ネプリライシン

ＭＭＥ
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1DMT、1R1H、1R1I、1R1J、1Y8J、2QPJ、2YB9、4CTH、5JMY
識別子
エイリアス	MME、CALLA、CD10、NEP、SFE、膜メタロエンドペプチダーゼ、膜メタロエンドペプチダーゼ、CMT2T、SCA43
外部ID	オミム：120520; MGI : 97004;ホモロジーン: 5275;ジーンカード：MME; OMA :MME - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体3（ヒト）[1] バンド 3q25.2 始める 155,024,124 bp [1] 終わり 155,183,704 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 染色体3（マウス）[2] バンド 3 E1|3 29.97 cM 始める 63,148,958 bp [2] 終わり 63,293,451 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 小腸粘膜 糸球体 後腎糸球体 子宮内膜間質細胞 十二指腸 腎臓尿細管 腓骨神経 人間の腎臓 回腸粘膜 血 トップの表現 水晶体上皮 臼歯 前庭感覚上皮 前立腺 生殖腺隆起 前立腺の葉 蝸牛管の前庭膜 外頸動脈 頭蓋冠 精管 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質結合 亜鉛イオン結合 エキソペプチダーゼ活性 加水分解酵素活性 エンドペプチダーゼ活性 金属イオン結合 ペプチダーゼ活性 ペプチド結合 メタロエンドペプチダーゼ活性 メタロペプチダーゼ活性 ホスファチジルセリン結合 タンパク質ホモ二量体化活性 オリゴペプチダーゼ活性 カルジオリピン結合 細胞成分 ブラシの境界線 焦点接着 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞質 膜 細胞外エクソソーム 膜の不可欠な構成要素 シナプス小胞 細胞膜 シナプス 軸索 樹状突起 ニューロン投射末端 分泌顆粒膜 初期エンドソーム トランスゴルジネットワーク 細胞表面 細胞質小胞 ソーマ 膜ラフト シナプス前 生物学的プロセス アンジオテンシン成熟 UV-Bに対する細胞反応 サイトカイン刺激に対する細胞反応 腎臓の発達 複製老化 UV-Aに対する細胞反応 クレアチニン代謝プロセス ペプチド代謝プロセス アミロイドβ代謝プロセス タンパク質分解 痛みの感覚的知覚 好中球脱顆粒 胎盤の発達 エージング 学習または記憶 肺の発達 神経新生の積極的な制御 神経ペプチド処理 アミロイドβ除去 細胞分解プロセスによるアミロイドβの除去 長期シナプス増強の正の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 4311 17380 アンサンブル ENSG00000196549 ENSMUSG00000027820 ユニプロット P08473 Q3KQS6 Q61391 RefSeq (mRNA) NM_000902 NM_007287 NM_007288 NM_007289 NM_001354642 NM_001354643 NM_001354644 NM_008604 NM_001289462 NM_001289463 NM_001357335 RefSeq (タンパク質) NP_000893 NP_009218 NP_009219 NP_009220 NP_001341571 NP_001341572 NP_001341573 NP_001276391 NP_001276392 NP_032630 NP_001344264 場所 (UCSC) 3 章: 155.02 – 155.18 Mb 3 章: 63.15 – 63.29 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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ネプリライシン（/ ˌ n ɛ p r ɪ ˈ l aɪ s ɪ n / ;膜メタロエンドペプチダーゼ（MME）、中性エンドペプチダーゼ（NEP）、クラスターオブディファレンシエーション10（CD10）、急性リンパ性白血病共通抗原（CALLA）としても知られる）は、ヒトではMME遺伝子によってコードされる酵素です。ネプリライシンは亜鉛依存性メタロプロテアーゼで、疎水性残基のアミノ側でペプチドを切断し、グルカゴン、エンケファリン、サブスタンスP、ニューロテンシン、オキシトシン、ブラジキニンなどのペプチドホルモンを不活性化します。^[5]また、神経組織における異常な折り畳みと凝集がアルツハイマー病の原因であることが示されているアミロイドβペプチドも分解します。ネプリライシン細胞外ドメインは膜結合タンパク質として合成され、ゴルジ体から細胞表面に輸送された後、細胞外ドメインに放出されます。

ネプリライシンはさまざまな組織で発現しており、特に腎臓に多く存在します。また、急性リンパ性白血病抗原としても一般的であり、ヒト急性リンパ性白血病（ALL）の診断における重要な細胞表面マーカーでもあります。このタンパク質はプレB表現型の白血病細胞に存在し、ALL症例の85％を占めています。^[5]

CD10を発現する造血前駆細胞は「共通リンパ系前駆細胞」と考えられており、これはT細胞、B細胞、またはナチュラルキラー細胞に分化できることを意味する。^[6] CD10は、初期B細胞、プロB細胞、プレBリンパ球、およびリンパ節胚中心によって発現されるため、血液学的診断に有用である。^[7] CD10が陽性となる血液疾患には、ALL、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、 バーキットリンパ腫、 急性転化期の 慢性骨髄性白血病（90％）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（変動性）、濾胞中心細胞（70％）、 有毛細胞白血病（10％）、および骨髄腫（一部）がある。急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、および辺縁帯リンパ腫では陰性となる傾向がある。 CD10は、プレBリンパ球由来の非T細胞性ALL細胞や、バーキットリンパ腫や濾胞性リンパ腫などの胚中心関連非ホジキンリンパ腫にみられるが、より成熟したB細胞に由来する白血病細胞やリンパ腫にはみられない。^[8]

ネプリライシン欠損ノックアウトマウスは、アルツハイマー病のような行動障害と脳内のアミロイドβ沈着の両方を示し、^[9]このタンパク質がアルツハイマー病のプロセスと関連していることを示す強力な証拠となっている。ネプリライシンはアミロイドβ分解の律速段階であると考えられているため、 ^[10]潜在的な治療標的と考えられており、ペプチドホルモンの ソマトスタチンなどの化合物は酵素の活性レベルを高めることが確認されている。^{[11]加齢とともにネプリライシン活性が低下するのは、アルツハイマー病の原因因子として知られる}酸化損傷によっても説明できる。アルツハイマー病患者では、認知機能が正常な高齢者と比較して、不適切に酸化されたネプリライシンのレベルが高いことが確認されている。^[12]

ネプリライシンは他の生化学的プロセスにも関連しており、特に腎臓と肺の組織で多く発現しています。エンケファリン、サブスタンスP、エンドセリン、心房性ナトリウム利尿ペプチドなどのシグナルペプチドに対するネプリライシンの作用を阻害することで鎮痛剤や降圧剤を開発することを目的として、阻害剤が設計されています。^{[13] [14]}

ネプリライシン発現とさまざまな種類の癌との関連が観察されているが、ネプリライシン発現と発癌の関係は不明のままである。癌バイオマーカー研究では、ネプリライシン遺伝子はCD10またはCALLAと呼ばれることが多い。転移性 癌や一部の進行性黒色腫などの一部の癌では、ネプリライシンが過剰発現している。^[15]他の種類、最も顕著なのは肺癌では、ネプリライシンがダウンレギュレーションされており、そのためボンベシンに関連する哺乳類ホモログなどの分泌ペプチドを介して癌細胞の増殖促進オートクリンシグナル伝達を調節することができない。^[16] いくつかの植物抽出物（セロペギア・ルピコラ、クニフォフィア・スマラエ、プレクトランサス・フ・バルバトゥスのメタノール抽出物、およびパヴェッタ・ロンギフローラの水抽出物）は、中性エンドペプチダーゼの酵素活性を阻害することが判明した。^[17]

阻害剤は、エンケファリン、サブスタンスP、エンドセリン、心房性ナトリウム利尿ペプチドなどのシグナルペプチドに対するネプリライシンの活性を阻害することによって作用する鎮痛剤および降圧剤の開発を目的として設計されている。^{[13] [14]}

いくつかは心不全の治療を目的としている。^[18]

• サクビトリル/バルサルタン（エントレスト/LCZ696）は、心不全患者を対象にエナラプリルと対照試験が行われている。 ^[18]
• サクビトリル（AHU-377）は、サクビトリル/バルサルタンの成分であるプロドラッグです。
• サクビトリラート（LBQ657）、サクビトリルの活性型
• RB-101 は、科学研究に使用されるエンケファリナーゼ阻害剤です。
• 英国-414,495
• BMS が開発したオマパトリラート(NEP とアンジオテンシン変換酵素の二重阻害剤) は、血管性浮腫の安全性に関する懸念から FDA の承認を受けませんでした。
• エカドトリル
• カンドキサトリル

ACE/アンジオテンシン受容体とNEPの他の二重阻害剤は（2003年に）製薬会社によって開発されていました。^[19]

CD10 は臨床病理学において診断目的で使用されます。

• 急性リンパ性白血病（ALL）細胞は CD10 ⁺です。
• 濾胞性リンパ腫（濾胞中心細胞リンパ腫）は CD10 ⁺です。
• バーキットリンパ腫細胞は CD10 ⁺です。
• CD10 ⁺びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（CD10 ⁺ DLBCL）^[20]
  • 胚中心表現型のマーカー（CD10、HGAL、BCL6、CD38）は良好な予後因子であると考えられているが、^{[21] [22]} CD10 ⁺、BCL2 ⁺腫瘍は生存率が低い可能性がある。^[23]一部の著者は、DLBCLにおけるCD10発現は生存率に影響を与えないと考えている。^[24]
• 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）はCD10 ^{+ [25] [26]}であり、AITLを他のT細胞リンパ腫（CD10 ⁻）と区別する^[27]
  • 良性T細胞の中にはCD10 ^{+であるものもある[28]}

• 明細胞腎細胞癌（明細胞RCC）
  • CD10 ^+は、好酸球性形態の通常型の腎細胞癌とその類似型を区別する。嫌色素性癌と腫瘍細胞腫はCD10 ⁻である。^[29]
• 膵臓腫瘍
  • 固形偽乳頭腫瘍はCD10 ⁺である。^[30]
  • CD10 ^+は粘液性嚢胞性腫瘍（CD10 ⁺ /CK20+）と分枝管型の乳頭内粘液性腫瘍（CD10 ⁻ /CK20-）を区別する。^[30]
• 皮膚腫瘍
  • CD10は、基底細胞癌（CD10上皮染色）を毛芽腫（CD10腫瘍周囲間質染色）、濾胞分化を伴う基底細胞癌（CD10間質および上皮染色）^[31]および扁平上皮癌（強い間質染色）と区別することができる。^[32]
  • CD10は、CD10 ⁺ 非典型線維黄色腫をCD10 ⁻紡錘細胞黒色腫および肉腫様扁平上皮癌と区別します。
• 尿路上皮腫瘍はCD10を発現する（42-67％）。^[33]
  • CD10発現は膀胱尿路上皮癌における腫瘍の高悪性度およびステージと強く相関している。CD10は膀胱癌の病因における腫瘍の進行と関連している可能性がある。^[34]

• CD10の発現はミュラー管由来腫瘍性間葉系細胞の特徴の一つである可能性がある。^[35]
  • 正常子宮内膜間質^[36]
  • 子宮内膜間質肉腫（ESS）はCD10 ⁺（平滑筋腫瘍は通常CD10 ^{- ）}であるが^{[37] 、CD10 +}の場合もある^[35]
  • 悪性ミュラー管混合腫瘍（MMMT）
  • ミュラー腺肉腫
  • 子宮高悪性度平滑筋肉腫
  • 子宮横紋筋肉腫
• 血管腫瘍
  • 上皮様血管内皮腫のほとんどはCD10 ⁺である。^[38]
  • 血管芽腫は通常CD10− ^（転移性腎細胞癌はCD10 ⁺）である^{[39] [40]}

• 皮膚疾患の診断に役立つ組織学的染色のリスト

• ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: M13.001
• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のネプリライシン
• PDBe-KBのUniProt : P08473 (ネプリライシン)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。