブリンをベースとするクリオグロブリン血症疾患は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、B 細胞慢性リンパ性白血病、キャッスルマン病などの他の B 細胞リンパ性疾患とはあまり関連がなく、骨髄異形成症候群や慢性骨髄性白血病などの非 B 細胞血液疾患でも稀に発生します。^[9]これらの純粋にモノクローナルな免疫グロブリンによるクリオグロブリン血症の原因のうち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症と多発性骨髄腫を合わせると症例の約40％を占め、それらの前癌状態が症例の約44％を占め、その他の血液疾患が症例の約16％を占めています。^{[2] [3]}
• モノクローナルまたはポリクローナルの IgM、IgG、および/または IgA と C4 などの血液補体タンパク質の混合物は、感染症、特にC 型肝炎感染症、HIV感染症、およびC 型肝炎と HIV の同時感染に関連するクリオグロブリンであり、頻度は低いものの、または稀ではあるが、B 型肝炎感染症、A 型肝炎感染症、サイトメガロウイルス感染症、エプスタイン・バーウイルス感染症、ライム病、梅毒、らい腫性ハンセン病、Q 熱、連鎖球菌感染後腎炎、亜急性細菌性心内膜炎、コクシジオイデス症、マラリア、住血吸虫症、エキノコックス症、トキソプラズマ症、およびカラ・アザールなどの他の感染症の症例にも関連する。これらの混合タンパク質クリオグロブリンは、自己免疫疾患、特にシェーグレン症候群、それほど一般的ではないが全身性エリテマトーデスや関節リウマチ、まれに結節性多発動脈炎、全身性強皮症、 側頭動脈炎、多発性筋炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、尋常性天疱瘡、サルコイドーシス、炎症性腸疾患などにも関連している。^[9]これらの混合タンパク質沈着物では、モノクローナルまたはポリクローナルIgMが通常リウマチ因子活性を有するため、ポリクローナルIgG抗体のFc領域に結合し、血液補体系を活性化し、補体成分と複合体を形成してIgM、IgGまたはIgG、および補体成分、特に補体成分4（C4）からなる沈殿物を形成する。^[3]

クリオグロブリン血症およびクリオグロブリン血症性疾患は、寒冷により循環する天然フィブリノゲンが血管内に沈着する疾患であるクリオフィブリノゲン血症またはクリオフィブリノゲン血症性疾患と区別する必要がある。 ^{[16] [17]}これらの分子は低温（例：4℃）で沈殿する。クリオフィブリノゲンは血漿中に存在しているが血清中では大幅に減少しているため、それらの沈殿試験は血漿中では陽性であるが血清中では陰性である。^[17]クリオフィブリノゲン血症は、クリオグロブリン血症性疾患の症例で時折見られる。^[18]クリオグロブリン血症は凍傷だけでなく、クリオグロブリン血症と臨床的（特に皮膚）症状が似ているものの低温によって悪化しない他の多くの疾患、例えば、異常フィブリノゲン血症および異常フィブリノゲン血症（遺伝的に異常な循環フィブリノゲンが血管内に沈着する疾患）、電撃性紫斑病、コレステロール塞栓症、ワルファリン壊死、壊疽性膿痂疹、およびさまざまな凝固亢進状態とも区別する必要がある。^[18]

リウマチ因子はクリオグロブリン血症の感度の高い検査です。沈殿したクリオグロブリンを免疫電気泳動と免疫固定法で調べ、モノクローナルIgG、IgM、IgA、κ軽鎖、またはλ軽鎖免疫グロブリンの存在を検出し、定量化します。その他の日常的な検査には、リウマチ因子活性、補体C4、その他の補体成分、およびC型肝炎抗原の血中濃度の測定が含まれます。皮膚病変および必要に応じて腎臓またはその他の組織の生検は、血管疾患の性質（免疫グロブリン沈着、クリオグロブリン血症性血管炎、またはクリオフィブリノーゲン血症の存在を示す症例ではフィブリノーゲン沈着）を判断するのに役立ちます。いずれの場合も、これらの所見と各症例の臨床所見に基づいて、血液疾患、感染症、および自己免疫疾患の存在を判断するためのさらなる研究が行われます。^{[2] [15] [18]}

症状のあるクリオグロブリン血症の患者は全員、寒冷地への曝露を避けるか、四肢を保護することが推奨される。冷蔵庫、冷凍庫、エアコンは寒冷地への曝露の危険をもたらす。^{[15] [16]}

循環クリオグロブリンが認められるが、クリオグロブリン血症の兆候や症状が見られない人は、そのクリオグロブリン血症が最近のまたは治癒しつつある感染に対する一時的な反応である可能性について評価を受ける必要があります。最近の感染歴があり、クリオグロブリン血症が自然に完全に治癒した人は、それ以上の治療は必要ありません。感染歴がなく、クリオグロブリン血症が治癒していない人は、さらに評価を受ける必要があります。そのクリオグロブリンは、免疫グロブリンの種類と補体成分の組成について分析し、I 型疾患に関連する前癌状態および悪性疾患、および II 型および III 型疾患に関連する感染性疾患および自己免疫疾患の存在について検査する必要があります。^[15]イタリアで140人以上の無症状の人を対象に実施された研究では、C型肝炎関連のクリオグロブリン血症が5例、B型肝炎関連のクリオグロブリン血症が1例見つかりました。これは、無症状のクリオグロブリン血症の人を徹底的に臨床検査することで、重篤ではあるが治療可能、さらには治癒可能な病気の人を見つける手段が得られることを示しています。 ^[19]クリオグロブリン血症の基礎にある病気の証拠が見られず、無症状のままの人は、クリオグロブリン血症の発症を示唆する変化がないか注意深く観察する必要があります。^[19]

クリオグロブリン血症の最も重篤で、しばしば生命を脅かす合併症に罹患した患者には、血中のクリオグロブリン濃度を急速に低下させるために、緊急の血漿交換および/または血漿交換が必要である。この介入を必要とする一般的な合併症には、神経障害（例、脳卒中、精神障害、脊髄炎）および/または心血管障害（例、うっ血性心不全、心筋梗塞）の重篤な症状を伴う過粘稠度疾患、急性腹痛、全身倦怠感、発熱、および/または血便を引き起こす血管炎による腸虚血、腸穿孔、胆嚢炎、または膵炎、血管炎による肺障害（例、喀血、急性呼吸不全、びまん性肺胞出血によるびまん性肺浸潤のX線所見）などがある。重度の腎機能障害は、免疫グロブリンの血管内沈着または血管炎が原因で起こる。この緊急治療に加えて、重篤な症状を呈する患者は、基礎疾患を治療するための治療を開始するのが一般的であり、この治療には、コルチコステロイド（例：デキサメタゾン）や免疫抑制剤などの抗炎症薬が補完されることが多い。基礎疾患が不明な症例でも、後者のコルチコステロイドと免疫抑制剤で治療されることが多い。^{[2] [9] [16]}

I型疾患の治療は、一般的には、根底にある前癌性または悪性疾患の治療に向けられます（形質細胞疾患、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病を参照）。これには、モノクローナル免疫グロブリン誘発性腎不全患者に対するボルテゾミブ（免疫グロブリンを蓄積する細胞でアポトーシスによる細胞死を促進する） 、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者に対するリツキシマブ（ CD20表面抗原を有するリンパ球に対する抗体）などの適切な化学療法レジメンが含まれます。^{[15] [16]}

混合型クリオグロブリン血症の治療は、I型と同様に、基礎疾患の治療に向けられる。これには、II型疾患における悪性疾患（特にワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、II型およびIII型疾患における感染性疾患または自己免疫疾患が含まれる。最近、混合型疾患の症例の大部分でC型肝炎感染の証拠が報告されており、C型肝炎の発生率が高い地域では感染率が70～90%に達している。^[ 11] C型肝炎^{関連クリオグロブリン}血症に対する最も効果的な治療法は、抗ウイルス薬、ペグ化INFα、およびリバビリンの併用である。また、抗ウイルス療法と併用したリツキシマブを使用したB細胞枯渇、または抗ウイルス療法に反応しない患者に対するリツキシマブ単独の使用も、C型肝炎関連疾患の治療に有効であることが証明されている。^{[2] [15]}混合型疾患に対するC型肝炎以外の感染性原因の治療に関するデータは限られている。現在推奨されている治療法は、利用可能な場合、適切な抗ウイルス薬、抗菌薬、または抗真菌薬で基礎疾患を治療することです。適切な薬剤が効かない場合は、治療計画に免疫抑制薬を追加することで結果が改善する可能性があります。 ^[15]自己免疫疾患に関連する混合型クリオグロブリン血症は免疫抑制薬で治療します。コルチコステロイドとシクロホスファミド、アザチオプリン、またはミコフェノール酸のいずれかの併用、またはコルチコステロイドとリツキシマブの併用は、自己免疫疾患に関連する混合型疾患の治療に効果的に使用されています。^{[2] [15]}

• 凍結フィブリノゲン血症
• クリオグロブリン血症性血管炎
• 異常フィブリノゲン血症
• 造血器潰瘍
• 過粘稠度症候群
• 異常タンパク血症
• 形質細胞異常

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