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| 臨床データ | |
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| 発音 | / d ə ˈ k l æ t ə s v ɪər / də- KLAT -əs -veer |
| 商号 | ダクリンツァ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a615044 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 67% [4] |
| タンパク質結合 | 99% [4] |
| 代謝 | CYP3A |
| 消失半減期 | 12～15時間 |
| 排泄 | 糞便（未変化体として53％）、腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ40Ｈ50Ｎ8Ｏ6 |
| モル質量 | 738.890 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ダクラタスビルは、ダクリンザというブランド名で販売されており、C型肝炎（HCV）の治療に他の薬剤と組み合わせて使用される抗ウイルス薬です。 [5]併用される他の薬剤には、ソホスブビル、リバビリン、インターフェロンなどがあり、ウイルスの種類や肝硬変の有無によって異なります。[3]経口摂取します。[5]
ソホスブビルおよびダクラタスビルと併用した場合の一般的な副作用には、頭痛、疲労感、吐き気などがあります。 [4]ダクラタスビル、ソホスブビル、リバビリンの最も一般的な副作用は、頭痛、疲労感、吐き気、赤血球破壊です。[4]セントジョーンズワート、リファンピシン、カルバマゼピンと併用しないでください。[5] HCVタンパク質NS5Aを阻害することで作用します。[3]
ダクラタスビルは2014年に欧州連合で、2015年に米国とインドで使用が承認されました。[6]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7]
ブリストル・マイヤーズスクイブ社は、ダクリンザというブランド名を、この薬が通常処方されていない国々で販売中止にしており、同社はそれらの国々では特許を執行しないと述べている。[8]
医療用途
ダクラタスビルは、C型肝炎遺伝子型1、3、または4の感染症の治療における併用療法にのみ使用されます。併用される薬剤には、ソホスブビル、リバビリン、インターフェロンなどがあり、ウイルスの遺伝子型、患者が肝硬変を患っているかどうか、および肝移植が行われたかどうかによって異なります。[9] [3] [10]
ダクラタスビルが母乳に移行するか、乳児に何らかの影響を与えるかは不明である。[4]
副作用
ダクラタスビルをソホスブビルおよびアミオダロンと併用すると徐脈の重大なリスクがある。[4]
単剤としては広範囲に研究されていないため、この薬剤単独でどのような副作用が具体的に起こるかは不明です。ダクラタスビルの有害事象は、ソホスブビルとの併用療法、またはソホスブビル/リバビリンとの3剤併用療法でのみ報告されています。[4]
併用療法（ソホスブビル＋ダクラタスビル）を受けた人の5％以上に発生する一般的な有害事象には、頭痛と疲労感などがあり、3剤併用療法（ダクラタスビル＋ソホスブビル＋リバビリン）で最もよく見られる有害事象（10％以上）には、頭痛、疲労感、吐き気、溶血性貧血などがある。[4]
ダクラタスビルは、B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスの重複感染者において、B型肝炎の再活性化を引き起こす可能性がある。欧州医薬品庁（EMA）は、B型肝炎の再活性化のリスクを最小限に抑えるために、C型肝炎の治療にダクラタスビルを使用する前に、すべての人に対してB型肝炎の検査を行うことを推奨している。[11]
インタラクション
シトクロムP450 CYP3Aの強力な誘導剤である薬剤の併用は、治療効果の低下と薬剤耐性のため禁忌である。[4]強力なCYP3A誘導剤である一般的な薬剤には、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、セントジョーンズワート などがある。[4]
ダクラタスビルはCYP3Aおよびp糖タンパク質の基質であるため、これらの酵素の強力な誘導剤または阻害剤である薬剤は、体内のダクラタスビル濃度を阻害します。[4]ダクラタスビルとCYP3Aまたはp-gpに影響を及ぼす薬剤を併用する場合は、用量を調整します。ダクラタスビルを非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と併用する場合は、CYP3A誘導を克服するためにダクラタスビルの用量を増やします。ケトコナゾールなどの抗真菌薬と併用する場合は、ダクラタスビルの用量を減らす必要があります。現在、ダクラタスビルと免疫抑制剤、麻薬性鎮痛剤、抗うつ剤、鎮静剤、心血管薬との併用で用量調整は必要ありません。[12]
アミオダロン、ソホスブビル、ダクラタスビルとの併用は、心拍数の重大な低下のリスクを高める可能性がある。[4]
薬理学
HCV複製におけるNS5Aの役割
NS5Aは、HCVの複製サイクルの調節因子として機能する亜鉛結合タンパク質二量 体です。アミノ末端の両親媒性ヘリックスと、結合親和性の異なる3つの異なるドメインが含まれています。N末端は細胞膜に結合し、複製複合体の形成に不可欠です。ドメイン1（アミノ酸401–60012）はNS5AのRNA結合領域であり、ドメイン2はRNA複製に機能します。ウイルスの組み立てはドメイン3に関連しています。[13]
NS5Aは細胞膜、HCV複製複合体の他の非構造タンパク質、ウイルスRNAに結合するだけでなく、PI4KAなどの補因子にも結合します。PI4KAはキナーゼであり、イノシトール環の4番目の位置にあるホスファチジルイノシトールのヒドロキシル基をリン酸化します。このリン酸化により、通常ゴルジ膜に位置するドッキング部位であるホスファチジルイノシトール4リン酸（PI4P ）が生成されます。PI4Pは、脂質輸送の輸送小胞に関与するエフェクタータンパク質のリクルートメントに必要です。その結果、PI4Pはゴルジ膜構造とゴルジ分泌の維持に不可欠です。[14]
NS5Aはドメイン1にPI4KAを結合し、ゴルジ体から離れた場所にPI4Pを蓄積することで、脂質小胞のリクルートメントを介して小胞体から生じる膜構造である膜状ウェブの形成を誘導します。HCVの複製複合体はこのウェブのような構造上に位置しています。PI4Pを介してリクルートされたこれらの膜と脂質滴から、ウイルスRNAの複製後にウイルス粒子が組み立てられます。[15]
RNAの複製とウイルス粒子の組み立ては、2つの異なるNS5Aの比率に依存します。NS5Aのリン酸化率に応じて、NS5A（p56）と過剰リン酸化NS5A（p58）に区別されます。p58のより高い率はHCVの組み立てを誘発するようです。一方、p58の欠如はRNAの複製につながります。しかし、NS5Aのリン酸化の実際の役割は明らかではありません。[16] [17]
しかし、NS5AはHCVの複製と組み立てを制御するだけでなく、アポトーシスも阻害するため、感染細胞は、通常の細胞のように自ら崩壊して感染を封じ込めることができません。アポトーシスが欠如しているため、細胞ゲノム内の変異も細胞死を引き起こしません。これが腫瘍の促進を引き起こします。[16]
作用機序
NS5Aはドメイン1に結合ポケットを持ち、そこにダクラタスビルが挿入される。ダクラタスビルは対称的でアミノ酸に関連した構造をしているため、結合ポケットのアミノ酸とダクラタスビルの間に水素結合相互作用が生じる。これによりNS5Aの構造変化が起こり、作用が失われ、ウイルス粒子の形成が阻害される。[18]
NS5A の構造を変更することで、PI4KA のリクルートメント、ひいては PI4P の蓄積が無効になります。新しい脂質滴と膜成分は、膜ウェブ内の PI4P によってリクルートされなくなり、ウェブは維持できなくなります。ただし、ダクラタスビルは PI4KA を直接阻害しないことに注意してください。これは、ダクラタスビルで処理した細胞では、PI4P が依然として細胞膜とゴルジ体に存在することが観察されているためです。ダクラタスビルは、NS5A によって誘発される初期の PI4KA の非局在化も阻害しません。これは、ダクラタスビルが NS5A のみを発現する細胞内の NS5A の機能に影響を与えなかったことが確認されているためです。ダクラタスビルは、RNA レプリカーゼ NS4B と同様に、HCV 複製複合体内の他のタンパク質に関連する NS5A の機能のみを阻害すると考えられます。結論として、ダクラタスビルはおそらくHCVポリペプチドの完全な発現の文脈においてのみPI4Pの過剰蓄積を阻害すると考えられる。[要出典]
この現象は、NS5A のドメイン 1 の構造に関連しています。ドメイン 1 には 2 つの異なるコンフォメーションがあることが観察されました。ダクラタスビルはこれらのうちの 1 つに結合し、その結果、ドメイン 1 をこのコンフォメーションに固定します。NS5A は依然として PI4KA に結合できるため、前述のように感染していない細胞で NS5A が機能し続ける理由を説明できます。未処理細胞に現れるドメイン 1 の 2 番目のコンフォメーションは、複製複合体と膜状ウェブの形成と維持に必要な PI4P の過剰蓄積に関連している可能性が最も高いです。したがって、PI4KA は依然として NS5A と相互作用できますが、構造的阻害により、NS5A は通常ほど効率的に PI4KA を活性化できません。[17]
PI4Pの過剰蓄積の阻害は膜状ウェブの崩壊と複製複合体のタンパク質から形成された大きな凝集構造の形成をもたらす。さらに、NS5Aは膜状ウェブから細胞質内の脂質滴へと脱局在化すると思われる。[16]この観察結果から、HCV複製複合体とウイルス粒子殻は依然として形成されるが、ダクラタスビルによる治療によって大幅に損なわれる可能性が高い。[17]
さらに、HCV感染細胞をダクラタスビルで処理すると、NS5A（p58）の過剰リン酸化型が欠乏することが観察されている。p58の形成がダクラタスビルによって直接阻害されるのか、それとも副作用にすぎないのかは明らかではない。しかし、p58の欠如はウイルス粒子の組み立てを阻害するために重要である可能性が高い。[17]
薬物動態
ダクラタスビルは、1日1回60mgを経口投与すると約4日後にヒト被験者において定常状態に達し、投与後約2時間で最高濃度に達する。 [4] 経口錠剤の形で提供され、生物学的利用能は67%である。[4]ダクラタスビルは主に肝臓酵素CYP3A4によって代謝され、P-gp基質でもある。[4]タンパク質結合性が高い。ダクラタスビルを複数回投与された人では、用量強度に関係なく、タンパク質結合は約99%と測定された。[4]ダクラタスビルの分布容積は、経口投与60mgおよびIV投与100μgで47Lである。[4]
歴史
ダクルインザはブリストル・マイヤーズスクイブ（BMS）の科学者によって発見されました。前駆体は、GT-1bレプリコンシステムをHuh7細胞に実装し、同じくHuh7細胞内の牛ウイルス性下痢ウイルスを特異性のカウンタースクリーンとして使用した表現型スクリーニングを使用して特定されました。 [18]ブリストル・マイヤーズスクイブもこの薬を開発し、最初のフェーズI試験は2010年に発表されました。[18]
2014年8月に欧州で、2015年7月に米国で、2015年12月にインドで使用が承認され、 NS5A阻害剤として初めて市場に投入されました。[6]
合成
ダクラタスビル分子には、天然のL型の2つのアミノ酸プロリンとバリンが含まれており、正しい立体配置で合成するのが容易です。[18]以下は、ダクラタスビルを遊離塩基として合成する1つの例示的なメカニズムです。最初のステップは、触媒としてクロロアセチルクロリドと塩化アルミニウムを使用したビフェニルのフリーデルクラフツアシル化です。ビフェニルは固体結晶であるため、1,2-ジクロロエタン（DCE）に溶解します。クロロアセチルクロリドと塩化アルミニウムの混合物も、DCEの溶液で使用されます。生成物を他の化合物から分離するために、結果として生じる反応混合物を2N HCl溶液で処理します。[要出典]
次のステップでは、第 1 ステップで対称的にアセチル化された生成物が N-メトキシカルボニルジペプチドとエステル化反応で反応します。ジペプチドはアミノ酸L -プロリンとL -バリンで構成され、アセトニトリル (MeCN) に溶解します。バリンのアミノ末端はメトキシカルボニル基で保護されていますが、プロリンのカルボキシ末端はステップ 1 の生成物と反応して、両方の化学物質のエステル化生成物を形成します。この反応では、トリエチルアミンが塩基性溶媒として機能します。[引用が必要]
最終段階として、本分子は水中で酢酸アンモニウムと反応し、分子の両側にイミダゾール複素環を形成する。[19]
もう一つの選択肢は、最初にBOC保護プロリンでエステル化し、次に酢酸アンモニウムでイミダゾール複素環を形成し、最後にプロリンN末端の酸性脱保護後にバリンを付加することである。どちらの場合も、最終生成物はダクラタスビルの遊離塩基である。この薬剤では、ダクラタスビルは塩酸塩の形で存在する。[18]
社会と文化
世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7]
経済
2014年12月、ブリストル・マイヤーズスクイブは、経済発展のレベルに応じて各国で異なる価格で薬を販売し、発展途上国での販売のためにジェネリック医薬品メーカーにライセンス供与すると発表した。[20] [21]
2016年1月現在、12週間のコースの費用は米国で約63,000ドル、英国で約39,000ドル、フランスで約37,000ドル、エジプトで525ドルです。[22]
研究
ダクラタスビルは、ペグインターフェロンおよびリバビリンとの併用療法で試験されているほか、[23]アスナプレビルやソホスブビルなどの他の直接作用型抗ウイルス剤との併用療法でも試験されている。[24]
参考文献
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