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| ＰＲＤＭ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PRDM1、BLIMP1、PRDI-BF1、PRドメイン1、PR/SETドメイン1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603423; MGI : 99655;ホモロジーン: 925;ジーンカード：PRDM1; OMA :PRDM1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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PRドメインジンクフィンガータンパク質1、またはBリンパ球誘導性成熟タンパク質-1（BLIMP-1）は、染色体6q21に位置する遺伝子PRDM1によってコードされるヒトのタンパク質です。 [5] BLIMP-1は造血幹細胞の「マスターレギュレーター」であると考えられており、形質B細胞、T細胞、樹状細胞（DC）、マクロファージ、および破骨細胞の発生に重要な役割を果たしています。パターン認識受容体（PRR）は、直接の標的として、または下流の活性化を介してBLIMP-1を活性化できます。[6] [7] [8] BLIMP-1は、多くの下流シグナル伝達カスケードの発現を誘発する転写因子です。[6] [9] [10] [11]免疫システムの微調整された状況依存的なレオスタットとして、BLIMP-1は正確なシナリオに応じて免疫応答を上方または下方制御します。[6] [10] [12] BLIMP-1は、癌、ウイルス感染、または臓器移植に対する慢性的な免疫反応により機能が低下した機能不全T細胞のクローンである疲弊したT細胞で高発現しています。 [7] [8] [13] [14]
関数
βインターフェロン（IFN-β）の強力な抑制因子であるBLIMP-1は、 IRF1およびIRF2との配列類似性により、IFN-βプロモーター内のインターフェロン調節因子（IRF）結合部位を競合する。[6] [9]しかし、BLIMP-1は、非常に状況に応じた方法で免疫応答を冷却および活性化する。BLIMP-1はNFκB / TNF-R経路抑制因子NLRP12を抑制し、それによって間接的に免疫応答を活性化する。[6] BLIMP-1の発現は、二本鎖RNA（ウイルスに特異的）、リポ多糖（グラム陰性細菌に特異的）、非メチル化CpG DNA（細菌ゲノムに豊富）、および癌炎症からの危険信号によっても、それぞれToll様受容体（TLR）3、TLR-4、TLR-9、およびSTATシグナル伝達を介してアップレギュレーションされる。[6] [9]
Bリンパ球、Tリンパ球、NK細胞、その他の免疫系細胞におけるBLIMP-1タンパク質の発現増加は、抗体分泌形質細胞の増殖と分化を通じて免疫反応を引き起こす。単球細胞株では、BLIMP-1の過剰発現は成熟マクロファージへの分化につながる可能性がある。BLIMP-1は、破骨細胞形成や樹状細胞の調節にも役割を果たしている。ヒト末梢血単球や顆粒球などの免疫系の他の細胞もBLIMP-1を発現している。[6] [10] [11]
転写抑制因子である BLIMP-1 は、マウス生殖細胞系譜の基礎を築く上で重要な役割を果たしており、その破壊は始原生殖細胞形成過程の初期段階で阻害を引き起こす。BLIMP-1 欠損変異胚は、始原生殖細胞様細胞約 20 個が密集したクラスターを形成し、始原生殖細胞の特定に通常伴う特徴的な移動、増殖、およびホメオボックス遺伝子の一貫した抑制を示さない。BLIMP-1 は、発生中の胚の幹細胞で広く発現している。 [6]遺伝的系譜追跡実験は、近位後部上胚葉細胞に由来する BLIMP-1 陽性細胞が、系譜限定始原生殖細胞前駆細胞であることを示している。[15]
B細胞の発達
BLIMP-1は、形質細胞分化の重要な制御因子である。B細胞の発生中、B細胞は、適切な活性化と共刺激を受けた後、短命の形質細胞または胚中心B細胞に分化することができる。[6] [10] BLIMP-1は、B細胞の終末分化を制御する転写ネットワークを制御するマスター遺伝子として機能する。ナイーブB細胞とメモリーB細胞を除き、すべての抗体分泌細胞は、その場所と分化履歴に関係なく、BLIMP-1を発現する。[5] BLIMP-1は、Ire1、Xbp1、およびArf6を活性化することにより、折り畳みされていないタンパク質応答（UPR） を直接開始し、形質B細胞が大量の抗体を産生することを可能にする。 [6] [12] BLIMP-1の発現は慎重に制御されており、BLIMP-1の発現は一次B細胞では低いか検出されないが、形質芽球と形質細胞でのみ上方制御されている。[16] BLIMP-1はIRF-4の直接的な転写標的であり、B細胞の分化にも必要です。[6]一次B細胞におけるBLIMP-1の早期発現は細胞死につながるため、BLIMP-1によって駆動される転写を開始する準備ができている細胞のみが生存し分化することができます。[5] [13]しかし、BLIMP-1がなければ、増殖中のB細胞は形質細胞に分化できず、免疫グロブリンのすべてのアイソタイプの産生が大幅に減少します。[5]
T細胞の開発
BLIMP-1はナイーブT細胞のTヘルパー（Th）2系統への分化を促進し、Th1、Th17、濾胞性Thへの分化を抑制します。[9] BLIMP-1は細胞傷害性T細胞の分化にも必要です。[13]具体的には、TcにおけるグランザイムB （細胞傷害性の源）の発現は、BLIMP-1とインターロイキン-2（IL-2）サイトカインの存在に依存します。[6] [9]
BLIMP-1はT細胞活性化のゲートキーパーであり、正常なT細胞の恒常性を維持する上で重要な役割を果たします。BLIMP-1欠損は、活性化Tヘルパー細胞の数の増加と実験用マウスの重篤な自己免疫疾患につながります。[13] BLIMP-1は、自己免疫の抑制、抗ウイルスおよび抗腫瘍反応において重要です。[13] BLIMP-1は、負のフィードバックループを介してT細胞の活性化を制御します。T細胞の活性化はIL-2の産生につながり、IL-2はPRDM1転写につながり、BLIMP-1はIL-2遺伝子の転写を抑制するためにフィードバックします。[5]
T細胞の枯渇
複数の研究で、疲弊したT細胞におけるBLIMP-1の高発現が報告されている。[13] [14] T細胞の疲弊は通常、慢性的な免疫活性化の結果であり、一般的にはウイルス感染（HIVなど）、癌、または臓器移植によって引き起こされる。[7] [13] [14] Tc細胞とTh細胞におけるBLIMP-1の高発現は、免疫応答を阻害する受容体の転写と関連しているが、BLIMP-1発現とT細胞疲弊の関係が因果関係なのか、それとも単なる関連なのかは不明である。[8]
BLIMP-1は、短命のエフェクターT細胞とクローン枯渇T細胞の生成を助ける。また、脾臓やリンパ節から末梢組織へのT細胞の移動を助ける。しかし、BLIMP-1は長命のエフェクターメモリー細胞の生成を促進しない。BLIMP-1は、より長命のエフェクターメモリー細胞の生成を可能にするが、それが存在しないと、二次感染時に増殖する可能性が高いと考えられる長期中心メモリー細胞の生成を可能にする。[17]
樹状細胞とマクロファージの発達
BLIMP-1は、単球の細胞系譜決定因子としてin vitroで示されており、樹状細胞とマクロファージへの分化を誘導する。生体内でも同様の効果があると推測されている。[6] [9]さらに、BLIMP-1は、好酸球、好塩基球、好中球を含む骨髄細胞の顆粒球への分化も抑制した。 [6] [9] BLIMP-1の樹状細胞とマクロファージの発達における役割は興味深い問題である。なぜなら、解析により、B細胞ではなく樹状細胞が、 BLIMP-1付近の一塩基多型（SNP）（具体的には、漢民族ではrs548234、ヨーロッパではrs6568431）を持つ個人が全身性エリテマトーデス（SLE）になりやすい原因であることが示唆されているからである。[6] [9]
破骨細胞の発達
破骨細胞は骨組織を分解・吸収する多核細胞である。[6] [18]破骨細胞は、新しい骨を形成する骨芽細胞とともに、脊椎動物の骨の維持・修復を助ける。[18] BLIMP-1は、 Bcl6、IRF8、MafBなどの抗破骨細胞形成遺伝子を直接的および間接的に抑制し、単球が破骨細胞に分化するのを助ける。[6]マウスでは、破骨細胞前駆細胞におけるBLIMP-1の発現が不十分であると、骨格の異常な発達につながる。[6]
BLIMP-1に関連する疾患
PRDM1遺伝子付近のSNPはゲノムワイド関連研究（GWAS）で狼瘡（SLE）や関節リウマチ（RA）と関連していることが特定されている。[9] BLIMP-1は、炎症性サイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）と抗原の処理と提示を促進するカテプシンS （CTSS）の発現を抑制します。BLIMP-1欠損とIL-6過剰発現は、炎症性腸疾患（IBD）とSLEに関連していた。[6]
別のGWASでは、 PRDM1遺伝子付近に2つの遺伝子変異が特定され、ホジキンリンパ腫の放射線治療後に二次癌を発症する可能性が高くなると予測されました。[19]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000057657 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000038151 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcde ボイ M、ズッカ E、イングラミ G、ベルトーニ F (2015 年 5 月)。 「PRDM1/BLIMP1: B および T 細胞リンパ腫における腫瘍抑制遺伝子」。白血病とリンパ腫。56 (5): 1223–1228。土井：10.3109/10428194.2014.953155。PMID 25115512。S2CID 7518347 。
- ^ abcdefghijklmnopqrs Ulmert I、Henriques-Oliveira L、Pereira CF、Lahl K（2020年12月）。「健康と疾患における転写因子Blimp-1による単核食細胞制御」。免疫 学。161（4 ）：303–313。doi ：10.1111/imm.13249。PMC 7692253。PMID 32799350。
- ^ abc Wells AD, Li XC, Strom TB, Turka LA (2001 年 5 月). 「移植寛容における末梢 T 細胞欠失の役割」. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 356 (1409): 617–623. doi :10.1098/rstb.2001.0845. PMC 1088449. PMID 11375065 .
- ^ abc Crawford A、Angelosanto JM、Kao C、 Doering TA、Odorizzi PM、Barnett BE、Wherry EJ（2014年2月）。「慢性感染時のCD4⁺T細胞機能不全の分子および転写基盤」。免疫 。40 （ 2 ）：289–302。doi ： 10.1016/j.immuni.2014.01.005。PMC 3990591。PMID 24530057。
- ^ abcdefghi Kim SJ (2015年12月). 「樹状細胞におけるBlimp-1の免疫学的機能と自己免疫疾患との関連性」.免疫研究. 63 (1–3): 113–120. doi :10.1007/s12026-015-8694-5. PMC 4651792. PMID 26376898 .
- ^ abcd Turner, C. Alexander; Mack, David H.; Davis, Mark M. (1994-04-22). 「Blimp-1、Bリンパ球を免疫グロブリン分泌細胞に成熟させることができる新規ジンクフィンガー含有タンパク質」Cell . 77 (2): 297–306. doi :10.1016/0092-8674(94)90321-2. ISSN 0092-8674. PMID 8168136. S2CID 46200658.
- ^ ab Sciammas R、Davis MM (2004 年5月)。「B細胞成熟中の遺伝子発現の調節におけるBlimp-1のモジュール性」。Journal of Immunology。172 ( 9): 5427–5440。doi : 10.4049 /jimmunol.172.9.5427。PMID 15100284。
- ^ ab Tellier J, Nutt SL (2019年1月). 「形質細胞：抗体分泌装置のプログラミング」. European Journal of Immunology . 49 (1): 30–37. doi : 10.1002/eji.201847517 . hdl : 11343/284565 . PMID 30273443. S2CID 52901472.
- ^ abcdefg Fu SH、Yeh LT、Chu CC、Yen BL、Sytwu HK（2017年7月）。「Tリンパ球におけるBlimp-1に関する新たな知見：細胞運命とエフェクター機能の多様な調節因子」。Journal of Biomedical Science。24（1）：49。doi ： 10.1186 / s12929-017-0354-8。PMC 5520377。PMID 28732506。
- ^ abc Collier JL、Weiss SA、 Pauken KE、Sen DR、Sharpe AH（2021年7月）。「スペクトルのそれほど反対ではない：慢性感染症、がん、自己免疫におけるCD8 + T細胞の機能不全」。ネイチャー免疫学。22 （7）：809–819。doi ： 10.1038 / s41590-021-00949-7。PMC 9197228。PMID 34140679 。
- ^ Ohinata Y, Payer B, O'Carroll D, Ancelin K, Ono Y, Sano M, et al. (2005 年 7 月). 「Blimp1 はマウスの生殖細胞系統の重要な決定因子である」. Nature . 436 (7048): 207–213. Bibcode :2005Natur.436..207O. doi :10.1038/nature03813. PMID 15937476. S2CID 4399840.
- ^ Moroney JB、Chupp DP、Xu Z、Zan H、Casali P（2020年12月）。「抗体と自己抗体反応のエピジェネティクス」。Current Opinion in Immunology . 自己免疫。67 ：75–86。doi：10.1016 /j.coi.2020.09.004。PMC 7744442。PMID 33176228。
- ^ Welsh RM (2009年8月). 「T細胞免疫の上空を飛行船が飛ぶ」.免疫. 31 (2): 178–180. doi :10.1016/j.immuni.2009.08.005. PMC 3220184. PMID 19699168 .
- ^ ab Florencio-Silva R, Sasso GR, Sasso-Cerri E, Simões MJ, Cerri PS (2015-07-13). 「骨組織の生物学：骨細胞に影響を与える構造、機能、因子」BioMed Research International . 2015 : 421746. doi : 10.1155/2015/421746 . PMC 4515490 . PMID 26247020.
- ^ Best T、Li D、Skol AD、Kirchhoff T、Jackson SA、Yasui Y、他 (2011 年 7 月)。「6q21 の変異は、ホジキンリンパ腫後の治療誘発性二次悪性腫瘍の病因に PRDM1 を関与させる」。Nature Medicine。17 ( 8 ) : 941–943。doi :10.1038 / nm.2407。PMC 3229923。PMID 21785431。
さらに読む
- Huang S (1994 年 7 月)。「Blimp-1 はヒト転写抑制因子 PRDI-BF1 のマウス相同体である」。Cell . 78 ( 1): 9. doi :10.1016/0092-8674(94)90565-7. PMID 8033216. S2CID 34007883.
- Mock BA、Liu L、LePaslier D、Huang S (1996 年 10 月)。「B リンパ球成熟促進転写因子 BLIMP1/PRDI-BF1 は、ヒト染色体 6q21-q22.1 の D6S447 とマウス染色体 10 のシンテニック領域にマッピングされます」。Genomics。37 ( 1 ) : 24–28。doi :10.1006/geno.1996.0516。PMID 8921366 。
- Ren B、Chee KJ、Kim TH、Maniatis T (1999 年 1 月)。「PRDI-BF1/Blimp- 1抑制 は、 Groucho ファミリータンパク質のコリプレッサーによって媒介される」。遺伝子と発達。13 (1): 125–137。doi :10.1101/gad.13.1.125。PMC 316372。PMID 9887105。
- アンジェリン＝デュクロ C、カットレッティ G、リン KI、カラム K (2000 年 11 月)。 「Bリンパ球の形質細胞運命への関与は、生体内でのBlimp-1発現と関連している。」免疫学ジャーナル。165 (10): 5462–5471。土井：10.4049/jimmunol.165.10.5462。PMID 11067898。
- Gupta S、Anthony A、 Pernis AB (2001 年 5 月)。「Krüppel 型ジンクフィンガータンパク質による IFN 調節因子 4 機能の段階特異的調節」。Journal of Immunology。166 ( 10 ): 6104–6111。doi : 10.4049/jimmunol.166.10.6104。PMID 11342629。
- Medina F、Segundo C、Campos-Caro A、González-García I、Brieva JA (2002 年 3 月)。「扁桃腺、血液、骨髄から採取したヒト形質細胞に見られる異質性は、成熟度が段階的に上昇しているが、接着分子の発現は局所的なプロファイルである」。Blood . 99 ( 6): 2154–2161. doi : 10.1182/blood.V99.6.2154 . PMID 11877292. S2CID 135753。
- Shaffer AL、Lin KI、Kuo TC、Yu X、Hurt EM、Rosenwald A、他 (2002 年 7 月)。「Blimp-1 は成熟 B 細胞遺伝子発現プログラムを消滅させることで形質細胞分化を調整する」。 免疫。17 ( 1 ) : 51–62。doi : 10.1016/S1074-7613(02)00335-7。PMID 12150891。
- Vasanwala FH、Kusam S、Toney LM、Dent AL (2002 年 8 月)。「AP-1 機能の抑制: B 細胞リンパ腫 6 プロトオンコゲンによる Blimp-1 発現と B リンパ球分化の調節メカニズム」。Journal of Immunology。169 ( 4): 1922–1929。doi : 10.4049 / jimmunol.169.4.1922。PMID 12165517。
- Borson ND、Lacy MQ、Wettstein PJ (2002 年 12 月)。「多発性骨髄腫の B 細胞における Pax5 および Blimp-1 の mRNA 発現の変化」。Blood . 100 ( 13): 4629–4639. doi : 10.1182/blood.V100.13.4629 . PMID 12453881。
- Györy I、Fejér G、Ghosh N、Seto E、Wright KL (2003 年 3 月)。「骨髄腫細胞株における機能的に障害された正の調節ドメイン I 結合因子 1 転写リプレッサーの同定」。Journal of Immunology。170 ( 6 ): 3125–3133。doi : 10.4049 /jimmunol.170.6.3125。PMID 12626569。
- Gyory I、Wu J、Fejér G、 Seto E 、 Wright KL (2004 年 3 月)。「PRDI- BF1は転写サイレンシングにおいてヒストン H3 メチルトランスフェラーゼ G9a をリクルートする」。Nature Immunology。5 ( 3 ): 299–308。doi :10.1038/ni1046。PMID 14985713。S2CID 33178299。
- Lotz C、Mutallib SA、Oehlrich N、Liewer U、Ferreira EA、Moos M、他 (2005 年 7 月)。「多発性骨髄腫反応性 CTL による正の調節ドメイン I 結合因子 1 および X ボックス結合タンパク質 1 転写因子の標的化」。Journal of Immunology。175 ( 2 ): 1301–1309。doi : 10.4049 /jimmunol.175.2.1301。PMID 16002735。
- Tam W、Gomez M、Chadburn A、Lee JW、Chan WC、Knowles DM (2006 年 5 月)。「PRDM1 の変異解析により、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫における腫瘍抑制因子としての役割が示唆される」。Blood。107 ( 10 ) : 4090–4100。doi : 10.1182/blood-2005-09-3778。PMID 16424392。
- Pasqualucci L、Compagno M、Houldsworth J、Monti S 、 Grunn A、Nandula SV、他 (2006 年 2 月)。「びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫における PRDM1/BLIMP1 遺伝子の不活性化」。The Journal of Experimental Medicine。203 ( 2): 311–317。doi :10.1084/ jem.20052204。PMC 2118216。PMID 16492805。
- González-García I、Ocaña E、Jiménez-Gómez G、Campos-Caro A、Brieva JA (2006 年 4 月)。「免疫誘発によるヒト血漿細胞プールの変動: 進行性成熟、IL-6 応答性、および高い PRDI-BF1/BLIMP1 発現は、抗原特異的および非特異的な形質細胞間の重要な違いである」。Journal of Immunology。176 ( 7 ): 4042–4050。doi : 10.4049/ jimmunol.176.7.4042。PMID 16547239 。
- ガルシア JF、ロンカドール G、ガルシア JF、サンツ AI、マエストル L、ルーカス E 他(2006 年 4 月)。 「多発性B細胞およびT細胞リンパ腫におけるPRDM1/BLIMP-1の発現」。ヘマトロジカ。91 (4): 467–474。PMID 16585013。
- Lim J、Hao T、Shaw C、Patel AJ、Szabó G、Rual JF、他 (2006 年 5 月)。「ヒト遺伝性運動失調症およびプルキンエ細胞変性症のタンパク質間相互作用ネットワーク」。Cell . 125 (4): 801–814. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685。