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脱ユビキチン化酵素（DUB）は、脱ユビキチン化ペプチダーゼ、脱ユビキチン化イソペプチダーゼ、脱ユビキチナーゼ、ユビキチンプロテアーゼ、ユビキチン加水分解酵素、またはユビキチンイソペプチダーゼとしても知られ、タンパク質からユビキチンを切断するプロテアーゼ[1]の大きなグループです。[2]ユビキチンは、プロテアソームとリソソームを介したタンパク質の分解を制御し、タンパク質の細胞内局在を調整し、タンパク質を活性化および不活性化し、タンパク質間相互作用を調整するためにタンパク質に結合します。[3] [4] [5] DUBは、ユビキチンとその基質タンパク質間のペプチドまたはイソペプチド結合を切断することにより、これらの効果を逆転させることができます。ヒトには約100のDUB遺伝子があり、システインプロテアーゼとメタロプロテアーゼの2つの主なクラスに分類できます。システインプロテアーゼには、ユビキチン特異的プロテアーゼ（USP）、ユビキチンC末端加水分解酵素（UCH）、マチャド・ジョゼフィンドメインプロテアーゼ（MJD）、卵巣腫瘍プロテアーゼ（OTU）が含まれます。メタロプロテアーゼグループには、Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N末端+（MPN+）（JAMM）ドメインプロテアーゼのみが含まれます。[2]
クラス
ヒトには102個の推定DUB遺伝子があり、システインプロテアーゼとメタロプロテアーゼの2つの主なクラスに分類でき、58個のユビキチン特異的プロテアーゼ（USP）、4個のユビキチンC末端加水分解酵素（UCH）、5個のマチャド・ジョセフィンドメインプロテアーゼ（MJD）、14個の卵巣腫瘍プロテアーゼ（OTU）、および14個のJab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N末端+（MPN+）（JAMM）ドメイン含有遺伝子で構成されています。これらのタンパク質のうち11個は非機能性であると予測されており、79個の機能性酵素が残っています。[6]酵母では、USPはユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ（UBP）として知られています。
システインプロテアーゼ
システインプロテアーゼDUBには6つの主要なスーパーファミリーがある: [7]
- ユビキチン特異的プロテアーゼ（USP/UBP）スーパーファミリー; （USP1、USP2、 USP3 、USP4、USP5、USP6、USP7、USP8、USP9X、USP9Y、USP10、USP11、 USP12 、USP13、USP14、USP15、USP16、 USP17 、 USP17L2 、 USP17L3 、 USP17L4 、 USP17L5 、 USP17L7 、 USP17L8 、USP18、USP19、USP20、 USP21 、USP22、 USP23 、USP24、USP25、USP26、USP27X、 USP28 、 USP29 、 USP30 、 USP31 、 USP32 、USP33、USP34、 USP35 、USP36、USP37、USP38、USP39、USP40、USP41、USP42、USP43、USP44、USP45、USP46)
- 卵巣腫瘍（OTU）スーパーファミリー（OTUB1、OTUB2）
- および Machado-Josephin ドメイン (MJD) スーパーファミリー。( ATXN3、ATXN3L)
- ユビキチンC末端加水分解酵素（UCH）スーパーファミリー（BAP1、UCHL1、UCHL3、UCHL5）
- K48特異的脱ユビキチン化酵素のMINDYファミリー（MINDY1、MINDY2、MINDY3、MINDY4）[8]
- 最近発見されたZUFSPファミリーは、現在ZUP1のみで代表されている[9] [10]
| うっしー | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ユビキチンと複合した USP2。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | うっしー | ||||||||
| パム | PF00443 | ||||||||
| ファム一族 | CL0125 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00750 | ||||||||
| メロプス | 19世紀 | ||||||||
| SCOP2 | 1nb8 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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また、あまり知られていないDUBの推定グループとして、dsDNAウイルスおよび真核生物の順列パパインフォールドペプチダーゼ（PPPDE）スーパーファミリーと呼ばれるものがあり、これが本物のDUBであることが証明されれば、システインプロテアーゼクラスでは7番目となる。[11]
メタロプロテアーゼ
Jab1/Mov34/Mpr1 Pad1 N末端+（MPN+）（JAMM）ドメインスーパーファミリータンパク質は亜鉛に結合するため、メタロプロテアーゼである。[7]
脱ユビキチン化酵素の役割
DUB はユビキチン経路でいくつかの役割を果たします。DUB の最もよく特徴付けられている機能の 1 つは、タンパク質からモノユビキチンおよびポリユビキチン鎖を除去することです。これらの修飾は翻訳後修飾(タンパク質が作成された後にタンパク質に追加されるもの) であり、単一のユビキチンタンパク質またはユビキチン鎖が基質タンパク質のリジンに追加されます。これらのユビキチン修飾は、ユビキチン活性化酵素(E1)、ユビキチン結合酵素(E2)、およびユビキチンリガーゼ(E3) というユビキチン化機構によってタンパク質に追加されます。その結果、ユビキチンはイソペプチド結合を介してリジン残基に結合します。[12]タンパク質はさまざまな方法でこれらの修飾の影響を受けます。プロテアソームとリソソームを介してタンパク質の分解を制御します。タンパク質の細胞内局在を調整します。タンパク質を活性化および不活性化し、タンパク質間相互作用を調節する。[3] [4] [5] DUBはこれらの修飾を除去することでこの軸において拮抗的な役割を果たし、タンパク質の運命を逆転させる。[2]さらに、DUBのあまり理解されていない役割は、SUMOやNEDD8などのユビキチン様タンパク質の切断である。一部のDUBは、これらのタンパク質と基質タンパク質との間のイソペプチド結合を切断する能力を持っている可能性がある。[13]
これらは、不活性な発現形態のユビキチンをタンパク質分解（分解）することによってユビキチンを活性化します。ユビキチンは、哺乳類では 4 つの異なる遺伝子、UBA52、RPS27A、UBB、UBCによってコードされています。同様の遺伝子セットが酵母などの他の真核生物にも見られます。UBA52 および RPS27A 遺伝子はリボソームタンパク質に融合したユビキチンを生成し、UBB および UBC 遺伝子はポリユビキチン（ C末端とN 末端で結合したユビキチンの鎖）を生成します。[14] [15] DUB はこれらのタンパク質からユビキチンを切断し、活性な単一ユビキチン単位を生成します。[2]
DUB は、C 末端が偶然に小さな細胞求核剤に結合した可能性のある単一のユビキチンタンパク質も切断します。[2]これらのユビキチンアミドとユビキチンチオエステルは、E1-E2-E3 カスケードによる標準的なユビキチン化反応中に形成される可能性があります。グルタチオンとポリアミンは、ユビキチンとこれらの酵素の間のチオエステル結合を攻撃する可能性のある 2 つの求核剤です。ユビキチン C 末端加水分解酵素は、これらの結合を広い特異性で加水分解する DUB の例です。[13] [16]
遊離ポリユビキチン鎖はDUBによって切断され、モノユビキチンを生成します。この鎖は、基質タンパク質のない細胞内のE1-E2-E3機構によって生成される可能性があります。遊離ポリユビキチンのもう1つの供給源は、ユビキチン基質切断産物です。DUBがタンパク質に結合したポリユビキチン鎖の塩基を切断すると、鎖全体が自由になり、DUBによってリサイクルされる必要があります。[2]
ドメイン
DUB には、1 つ以上の補助ドメインに囲まれた触媒 ドメインが含まれることが多く、その一部は標的認識に寄与します。これらの追加ドメインには、ユビキチン特異的プロテアーゼに存在するドメイン (DUSP) ドメイン、ユビキチン様 (UBL) ドメイン、メプリンおよび TRAF 相同性 (MATH) ドメイン、亜鉛フィンガーユビキチン特異的プロテアーゼ (ZnF-UBP) ドメイン、亜鉛フィンガー骨髄、神経および DEAF1 (ZnF-MYND) ドメイン、ユビキチン関連 (UBA) ドメイン、CHORD-SGT1 (CS) ドメイン、微小管相互作用および輸送 (MIT) ドメイン、ロデナーゼ様ドメイン、TBC/RABGAP ドメイン、および B ボックスドメインが含まれます。[6] [17]
触媒ドメイン
DUB の触媒ドメインによって、DUB は USP、OTU、MJD、UCH、および MPN+/JAMM という特定のグループに分類されます。最初の 4 つのグループはシステイン プロテアーゼで、最後のグループは亜鉛メタロプロテアーゼです。システイン プロテアーゼ DUB はパパインに類似しているため、同様の作用メカニズムを持ちます。これらは、触媒ダイアドまたはトライアド(2 つまたは 3 つのアミノ酸) を使用して、ユビキチンと基質の間のアミド結合の加水分解を触媒します。システイン プロテアーゼ DUB の触媒活性に寄与する活性部位残基は、システイン(ダイアド/トライアド)、ヒスチジン(ダイアド/トライアド)、およびアスパラギン酸またはアスパラギン(トライアドのみ) です。ヒスチジンは、触媒三量体ではアスパラギン酸またはアスパラギンによって、二量体では他の方法で分極される。この分極残基はシステインのpKaを低下させ、ユビキチンC末端と基質リジンとの間のイソペプチド結合に対する求核攻撃を可能にする。メタロプロテアーゼは亜鉛イオンをヒスチジン、アスパラギン酸、セリン残基と配位させ、水分子を活性化してイソペプチド結合を攻撃できるようにする。[18] [19]
ユービーエル
ユビキチン様 (UBL) ドメインは、末端グリシン残基がないことを除いて、ユビキチンに類似した構造 (フォールド) を持っています。18 の USP が UBL ドメインを持つことが提案されています。USP グループ以外で UBL を持つ DUB は、OTU1とVCPIP1 の2 つだけです。USP4、USP7、USP11、USP15、USP32、USP40、および USP47 には複数の UBL ドメインがあります。USP7 では 5 つのC 末端UBL ドメインが直列に存在するなど、UBL ドメインが直列になっていることもあります。USP4、USP6、USP11、USP15、USP19、USP31、USP32、および USP43 では、触媒ドメインに UBL ドメインが挿入されています。UBL ドメインの機能は USP 間で異なりますが、一般的に USP の触媒活性を制御します。これらはプロテアソームでの局在を調整し（USP14）、USPの触媒部位を競合することでUSPを負に制御し（USP4）、触媒活性を高めるために構造変化を誘導する（USP7）。[17] [20] [21]他のUBLドメインと同様に、USP UBLドメインの構造はβ-グラスプフォールドを示す。[22] [23]
ダスプ
| DUSPドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 HUSP15 の DUSP ドメインのソリューション構造。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ダスプ | ||||||||
| パム | PF06337 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | 19世紀 | ||||||||
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約 120 残基からなる単一または複数の直列 DUSP ドメインが 6 つの USP に見られます。DUSP ドメインの機能は現在不明ですが、タンパク質間相互作用、特に DUB の基質認識に役割を果たしている可能性があります。これは、USP15 の DUSP ドメインに存在する疎水性溝と、これらのドメインがないと DUSP を含む USP とのタンパク質相互作用の一部が発生しないことから予測されます。DUSP ドメインは、3 つのヘリックスと 3 つのストランドからなる逆平行のβ シートで構成される新しい三脚のような折り畳みを示します。この折り畳みは、三脚の脚 (ヘリックス) と座 (β シート) に似ています。USP のほとんどの DUSP ドメイン内には、PGPIモチーフとして知られるアミノ酸の保存された配列があります。これは、プロリン、グリシン、プロリン、イソロイシンの 4 つのアミノ酸の配列で、3 つのヘリックス束に対してパックされ、高度に整列しています。[6] [24]
病気における役割
DUBが疾患において果たす役割の全容はまだ解明されていない。癌や神経疾患などの疾患状態に関与する生理学的プロセスにおける既知の役割から、疾患へのDUBの関与が予測されている。[25]
USP28酵素は、大腸癌や肺癌などの様々な種類の癌で過剰発現している。さらに、USP28はc-Myc、Notch1、c-jun、ΔNp63などの重要な癌遺伝子を脱ユビキチン化し安定化させる。[26] [27] [28]扁平上皮癌では、USP28はΔNp63-ファンコニア貧血経路軸を介してDNA修復を制御し、化学療法に対する抵抗性を制御する。[29]
脱ユビキチン化酵素UCH-L3とYUH1は、位置76のグリシンが変異しているにもかかわらず、変異ユビキチンUBB+1を加水分解することができる。 [30]
UCH-L1レベルは様々なタイプの悪性腫瘍（癌）で高値を示します。[31]
細胞周期における役割
DUB は細胞周期の調節に積極的な役割を果たします。ユビキチン特異的プロテアーゼ (USP) は、細胞周期の調節に重要な役割を果たす脱ユビキチン化酵素のファミリーです。[32]そのような酵素の 2 つに、USP17 と USP44 があります。USP17 は、細胞周期の進行に関与する経路を制御します。[33]そのターゲットには、Ras、CDK2、サイクリン A の調節因子が含まれます。 [34] USP44 は、後期の開始に重要な役割を果たします。[35]有糸分裂チェックポイントに関する新しい研究により、細胞周期の進行を制御する USP44 の新しい役割が明らかになりました。[35]
USPのRas規制
ERK 経路は、外部の分裂促進シグナルを細胞内シグナルに変換し、細胞増殖を促進する。この経路の重要な調節因子の 1 つは Ras である。これは GTPase であり、活性化されると GTP に結合して後続のシグナル伝達カスケードを「オン」にする。Ras 変換酵素 1 (RCE1) は、翻訳後に Ras の C 末端の 3 つの残基を切断し、Ras が適切に細胞膜に局在できるようにする。[36]
USP17はRCE1のK63ユビキチンドメインを脱ユビキチン化する働きをする。[34] RCE1のこのような安定化によりRasの適切な局在が可能になり、ERK経路の初期受容体の活性化による増殖が促進される。Rasの過剰活動は細胞周期の調節異常を引き起こす可能性がある。[37]このように、USP17を介したRasの調節はRas調節の別のポイントとして機能する。
G1-S遷移のUSP規制
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は、セリンおよびスレオニン残基をリン酸化して細胞を細胞周期に導く酵素ファミリーです。CDK2の活性化は、G1-S遷移に不可欠です。CDK2を活性化するには、サイクリンAがサイクリン依存性キナーゼ複合体（CDKC）に結合する必要があります。細胞分裂周期25A（CDC25A）は、CDK2から阻害性リン酸基を除去するホスファターゼです。[38]ユビキチン化によりCDC25Aが分解対象となり、S期への進行が阻止されますが、USP17はCDC25Aを脱ユビキチン化します。[34] CDC25Aの安定性が増加するとCDKCの活性が促進され、細胞がG1-S遷移に導かれます。
USP17 はまた、SETD8 に作用してサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 1 (CDKN1A) (別名 p21) の転写をダウンレギュレーションすることで細胞周期の進行を制御します。[34] CDKN1A は N 末端結合ドメインを使用して CDK2 に結合して阻害し、G1-S 遷移の進行をブロックします。メチルトランスフェラーゼである SETD8 は、S-アデノシルメチオニンを使用してヒストン 4 の Lys20 残基をメチル化し、染色体の凝縮を引き起こします。[39]この DNA の凝縮により、CDKN1A の転写がダウンレギュレーションされます。USP17 は SETD8 を脱ユビキチン化することで、その分解傾向を低下させ、細胞内安定性を高めます。[34]結果として生じる CDKN1A 転写のダウンレギュレーションは CDK2 の活性を促進し、細胞が G1-S 遷移を進行できるようにします。細胞周期制御におけるDUBの役割の概略図を参照。[34]
後期開始におけるUSP44
紡錘体チェックポイント（有糸分裂チェックポイントとも呼ばれる）は、染色体の適切な分離を確実にする。一般的に、有糸分裂チェックポイントは染色体分離の忠実性を促進し、各娘細胞が重複した染色体を1つだけ受け取る可能性を高める。[40]染色体分離のエラーは、がん、先天性欠損、病原体の抗生物質耐性に関係しているため、このようなメカニズムは重要である。[41]中核となる調節タンパク質の1つは、後期促進複合体（APC/C）である。APC/Cはセキュリンをユビキチン化する。[42]その結果、セキュリングリリースセパラーゼが破壊され、[40]姉妹染色分体を結合するタンパク質である凝集が加水分解される。
Stegmeier らによる新しい研究[35]は、Nature 誌に発表され、USP44 がスピンドルチェックポイントの制御において重要な役割を果たしていることを明らかにしています。shRNA スクリーニングを使用して、USP44 は APC/C の阻害を安定化することが確認されました[35] CDC20 の APC/C への結合は、セキュリンのユビキチン化に必要です。[43] hMAD2と呼ばれるタンパク質は、APC および CDC20 と不活性な三量体を形成し、hMAD2-CDC-APC 複合体を形成します。 [43] UbcH10 によって CDC20 がユビキチン化されると、hMAD2 は解離し、APC/C が活性化します。[44] CDC20 のユビキチン化は、分解のために CDC20 をマークするのではなく、hMAD2 と hMAD2-CDC-APC 複合体の解離を促進することに注意することが重要です。ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼであるUSP44は、UbcH10のユビキチン化を阻害することで、不活性なhMAD2-CDC-APC複合体を安定化することができます。これによりhMAD2の解離がブロックされ、APC/Cの適切な制御が可能になり、有糸分裂紡錘体が適切に付着するまで不活性な状態が維持されます。適切に付着すると、スイッチのような動作によりAPC/Cが活性化されます。[35]これにより凝集が切断され、姉妹染色分体の分離が可能になります。
p53を介したDNA損傷修復における役割
DNA損傷は生物にとって壊滅的な結果をもたらす可能性があります。DNA変異のメカニズムには、酸化ストレス、DNA複製エラー、外因性発癌物質、放射線、および自然発生的な塩基変異が含まれます。DNAが損傷すると、細胞周期の進行が停止し、変異の伝播が防止されます。TP53遺伝子（p53としても知られています）は、ゲノムの保全を確実にするために重要です。[45]脱ユビキチン化酵素は、p53の機能を維持する上で重要な役割を果たします。
健康な細胞では、p53はE3ユビキチンリガーゼMDM2を活性化し、これがp53をユビキチン化する。これにより負のフィードバックループが形成され、p53の分解によって細胞が細胞周期を経ることができるようになる。DNAが損傷すると、ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ7（USP7）がユビキチンを切断してp53を安定化する。[46] USP7がp53を脱ユビキチン化するには、核に局在する必要がある。しかし、核局在配列（NLS）は見つかっていない。[47] NLSは知られていないが、ある研究では、USP7のN末端を削除すると核局在は起こらなかったことが示された。[47]他のタンパク質がUSP7の核内侵入を促進する可能性がある。
p53は安定化すると、腫瘍抑制機能を発揮することができます。p53の下流経路は、DNA損傷の重症度に応じて、細胞周期のG1期またはG2期で細胞周期の進行を停止させるか[48] 、細胞死を促進するように作用します。 [49] p53依存性経路におけるUSP7の役割の概略図を参照してください。[48] DNA損傷の重症度に応じて、細胞死を促進します。[49] p53依存性経路におけるUSP7の役割の概略図を参照してください。[49]
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