p53

TP53
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4QO1、1A1U、1AIE、1C26、1DT7、1GZH、1H26、1HS5、1KZY、1MA3、1OLG、1OLH、1PES、1PET、1SAE、1SAF、1SAK、1SAL、1TSR、1TUP、1UOL、1XQH、 1YCQ、1YCR、 1YCS、2AC0、2ADY、2AHI、2ATA、2B3G、2BIM、2BIN、2BIO、2BIP、2BIQ、2FEJ、2FOJ、2FOO、2GS0、2H1L、2H2D、2H2F、2H4F、2H4H、 2H4J、2H59、2J0Z、2J10、2J11、2J1W、2J1X、2J1Y、2J1Z、2J20、2J21、2K8F、2L14、2LY4、2MEJ、2MWO、2MWP、2MZD、2OCJ、2PCX、2RUK、2VUK、2WGX、2X0U、2X0V、 2X0W、2XWR、2YBG、2YDR、2Z5S、2Z5T、3D05、3D06、3D07、3D08、3D09、3D0A、3DAB、3DAC、3IGK、3IGL、3KMD、3KZ8、 3LW1、3OQ5、3PDH、3Q01、3Q05、3Q06、3SAK、3TG5、3TS8、3ZME、4AGL、4AGM、4AGN、4AGO、4AGP、4AGQ、4BUZ、4BV2、4HFZ、4HJE、4IBQ、4IBS、4IBT、4IBU、4IBV、 4IBW、4IBY、4IBZ、4IJT、4KVP、4LO9、4LOE、4LOF、4MZI、4MZR、4X34、4ZZJ、5AOL、5ABA、5AOK、2MWY、5A7B、5AOJ、5AOI、5ECG、5AB9、 4FZ3、4RP6、4XR8、5AOM、4RP7、5HOU、5HP0、5HPD、5LGY、5G4M、5G4O、5G4N、5BUA
識別子
エイリアス	TP53、BCC7、LFS1、P53、TRP53、腫瘍タンパク質p53、BMFS5、遺伝子、p53
外部ID	OMIM : 191170; MGI : 98834; HomoloGene : 460; GeneCards : TP53; OMA :TP53 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体17（ヒト）[1] バンド 17p13.1 始める 7,661,779 bp [1] 終わり 7,687,538 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 11番染色体（マウス）[2] バンド 11 B3|11 42.83 cM 始める 69,471,185 bp [2] 終わり 69,482,699 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 心室帯 神経節隆起 上腕二頭筋の腱 単球 子宮内膜間質細胞 腹部の皮膚 直腸 顆粒球 脚の皮膚 平滑筋組織 トップの表現 胎児の尾 性器結節 胚 心室帯 胚 胚葉上層 卵黄嚢 リップ 胚盤胞 体節 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質N末端結合 DNA結合転写因子活性 タンパク質の自己会合 コアプロモーター配列特異的DNA結合 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 タンパク質ホスファターゼ結合 ATP結合 転写因子結合 金属イオン結合 タンパク質ホスファターゼ2A結合 酵素結合 亜鉛イオン結合 クロマチン結合 プロテアーゼ結合 損傷したDNA結合 タンパク質結合 ヒストンアセチルトランスフェラーゼ結合 銅イオン結合 タンパク質キナーゼ結合 シャペロンバインディング DNA結合転写活性化因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 受容体チロシンキナーゼ結合 p53結合 同一のタンパク質結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 ユビキチンタンパク質リガーゼ結合 RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合 DNA結合 RNAポリメラーゼIIシス調節領域配列特異的DNA結合 TFIIDクラス転写因子複合体結合 mRNA 3'-UTR結合 ヒストン脱アセチル化酵素結合 無秩序なドメイン特異的結合 プロモーター特異的クロマチン結合 ヒストン脱アセチル化酵素調節活性 タンパク質ホモ二量体化活性 MDM2/MDM4ファミリータンパク質結合 細胞成分 細胞質 ミトコンドリア 核 核体 転写因子TFIID複合体 核マトリックス レプリケーションフォーク 核小体 小胞体 核質 ミトコンドリアマトリックス PML本体 細胞質 細胞内解剖構造 転写制御因子複合体 タンパク質含有複合体 二本鎖切断部位 生物学的プロセス ヒストン脱アセチル化の正の制御 DNA損傷応答、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達により細胞周期停止を引き起こす リズミカルなプロセス 複製老化 テロメラーゼ活性の負の調節 オリゴデンドロサイトのアポトーシス過程 DNA損傷刺激に対する細胞反応 内因性アポトーシスシグナル伝達経路 ニューロンのアポトーシス過程の正の調節 ミトコンドリア膜透過性の調節 活性酸素種の代謝過程の正の調節 電離放射線に対する細胞反応 胸腺細胞のアポトーシス過程の正の調節 ヘリカーゼ活性の負の調節 細胞周期 Rasタンパク質シグナル伝達 細胞集団の増殖 低酸素に対する細胞反応 細胞集団増殖の負の調節 ヌクレオチド除去修復 ブドウ糖欠乏に対する細胞反応 転写の調節、DNAテンプレート 抗生物質に対する反応 転写、DNAテンプレート ER 過負荷応答 転写の正の制御、DNAテンプレート 細胞増殖の抑制 p53クラスメディエーターによる内因性アポトーシスシグナル伝達経路 ペプチジルチロシンリン酸化の正の制御 ウイルスプロセス ガンマ線に対する反応 線維芽細胞増殖の抑制 内因性アポトーシスシグナル伝達経路の正の調節 細胞分化 成人の寿命の決定 小胞体ストレスに応答したRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の正の制御 紫外線に対する細胞反応 DNA損傷応答、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達 アポトーシス過程の負の調節 タンパク質四量体化 酸化ストレスによる早期老化 ミトコンドリアからのシトクロムcの放出の正の調節 概日行動 転写の負の調節、DNAテンプレート タンパク質の局在 p53クラスメディエーターによるDNA損傷に対する内因性アポトーシスシグナル伝達経路 アポトーシス実行段階の正の調節 多細胞生物の発達 アポトーシスシグナル伝達経路に関与するミトコンドリア膜へのタンパク質挿入の正の調節 遺伝子発現の正の調節 有糸分裂G1 DNA損傷チェックポイントシグナル伝達 タンパク質オリゴマー形成の正の制御 アポトーシス過程の正の調節 光周期による概日時計の同調 X線に対する反応 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 塩基除去修復 DNA損傷応答、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達、その結果p21クラスメディエーターの転写が起こる 細胞周期G2/M期遷移の調節 プロテアソームを介したユビキチン依存性タンパク質分解プロセス p53クラスメディエーターによるシグナル伝達の調節 アポトーシスの過程 RNAポリメラーゼIIによる転写 核からのタンパク質輸出の正の調節 プログラム細胞死 アポトーシス過程の調節 タンパク質の脱ユビキチン化 ホスファチジルイノシトールを介したシグナル伝達 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 オートファジー mRNA転写 サイトカインを介したシグナル伝達経路 RNAポリメラーゼII転写開始前複合体の組み立ての正の調節 RNAポリメラーゼII開始前複合体の組み立て タンパク質ホモ四量体化 タンパク質を含む複合体アセンブリ ガンマ線に対する細胞反応 p53クラスメディエーターによるシグナル伝達 アクチノマイシンDに対する細胞反応 RNAポリメラーゼIIによるプリmiRNA転写の正の制御 miRNAによる遺伝子サイレンシングに関与するmiRNAの産生の正の制御 子宮内胎児発育 体節形成 ミトコンドリアからのシトクロムcの放出 造血前駆細胞の分化 免疫反応に関与するT細胞の増殖 B細胞系統の決定 T細胞系統の決定 虚血に対する反応 二本鎖切断修復 RNAポリメラーゼIIによる転写の調節 核へのタンパク質の輸入 酸化ストレスへの反応 トランスフォーミング成長因子β受容体シグナル伝達経路 胚葉形成 神経芽細胞の増殖の抑制 中枢神経系の発達 心臓の発達 概日リズム DNA複製の負の調節 rRNA転写 紫外線への反応 塩ストレスへの反応 胚の発育は出産または卵子の孵化で終わる 遺伝子発現の負の調節 心筋細胞のアポトーシス過程の正の調節 小脳の発達 トランスフォーミング成長因子β受容体シグナル伝達経路の負の調節 胸腺におけるT細胞の分化 組織リモデリングの調節 多細胞生物の成長 ミトコンドリア膜透過性の正の調節 ストレスに応答したRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の正の制御 細胞集団増殖の調節 ミトコンドリアDNA修復 DNA損傷応答の調節、p53クラスメディエーターによるシグナル伝達 ニューロンのアポトーシス過程の調節 タンパク質分解の負の調節 有糸分裂細胞周期の負の調節 骨髄の発達 胎児の器官の発達 タンパク質の安定化 染色体の構成 ニューロンのアポトーシス過程 細胞周期の調節 造血幹細胞の分化 インターフェロン-γを介したシグナル伝達経路 心臓中隔の形態形成 低酸素状態に対するRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の正の制御 プログラムされた壊死性細胞死の正の調節 小胞体ストレスに対する内因性アポトーシスシグナル伝達経路 胸腺細胞のアポトーシス過程の調節 ネクロプトーシス UV-Cに対する細胞反応 ミトファジーの負の調節 アポトーシス過程に関与するミトコンドリア膜透過性の調節 p53クラスメディエーターによる内因性アポトーシスシグナル伝達経路の調節 miRNAによる遺伝子サイレンシングに関与するmiRNAの産生の負の制御 ピルビン酸を介したグルコースから乳酸への分解過程の負の調節 低酸素に対する内因性アポトーシスシグナル伝達経路 線維芽細胞のアポトーシス過程の調節 活性酸素種の代謝過程の抑制 細胞老化の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 7157 22059 アンサンブル ENSG00000141510 ENSMUSG00000059552 ユニプロット P04637 P02340 RefSeq (mRNA) NM_001276761 NM_000546 NM_001126112 NM_001126113 NM_001126114 NM_001126115 NM_001126116 NM_001126117 NM_001126118 NM_001276695 NM_001276696 NM_001276697 NM_001276698 NM_001276699 NM_001276760 NM_001127233 NM_011640 RefSeq (タンパク質) NP_000537 NP_001119584 NP_001119585 NP_001119586 NP_001119587 NP_001119588 NP_001119589 NP_001119590 NP_001263624 NP_001263625 NP_001263626 NP_001263627 NP_001263628 NP_001263689 NP_001263690 NP_001120705 NP_035770 場所 (UCSC) 17章: 7.66 – 7.69 Mb 11 章: 69.47 – 69.48 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

p53は、腫瘍タンパク質 P53、細胞腫瘍抗原p53 ( UniProt名)、または形質転換関連タンパク質 53 ( TRP53 )としても知られ、ヒトの癌でしばしば変異する調節タンパク質です。 p53 タンパク質 (元々は単一のタンパク質であると考えられており、しばしばそのように言われています) は脊椎動物において非常に重要であり、癌の形成を予防します。^[5]そのため、p53 はゲノム変異を防ぐことで安定性を維持する役割を果たすため、 「ゲノムの守護者」と呼ばれています。 ^[6]そのため、 TP53 ^{[ 注 1]は}腫瘍抑制遺伝子に分類されます。^{[7] [8] [9] [10] [11]}

TP53遺伝子はヒト癌において最も頻繁に変異する遺伝子（> 50%）であり、TP53遺伝子が癌形成の予防に重要な役割を果たしていることを示しています。^[5] TP53遺伝子はDNAに結合し、遺伝子発現を制御してゲノムの変異を防ぐタンパク質をコードします。^[12]全長タンパク質に加えて、ヒトTP53遺伝子は少なくとも12のタンパク質アイソフォームをコードします。^[13]

ヒトでは、TP53遺伝子は染色体17の短腕（17p13.1）に位置している。^{[7] [8] [9] [10]}この遺伝子は20 kbに及び、非コードエクソン1と、 Hp53int1遺伝子と重複する10 kbの非常に長い最初のイントロンを持つ。コード配列には、主にエクソン2、5、6、7、8で脊椎動物で高度に保存されている5つの領域が含まれるが、無脊椎動物で見つかった配列は哺乳類のTP53とわずかに似ているだけである。^[14] TP53 の相同遺伝子^[15]は、完全なゲノムデータが利用可能な ほとんどの哺乳類で特定されている。

ヒトでは、エクソン4のコドン位置72でアルギニンがプロリンに置換されるという多型がよく見られます。この変異とがん感受性との遺伝的関連性については多くの研究で調査されていますが、その結果は議論の的となっています。たとえば、2009年のメタ分析では子宮頸がんとの関連は示されませんでした。^[16] 2011年の研究では、TP53プロリン変異が男性の膵臓がんリスクに大きな影響を与えることが判明しました。^[17]アラブ人女性を対象とした研究では、TP53コドン72のプロリンホモ接合性が乳がんリスクの低下と関連していることが判明しました。^[18]ある研究では、TP53コドン72の多型、MDM2 SNP309、およびA2164Gが非口腔咽頭がん感受性と総合的に関連している可能性があり、MDM2 SNP309とTP53コドン72の組み合わせが女性の非口腔咽頭がんの発症を加速させる可能性があることが示唆されました。^[19] 2011年の研究では、TP53コドン72の多型が肺がんのリスク増加と関連していることがわかりました。^[20]

2011年のメタ分析では、TP53コドン72多型と大腸がんリスク^[21]および子宮内膜がんリスク[ ^22]との間に有意な関連性は認められなかった。 2011年にブラジルの出生コホートを対象に行われた研究では、変異のないアルギニンTP53とがんの家族歴のない個人との間に関連性が認められた。 ^[23] 2011年の別の研究では、p53ホモ接合（Pro/Pro）遺伝子型が腎細胞がんの有意なリスク増加と関連していることが判明した。^[24]

p53 は、いくつかのメカニズムを通じて 、細胞周期、アポトーシス、ゲノム安定性の制御または進行に役割を果たします。

• DNAが損傷を受けたときにDNA修復タンパク質を活性化することができるため、老化の重要な要因である可能性がある。^[25]
• DNA 損傷認識時に細胞周期をG1/S 調節ポイントに保持することで、成長を停止できます。細胞をこのポイントに十分長く保持すると、DNA 修復タンパク質が損傷を修復する時間ができ、細胞は細胞周期を継続できるようになります。
• DNA 損傷が修復不可能であることが判明した場合、アポトーシス (プログラムされた細胞死) を開始することができます。
• 短いテロメアに対する老化反応には必須です。

WAF1/CIP1 は、p21および他の数百の下流遺伝子をコードします。p21 (WAF1) は、G1 - S / CDK ( CDK4 / CDK6、CDK2、およびCDK1 ) 複合体 (細胞周期のG1/S 遷移に重要な分子) に結合して、その活性を阻害します。

p21(WAF1)がCDK2と複合すると、細胞は細胞分裂の次の段階に進むことができません。変異したp53はDNAに効果的に結合しなくなり、その結果、p21タンパク質は細胞分裂の「停止信号」として機能しなくなります。^[26]ヒト胚性幹細胞（hESC）の研究では、G1/Sチェックポイント経路の非機能的なp53-p21軸と、その後の細胞周期調節およびDNA損傷応答（DDR）との関連性がよく説明されています。重要なことは、hESCではp21 mRNAが明らかに存在し、DDR後にアップレギュレーションされるが、p21タンパク質は検出されないことです。この細胞タイプでは、p53はhESCでのp21発現を直接阻害する多数のマイクロRNA（miR-302a、miR-302b、miR-302c、miR-302dなど）を活性化します。

p21 タンパク質は、細胞周期を前進させるサイクリン-CDK 複合体に直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することで、細胞周期を停止させて修復を可能にします。p21 は、分化に関連する成長停止や、細胞老化に関連するより永続的な成長停止を媒介することもできます。p21 遺伝子には、p53 タンパク質の直接結合を媒介するいくつかの p53 応答要素が含まれており、その結果、p21 タンパク質をコードする遺伝子の転写が活性化されます。

p53経路とRB1経路はp14ARFを介してリンクされており、経路が互いに制御し合う可能性が示唆されている。^[27]

p53の発現は紫外線によって刺激され、これもDNA損傷を引き起こします。この場合、p53は日焼けにつながるイベントを開始することができます。^{[28] [29]}

p53 のレベルは、人間の発達とその後の生涯を通じて幹細胞の維持に重要な役割を果たします。

ヒト胚性幹細胞（hESC）では、p53は低い不活性レベルで維持されている。^[30]これは、p53の活性化がhESCの急速な分化につながるためである。^[31]研究では、p53をノックアウトすると分化が遅れ、p53を追加すると自発的な分化が起こることが示されており、p53がhESCの分化を促進し、分化制御因子として細胞周期において重要な役割を果たすことがわかっている。p53がhESCで安定化および活性化されると、p21が増加してG1が長くなる。これにより通常、S期への移行が廃止され、細胞周期がG1で停止し、分化につながる。しかし、マウス胚性幹細胞の研究では、最近、P53の発現が必ずしも分化につながるわけではないことが示された。^[32] p53はmiR-34aとmiR-145も活性化し、hESCの多能性因子を抑制して、さらに分化を促進する。^[30]

成体幹細胞では、p53の調節が成体幹細胞ニッチの幹細胞性の維持に重要である。低酸素症などの機械的シグナルは、低酸素症誘導因子であるHIF-1αとHIF-2αを介してこれらのニッチ細胞内のp53レベルに影響を与える。HIF - 1αはp53を安定化させるが、HIF-2αはそれを抑制する。^[33] p53の抑制は、がん幹細胞の表現型、人工多能性幹細胞、および芽体形成などの他の幹細胞の役割と行動に重要な役割を果たしている。p53レベルが低下した細胞は、正常細胞よりもはるかに高い効率で幹細胞に再プログラムされることが示されている。^{[34] [35]}論文によると、細胞周期停止とアポトーシスがないと、より多くの細胞が再プログラムされる機会が得られると示唆されている。p53レベルの低下は、サンショウウオの脚における芽体形成の重要な側面であることも示されている。 ^[36] p53の調節は、幹細胞と分化した幹細胞状態との間の障壁として機能するだけでなく、機能的な幹細胞と癌性幹細胞との間の障壁として機能する上で非常に重要です。^[37]

上記の細胞および分子効果とは別に、p53は血管新生を阻害することによって働く組織レベルの抗癌効果を持っています。^[38]腫瘍が成長すると、それらに血液を供給するために新しい血管を募集する必要がありますが、p53は(i)血管新生にも影響を与えるHIF1やHIF2などの腫瘍低酸素症の調節因子を妨害し、(ii)血管新生促進因子の産生を阻害し、(iii)アレステンなどの血管新生阻害剤の産生を直接増加させることによってそれを阻害します。^{[39] [40]}

p53は白血病阻害因子を調節することで、マウスの着床を促進し、おそらくヒトの生殖にも役立つことが示されています。 ^[41]

感染に対する免疫反応にはp53とNF-κBも関与している。p53による細胞周期とアポトーシスのチェックポイント制御は、マイコプラズマ細菌などの一部の感染症によって阻害され、^[42]発癌性感染症の恐れが高まる。

p53 は細胞ストレスセンサーとして機能します。通常、E3 ユビキチンリガーゼタンパク質MDM2によって分解対象として常にマークされているため、低レベルに保たれています。^[43] p53 は、DNA 損傷( UV、IR、または過酸化水素などの化学物質によって誘発される)、酸化ストレス、^[44] 浸透圧ショック、リボヌクレオチドの枯渇、ウイルス性肺感染症^[45]および制御不能な癌遺伝子発現など、さまざまなストレス要因に反応して活性化されます。この活性化は、2 つの主要なイベントによって特徴付けられます。まず、p53 タンパク質の半減期が大幅に増加し、ストレスを受けた細胞に p53 が急速に蓄積します。次に、構造変化により、これらの細胞で p53 が転写制御因子として活性化されます。p53 の活性化につながる重要なイベントは、 N 末端ドメインのリン酸化です。 N 末端転写活性化ドメインには多数のリン酸化部位が含まれており、ストレス信号を伝達するタンパク質キナーゼの主な標的と考えられます。

p53 のこの転写活性化ドメインを標的とすることが知られているタンパク質キナーゼは、おおまかに 2 つのグループに分けられます。タンパク質キナーゼの最初のグループは MAPK ファミリー (JNK1-3、ERK1-2、p38 MAPK) に属し、膜損傷、酸化ストレス、浸透圧ショック、熱ショックなどのいくつかの種類のストレスに反応することが知られています。タンパク質キナーゼの 2 番目のグループ ( ATR、ATM、CHK1およびCHK2、DNA-PK、 CAK 、TP53RK ) は、遺伝毒性ストレスによって引き起こされるいくつかの種類の DNA 損傷を検出して反応する分子カスケードであるゲノム整合性チェックポイントに関係しています。がん遺伝子も、タンパク質p14ARFによって媒介される p53 活性化を刺激します。

ストレスを受けていない細胞では、p53 の継続的な分解により p53 レベルは低く保たれています。Mdm2 (ヒトでは HDM2 とも呼ばれる) と呼ばれるタンパク質がp53に結合してその作用を阻止し、核から細胞質へと輸送します。Mdm2 はユビキチンリガーゼとしても機能し、ユビキチンをp53 に共有結合させ、プロテアソームによる分解のために p53 をマークします。ただし、p53 のユビキチン化は可逆的です。p53 が活性化されると、Mdm2 も活性化され、フィードバック ループが構築されます。p53 レベルは、特定のストレスに反応して振動(または繰り返しパルス)を示すことがあり、これらのパルスは、細胞がストレスを生き延びるか死ぬかを決定する上で重要です。^[46]

MI-63はMDM2に結合し、p53の機能が阻害されている状況でp53を再活性化します。^[47]

ユビキチン特異的プロテアーゼUSP7（またはHAUSP ）はp53からユビキチンを切断し、ユビキチンリガーゼ経路を介してプロテアソーム依存性分解からp53を保護することができる。これは、発癌性障害に反応してp53を安定化させる手段の1つである。USP42もp53を脱ユビキチン化することが示されており、ストレスに反応するp53の能力に必要である可能性がある。^[48]

最近の研究では、HAUSP は主に核に局在しているが、その一部は細胞質とミトコンドリアにも存在することが明らかになっています。HAUSP の過剰発現は p53 の安定化をもたらします。しかし、HAUSP が枯渇しても p53 レベルは低下せず、むしろ HAUSP が Mdm2 に結合してユビキチンを分解するため p53 レベルは上昇します。ストレスのない細胞では、HAUSP は p53 よりも Mdm2 との結合パートナーとして優れていることがわかっています。

しかし、 USP10はストレスを受けていない細胞の細胞質に存在し、細胞質p53を脱ユビキチン化し、Mdm2のユビキチン化を逆転させることが示されています。DNA損傷後、USP10は核に移行し、p53の安定性に寄与します。また、USP10はMdm2と相互作用しません。^[49]

上述のタンパク質キナーゼによるp53のN末端のリン酸化は、Mdm2との結合を阻害する。その後、Pin1などの他のタンパク質がp53にリクルートされ、p53の構造変化を誘導し、Mdm2との結合をさらに妨げる。リン酸化はまた、p300やPCAFなどの転写共活性化因子の結合を可能にし、これがp53のC末端をアセチル化し、p53のDNA結合ドメインを露出させ、特定の遺伝子を活性化または抑制することを可能にする。Sirt1やSirt7などの脱アセチル化酵素はp53を脱アセチル化し、アポトーシスを阻害することができる。^{[50]一部の癌遺伝子は}、 MDM2に結合してその活性を阻害するタンパク質の転写を刺激することもできる。

ヒストンのメチル化のようなエピジェネティックなマークもp53を調節することができ、例えばp53は、エピジェネティックに抑制されているゲノムの領域でヒストンに結合する抑制性Trim24補因子と直接相互作用する。^[51] Trim24はp53が標的を活性化するのを防ぐが、それはこれらの領域のみであり、p53に重要な標的遺伝子のヒストンプロファイルを「読み取る」能力を与え、遺伝子特異的に作用する。

TP53遺伝子が損傷すると、腫瘍抑制が著しく損なわれます。TP53 遺伝子の機能的なコピーを 1 つだけ受け継いだ人は、成人初期に腫瘍を発症する可能性が高く、これはリ・フラウメニ症候群と呼ばれる疾患です。

TP53遺伝子は変異原（化学物質、放射線、ウイルス）によっても改変され、制御不能な細胞分裂の可能性が高まります。ヒトの腫瘍の50％以上にTP53遺伝子の変異または欠失が含まれています。^{[52] p53の喪失はゲノム不安定性を引き起こし、ほとんどの場合、}異数性表現型をもたらします。^[53]

p53 の量を増やすことは、腫瘍の治療や腫瘍の拡散防止の解決策のように思えるかもしれない。しかし、これは早期老化を引き起こす可能性があるため、有効な治療法ではない。^[54]内因性の正常な p53 機能を回復させることには、ある程度の期待が持てる。研究では、この回復により、他の細胞にダメージを与えることなく、特定の癌細胞の退縮につながる可能性があることが示されている。腫瘍退縮が起こる方法は、主に腫瘍の種類によって異なる。たとえば、リンパ腫における内因性の p53 機能の回復は、アポトーシスを誘導し、細胞増殖を正常レベルまで低下させる可能性がある。したがって、p53 の薬理学的再活性化は、実行可能な癌治療の選択肢となる。^{[55] [56]}最初の商業的遺伝子治療であるGendicine は、2003 年に中国で頭頸部扁平上皮癌の治療薬として承認された。これは、遺伝子操作されたアデノウイルスを使用して、p53 遺伝子の機能的なコピーを送達する。^[57]

特定の病原体も、 TP53遺伝子が発現するp53 タンパク質に影響を及ぼす可能性があります。その一例であるヒトパピローマウイルス(HPV) は、p53 タンパク質に結合して不活性化するタンパク質 E6 をコードしています。このメカニズムは、HPV タンパク質 E7 による細胞周期制御因子pRbの不活性化と相乗効果を及ぼし、臨床的には疣贅として現れる細胞分裂の繰り返しを可能にします。特定の HPV タイプ、特にタイプ 16 と 18 は、良性の疣贅から、可逆的な前癌病変である低度または高度の子宮頸部異形成への進行を引き起こす可能性もあります。何年にもわたる子宮頸部の持続感染は、不可逆的な変化を引き起こし、上皮内癌、最終的には浸潤性子宮頸癌につながる可能性があります。これはHPV遺伝子、特にE6とE7をコードする遺伝子の影響によるもので、これらはウイルスDNAが宿主ゲノムに組み込まれることで子宮頸がんにおいて優先的に保持され発現する2つのウイルス性腫瘍タンパク質である。^[58]

p53タンパク質は健康な人の細胞内で継続的に生成され、分解され、減衰振動を引き起こします（このプロセスの確率モデルについては^[59]を参照）。p53タンパク質の分解はMDM2の結合に関連しています。負のフィードバックループでは、MDM2自体がp53タンパク質によって誘導されます。変異したp53タンパク質はMDM2を誘導できないことが多く、p53が非常に高いレベルで蓄積されます。さらに、変異したp53タンパク質自体が正常なp53タンパク質レベルを阻害する可能性があります。場合によっては、p53の単一のミスセンス変異がp53の安定性と機能を破壊することが示されている。^[60]

ヒト乳がん細胞におけるp53の抑制は、CXCR5ケモカイン受容体遺伝子の発現の増加と、ケモカイン CXCL13に対する細胞遊走の活性化につながることが示されている。^[64]

ある研究では、p53とMycタンパク質が慢性骨髄性白血病（CML）細胞の生存に重要であることがわかった。p53とMycタンパク質を薬剤で標的とすると、CMLのマウスで良い結果が得られた。^{[65] [66]}

p53変異のほとんどはDNAシークエンシングによって検出されます。しかし、単一のミスセンス変異は、比較的軽度から非常に重篤な機能的影響まで、広範囲にわたる可能性があることが知られています。^[60]

TP53遺伝子の変異による癌表現型の幅広いスペクトルは、p53 タンパク質の異なるアイソフォームが癌を予防するための異なる細胞メカニズムを持っているという事実によっても裏付けられています。TP53 の変異は異なるアイソフォームを生じさせ、異なる細胞メカニズムにおけるそれらの全体的な機能を妨げ、それによって癌表現型を軽度から重度まで拡大します。最近の研究では、p53 アイソフォームは異なるヒト組織で異なる発現を示し、アイソフォーム内の機能喪失または機能獲得変異は組織特異的癌を引き起こしたり、異なる組織で癌幹細胞の 可能性を提供したりすることが示されています。 ^{[11] [67] [68] [69]} TP53 変異はまた、乳癌細胞におけるエネルギー代謝に影響を及ぼし、解糖を増加させます。^[70]

p53タンパク質の動態は、その拮抗薬Mdm2とともに、濃度単位でのp53のレベルが時間の関数として振動することを示している。この「減衰」振動は、臨床的に文書化されており^[71]、数学的にモデル化されている。^{[72] [73]数学モデルはまた、}二本鎖切断（DSB）や紫外線などの催奇形物質がシステムに導入されると、 p53濃度がはるかに速く振動することを示している。これは、DNA損傷がp53の活性化を誘導する（詳細についてはp53調節を参照）というp53動態に関する現在の理解を裏付け、モデル化している。現在のモデルは、p53アイソフォームの変異とそれがp53振動に与える影響をモデル化するのに役立ち、それによって組織特異的な新規の薬理学的創薬を促進することもできる。

p53は、1979年に、英国帝国がん研究基金、プリンストン大学/UMDNJ（ニュージャージー州がん研究所）、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターに勤務していたライオネル・クロフォード、デビッド・P・レーン、アーノルド・レヴィン、ロイド・オールドによってそれぞれ特定されました。腫瘍の発生を誘発するウイルス株であるSV40の標的として存在すると以前から仮定されていました。p53という名前は、見かけの分子量にちなんで1979年に付けられました。

マウスのTP53遺伝子は、1982年にソ連科学アカデミーのピーター・チュマコフによって初めてクローン化され、^{[74] 1983年にはモシェ・オレンがデイヴィッド・ギボル（}ワイツマン科学研究所）と共同で独自にクローン化された。^{[75] [76]}ヒトのTP53遺伝子は1984年にクローン化され^[7]、全長クローンは1985年にクローン化された。^[77]

腫瘍細胞のmRNAの精製後に変異cDNAが使用されたため、当初はがん遺伝子であると推定されていました。腫瘍抑制遺伝子としての役割は、1989年にジョンズホプキンス大学医学部のバート・フォーゲルスタインとプリンストン大学のアーノルド・レバインによって明らかにされました。 ^{[78] [79] p53はその後、} MDアンダーソンがんセンターのギレルミナ・ロザノによって転写因子として特定されました。^[80]

ラトガース大学ワクスマン研究所のウォーレン・マルツマンは、TP53が紫外線によるDNA損傷に反応することを初めて実証した。^[81] 1991年から1992年にかけての一連の論文で、ジョンズ・ホプキンス大学のマイケル・カスタンは、TP53が細胞がDNA損傷に反応するのを助けるシグナル伝達経路の重要な部分であると報告した。^[82]

1993年、p53はサイエンス誌によってその年の分子に選ばれました。^[83]

p53には7つのドメインがあります。

1. 酸性N末端転写活性化ドメイン（TAD）は活性化ドメイン1（AD1）としても知られ、転写因子を活性化します。N末端には2つの相補的な転写活性化ドメインが含まれており、主要なドメインは残基1〜42にあり、マイナーなドメインは残基55〜75にあり、特にいくつかのプロアポトーシス遺伝子の制御に関与しています。^[84]
2. アポトーシス活性に重要な活性化ドメイン2（AD2）：残基43〜63。
3. MAPKを介した核輸出による p53 のアポトーシス活性に重要なプロリンリッチドメイン：残基 64～92。
4. 中央DNA結合コアドメイン（DBD）。1つの亜鉛原子といくつかのアルギニンアミノ酸を含む：残基102-292。この領域はp53コリプレッサーLMO3との結合を担う。^[85]
5. 核局在シグナル伝達（NLS）ドメイン、残基316〜325。
6. ホモオリゴマー化ドメイン（OD）：残基307〜355。四量体化は、生体内でのp53の活性に必須である。
7. C末端は中央ドメインのDNA結合のダウンレギュレーションに関与する：残基356-393。^[86]

がんにおいて p53 を不活性化する変異は、通常 DBD で発生します。これらの変異のほとんどは、タンパク質が標的 DNA 配列に結合する能力を破壊し、これらの遺伝子の転写活性化を妨げます。したがって、DBD の変異は劣性 機能喪失変異です。OD に変異がある p53 分子は、野生型p53 と二量体化し、転写の活性化を妨げます。したがって、OD 変異は p53 の機能に優性負性効果をもたらします。

野生型p53は不安定な タンパク質であり、折り畳まれた領域と構造化されていない領域から構成され、相乗的に機能します。^[87]

SDS-PAGE分析によると、p53は53キロダルトン（kDa）のタンパク質である。しかし、アミノ酸残基の質量の合計に基づく全長p53タンパク質（p53α）の実際の質量はわずか43.7kDaである。この差はタンパク質中のプロリン残基の数が多いため、SDS-PAGE上での移動が遅くなり、実際よりも重く見えるためである。^[88]

ヒト遺伝子の95%と同様に、TP53は複数のタンパク質をコードしています。これらすべてのp53タンパク質はp53アイソフォームと呼ばれます。^[5]これらのタンパク質のサイズは3.5kDaから43.7kDaの範囲です。2005年にはいくつかのアイソフォームが発見され、これまでに12のヒトp53アイソフォームが特定されています（p53α、p53β、p53γ、∆40p53α、∆40p53β、∆40p53γ、∆133p53α、∆133p53β、∆133p53γ、∆160p53α、∆160p53β、∆160p53γ）。さらに、p53アイソフォームは組織依存的に発現し、p53αが単独で発現することはありません。^[11]

全長p53アイソフォームタンパク質は、異なるタンパク質ドメインに細分化できます。N末端から始めて、まずアミノ末端転写活性化ドメイン（TAD 1、TAD 2）があり、これはp53標的遺伝子のサブセットを誘導するために必要です。このドメインの後にはプロリンリッチドメイン（PXXP）が続き、モチーフPXXPが繰り返されます（Pはプロリンで、Xは任意のアミノ酸です）。これは、とりわけp53が介在するアポトーシスに必要です。 [ ^{89] Δ133p53β,γやΔ160p53α,β,γなどの一部のアイソフォームにはプロリンリッチドメインがありません。そのため、p53のいくつかのアイソフォームはアポトーシスを媒介せず、} TP53遺伝子の多様な役割を強調しています。^[67]その後にDNA結合ドメイン（DBD）があり、これによりタンパク質が特定の結合を配列できるようになります。 C末端ドメインによりタンパク質が完成します。これには、核局在シグナル (NLS)、核輸出シグナル(NES)、オリゴマー化ドメイン (OD) が含まれます。NLS と NES は、p53 の細胞内調節を担っています。OD を介して、p53 はテトラマーを形成し、DNA に結合します。アイソフォームの中には、一部のドメインが欠落しているものもありますが、高度に保存された DNA 結合ドメインの大部分は、すべて共通しています。

アイソフォームは異なるメカニズムで形成される。ベータおよびガンマアイソフォームは、イントロン9の多重スプライシングによって生成され、異なるC末端をもたらす。さらに、イントロン4の内部プロモーターの使用により、TADドメインとDBDの一部を欠く∆133および∆160アイソフォームが発生する。さらに、コドン40または160での代替的な翻訳開始により、∆40p53および∆160p53アイソフォームが発生する。^[11]

p53 タンパク質のアイソフォーム特性のため、 TP53遺伝子内の変異によって生じた変異アイソフォームが、 TP53遺伝子内の単一変異による軽度から重度までのさまざまな癌表現型の原因物質であることを示す証拠がいくつかあります(詳細については、「p53 変異の実験的分析」セクションを参照してください)。

p53 は以下と相互作用することが示されています:

• P53阻害剤ピフィスリン