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プログラム細胞死（PCD ）は、細胞自殺または細胞自殺とも呼ばれ、 [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]アポトーシスやオートファジーなどの細胞内部の事象の結果として細胞が死ぬことである。[ 4 ] [ 5 ] PCDは生物学的プロセスで実行され、通常は生物のライフサイクル中に利点をもたらす。たとえば、発生中のヒト胚の指とつま先の分化は、指の間の細胞がアポトーシスを起こすことによって起こり、その結果、指が分離する。PCDは、植物と動物の組織発生の両方で基本的な機能を果たす。
アポトーシスとオートファジーはどちらもプログラム細胞死の一種です。[ 6 ]壊死は、外傷や感染などの外部要因によって引き起こされる細胞死であり、いくつかの異なる形態で発生します。壊死は長い間、感染や損傷の結果として発生する非生理的なプロセスと考えられていましたが、[ 6 ] 2000年代には、ネクロトーシスと呼ばれるプログラム壊死の一種が、プログラム細胞死の代替形態として認識されました。 [ 7 ]ネクロトーシスは、ウイルスや突然変異などの内因性または外因性の要因によってアポトーシスシグナルが阻害された場合に、アポトーシスの細胞死のバックアップとして機能する可能性があると仮説が立てられています。ごく最近では、ネクロトーシスやアポトーシスといくつかのシグナルイベントを共有する他のタイプの制御された壊死も発見されています。[ 8 ]
「プログラム細胞死」の概念は、 1964年にLockshinとWilliams [ 9 ]によって昆虫の組織発生に関連して使用され、「アポトーシス」という言葉が作られる約8年前のことでした。しかし、PCDという用語は混乱の原因となっており、DurandとRamsey [ 10 ]は、メカニズム的および進化的定義を提供することでこの概念を発展させました。PCDは、遺伝的要素を持つすべての異なるタイプの細胞死を指す一般的な用語となっています。[ 11 ]
そのメカニズムに関する最初の知見は、濾胞性リンパ腫でよく見られる染色体転座によって活性化される推定癌遺伝子の産物であるBCL2の研究から得られた。細胞増殖を刺激することで癌を促進する他の癌遺伝子とは異なり、BCL2はリンパ腫細胞が自滅するのを阻止することで癌を促進した。[ 12 ]
PCDはますます注目を集め、研究が進められている。この傾向は、シドニー・ブレナー（英国）、H・ロバート・ホーヴィッツ（米国）、ジョン・E・サルストン（英国）への2002年ノーベル生理学・医学賞の授与によって強調された。[ 13 ]
アポトーシスは、多細胞生物で起こりうるプログラム細胞死（PCD）の過程である。[ 15 ]生化学的イベントは、特徴的な細胞変化（形態）と死につながる。これらの変化には、ブレブ形成、細胞収縮、核断片化、クロマチン凝縮、染色体DNA断片化などがある。現在では、発生の文脈において、細胞は恒常性状態にある間に積極的に自殺するように誘導されると考えられている。特定の生存因子の欠如が自殺のきっかけとなる可能性がある。これらの自殺経路の形態と生化学には多少のばらつきがあるようで、一部は「アポトーシス」の経路をたどり、他はより一般的な除去経路をたどるが、どちらも通常は遺伝的および合成的に動機づけられている。エンドヌクレアーゼ活性化などの「アポトーシス」の特定の症状は、遺伝子カスケードを介さずに誤って誘導される可能性があるという証拠もあるが、真のアポトーシスとプログラム細胞死は遺伝的に媒介される必要があると考えられる。また、有糸分裂とアポトーシスは何らかの形で切り替えられたり連動したりしており、達成されるバランスは適切な成長因子や生存因子から受け取るシグナルに依存することも明らかになってきている。[ 16 ]
アポトーシスが必要な場合、2つの異なる経路が考えられます。外因性経路と内因性経路です。どちらの経路も、細胞死に不可欠なカスパーゼの使用を伴います。[ 17 ]
外因性経路は、特定の受容体とリガンドの相互作用を伴います。FASリガンドがFAS受容体に結合するか、TNF-αリガンドがTNF受容体に結合するかのいずれかです。どちらの場合も、開始カスパーゼが活性化されます。外因性経路は2つの方法で活性化されます。1つ目は、高速リガンドTNF-αの結合、または細胞傷害性T細胞によるものです。細胞傷害性T細胞は膜に付着し、グランザイムBの放出を促進します。グランザイムBは標的細胞膜に穴を開け、パーフォリンの放出を可能にします。最後に、パーフォリンは膜に孔を作り、カスパーゼを放出し、カスパーゼ3の活性化につながります。この開始カスパーゼは、不活性カスパーゼ3を切断し、切断型カスパーゼ3にする可能性があります。これが細胞死を引き起こすために必要な最後の分子です。[ 18 ]
内因性経路は、DNA損傷や紫外線曝露などの細胞損傷によって引き起こされます。この経路はミトコンドリアで起こり、Bclセンサーと呼ばれるセンサーと、BAXおよびBAKと呼ばれる2つのタンパク質によって媒介されます。これらのタンパク質は、ミトコンドリア外膜を貫通できるため、ほとんどの高等哺乳類に存在し、アポトーシスによる細胞死の媒介に不可欠な役割を果たします。これらのタンパク質は、膜内に孔を形成することで、シトクロムcの放出に不可欠な役割を果たします。ただし、シトクロムcはミトコンドリア膜が損傷した場合にのみ放出されます。シトクロムcが検出されると、アポトソーム複合体が形成されます。この複合体は、細胞死を引き起こす実行因子カスパーゼを活性化します。この細胞死は、癌などの疾患につながる可能性のある細胞の過剰増殖を防ぐため、不可欠であると考えられます。ミトコンドリア内でシトクロムcの放出を阻害する、注目すべき他の2つのタンパク質があります。 Bcl-2とBcl-xlは抗アポトーシス因子であり、細胞死を防ぐ。Bcl-2の過剰活性を引き起こす可能性のある突然変異が存在する。それは14番染色体と18番染色体の間の転座である。この過剰活性は濾胞性リンパ腫の発症につながる可能性がある。[ 19 ]
マクロオートファジー（しばしばオートファジーとも呼ばれる）は、細胞質内容物、異常なタンパク質凝集体、過剰または損傷した細胞小器官のオートファゴソーム・リソソーム分解をもたらす異化プロセスである。[ 6 ]
オートファジーは一般的に栄養不足の状態によって活性化されますが、発生、分化、神経変性疾患、ストレス、感染症、癌などの生理学的および病理学的プロセスにも関連しています。
オートファジー誘導の重要な調節因子はキナーゼmTORであり、活性化されるとオートファジーを抑制し、活性化されないと促進する。酵母Atg1と同様の役割を果たす3つの関連するセリン/スレオニンキナーゼ、UNC-51様キナーゼ-1、-2、および-3（ ULK1 、ULK2、UKL3）は、 mTOR複合体の下流で作用する。ULK1とULK2は、オートファジー関連（Atg）遺伝子産物の哺乳類ホモログ（mAtg13）および足場タンパク質FIP200と大きな複合体を形成する。hVps34、 Beclin-1、p150、およびAtg14様タンパク質または紫外線照射耐性関連遺伝子（UVRAG）を含むクラスIII PI3K複合体は、オートファジーの誘導に必要である。
ATG遺伝子は、ATG12 - ATG5およびLC3-II（ATG8 - II）複合体を介してオートファゴソームの形成を制御する。ATG12は、 ATG7およびATG10を必要とするユビキチン様反応でATG5に結合する。Atg12-Atg5複合体は、ATG16と非共有結合的に相互作用して大きな複合体を形成する。LC3/ ATG8は、ATG4プロテアーゼによってC末端で切断され、細胞質LC3-Iが生成される。LC3-Iは、Atg7およびAtg3を必要とするユビキチン様反応でホスファチジルエタノールアミン（PE）に結合する。LC3-IIとして知られる脂質化されたLC3は、オートファゴソーム膜に結合する。[ 20 ]
オートファジーとアポトーシスは正負両方の関係にあり、両者の間には広範なクロストークが存在する。栄養欠乏時には、オートファジーは生存促進機構として機能するが、過剰なオートファジーは細胞死を引き起こす可能性があり、これは形態学的にアポトーシスとは異なるプロセスである。TNF 、TRAIL、FADDなどのいくつかのアポトーシス促進シグナルもオートファジーを誘導する。さらに、Bcl-2はBeclin -1依存性オートファジーを阻害し、生存促進因子および抗オートファジー調節因子の両方として機能する。[ 20 ]
上記の2種類のプログラム細胞死の他に、他の経路も発見されている。[ 21 ]「非アポトーシス性プログラム細胞死」（または「カスパーゼ非依存性プログラム細胞死」または「ネクロトーシス」）と呼ばれるこれらの代替的な細胞死経路は、アポトーシスと同じくらい効率的であり、バックアップ機構または主要なタイプのプログラム細胞死として機能する可能性がある。[ 22 ]
プログラムされた細胞死の他の形態には、誘導以外はアポトーシスとほぼ同じであるアノイキス、表皮に特有の細胞死の形態である角化、興奮毒性、鉄依存性の細胞死の形態であるフェロトーシス[ 23 ]、およびワラー変性が含まれます。
ネクロトーシスは、炎症性細胞死である壊死のプログラムされた形態です。従来、壊死は、アポトーシスによる秩序だったプログラムされた細胞死とは対照的に、細胞損傷や病原体の浸潤によって生じる非プログラム細胞死と関連付けられてきました。ネモシスは、線維芽細胞で起こる別のプログラムされた壊死の形態です。[ 24 ]
エリュプトーシスは、赤血球の自殺死の一種である。[ 25 ]
アポネクローシスはアポトーシスとネクローシスのハイブリッドであり、ネクローシスによって完了する不完全なアポトーシス過程を指します。[ 26 ]
NETosisは好中球によって引き起こされる細胞死のプロセスであり、NETsの形成につながる。[ 27 ]
パラプトーシスは、 IGF-1の活性化を介してMAPKによって媒介される、アポトーシス以外の細胞死の一種です。細胞内での空胞形成とミトコンドリアの膨張が特徴です。[ 28 ]
炎症性細胞死の一種であるパイロトーシスは、特定の微生物による感染に応答して、アポトーシスには関与しない酵素であるカスパーゼ1によって特異的に媒介される。 [ 28 ]
植物細胞は、オートファジー細胞死に似た特定のプログラム細胞死（PCD）プロセスを経る。しかし、PCDのいくつかの共通の特徴は、植物と後生動物の両方で高度に保存されている。[ 22 ]
萎縮因子とは、細胞を死に至らしめる力のことです。細胞に作用する自然な力のみが萎縮因子とみなされ、例えば、機械的または化学的な損傷や細胞の溶解を引き起こす因子は萎縮因子とはみなされません。一般的な萎縮因子の種類は次のとおりです。[ 29 ]
発達中の神経系の初期拡大は、ニューロンとその突起の除去によって相殺される。[ 30 ]神経系の発達中、発達中のニューロンのほぼ50%は、プログラム細胞死（PCD）によって自然に除去される。[ 31 ]神経系におけるPCDは、1896年にジョン・ビアードによって初めて認識された。[ 32 ]それ以来、神経発達中のその生物学的意義を理解するためにいくつかの理論が提案されてきた。[ 33 ]
発達中の神経系における PCD は、増殖細胞と分裂後細胞の両方で観察されている。[ 30 ]ある理論では、PCD は前駆細胞の数を調節するための適応メカニズムであると示唆している。ヒトでは、前駆細胞における PCD は妊娠 7 週から始まり、妊娠第 1 三半期まで続く。[ 34 ]この細胞死のプロセスは、大脳皮質、小脳、視床、脳幹、脊髄などの発生領域で確認されている。 [ 33 ]妊娠 19 ～ 23 週では、分裂後細胞で PCD が観察される。[ 35 ]この観察を説明する有力な理論は、ニューロンと求心性入力および遠心性標的との間の接続を最適化するために PCD が必要であるとする神経栄養理論である。[ 33 ]別の理論では、神経系における発生過程のPCDは、異所的に移動したニューロン、誤った標的を神経支配したニューロン、または経路探索中に軸索が異常になったニューロンのエラーを修正するために起こると提唱している。[ 36 ]神経系の発生過程におけるPCDは、発生段階、細胞の種類、さらには種によって異なる機能を果たす可能性がある。[ 33 ]
神経栄養因子理論は、発達中の神経系におけるプログラム細胞死の役割を説明するために用いられる主要な仮説である。[ 37 ]この理論は、標的への最適な神経支配を確保するために、まずニューロンが過剰に生成され、その後、限られた量の保護的な神経栄養因子をめぐって競合し、一部だけが生き残り、残りはプログラム細胞死によって死ぬと仮定している。[ 34 ]さらに、この理論は、あらかじめ定められた因子が生き残るニューロンの量を制御し、神経支配するニューロン集団の大きさは標的領域の影響と直接相関すると述べている。[ 38 ]
標的細胞が誘引因子または誘導因子を分泌し、その成長円錐が走化性感受性を持つという根本的な考えは、 1892年にサンティアゴ・ラモン・イ・カハルによって初めて提唱されました。[ 39 ]カハルはこの考えを、軸索が標的を見つける際に取る「知的な力」の説明として提示しましたが、経験的データは持っていないと認めました。[ 39 ]軸索の標的を実験的に操作すると、すべての神経支配ニューロンが死滅するという結果が出たことで、この理論はより注目を集めるようになりました。これにより、標的由来制御の概念が発展し、神経栄養理論の主要な原則となりました。[ 40 ] [ 41 ]この理論をさらに裏付ける実験により、最初の神経栄養因子である神経成長因子（NGF）が特定されました。[ 42 ]
末梢神経系（PNS）と中枢神経系（CNS）では、PCDを制御するメカニズムが異なります。PNSでは、標的の神経支配は、標的から放出される神経栄養因子NGFとNT3の量に比例します。[ 43 ] [ 44 ]神経栄養因子受容体TrkAとTrkCの発現は、リガンドが存在しない場合でもアポトーシスを誘導するのに十分です。[ 31 ]したがって、PNSにおけるPCDは神経栄養因子の放出に依存しており、神経栄養理論の概念に従うと推測されています。[ 45 ]
中枢神経系におけるプログラム細胞死は、外部の成長因子に依存するのではなく、内在的に由来するシグナルに依存している。新皮質では、興奮性介在ニューロンと抑制性介在ニューロンの比率が4:1に維持されており、これは環境に依存しないと思われるアポトーシス機構によって維持されている。[ 44 ]このことを裏付ける証拠は、介在ニューロン前駆細胞をマウスの新皮質に移植するか、または体外で培養する実験から得られた。[ 46 ]移植された細胞は、内因性介在ニューロンがアポトーシスを起こすのと同じ2週間齢で死滅した。移植のサイズに関係なく、アポトーシスを起こす細胞の割合は一定であった。さらに、脳由来神経栄養因子（Bdnf）の受容体であるTrkBの破壊は、細胞死に影響を与えなかった。また、アポトーシス促進因子Bax （Bcl-2関連Xタンパク質）を欠損したマウスでは、野生型マウスと比較してより多くの介在ニューロンが生存していることも示されている。[ 46 ]これらの知見を総合すると、中枢神経系におけるプログラム細胞死は、部分的にBaxを介したシグナル伝達を利用しており、BDNFや環境とは独立していることが示唆される。中枢神経系におけるアポトーシス機構はまだ十分に解明されていないが、介在ニューロンのアポトーシスは自己自律的なプロセスであると考えられている。[ 45 ]
プログラム細胞死は、アポトーシス促進遺伝子の標的欠失またはアポトーシス抑制遺伝子の過剰発現によって、発達中の神経系で減少または排除することができる。 PCD の欠如または減少は、深刻な解剖学的奇形を引き起こす可能性があるが、標的遺伝子、神経細胞集団、および発達段階によっては、最小限の結果をもたらすこともある。[ 33 ]過剰な前駆細胞増殖は、前脳に脳露出症を発症するカスパーゼ-3またはカスパーゼ-9ノックアウトマウスに見られるように、脳の大きな異常につながることが多く致命的である。[ 47 ] [ 48 ]しかし、これらのマウスの脳幹、脊髄、および末梢神経節は正常に発達するため、発達中の PCD におけるカスパーゼの関与は、脳領域と細胞の種類によって異なることが示唆される。[ 49 ]アポトーシスプロテアーゼ活性化因子1（ APAF1 ）のノックアウトまたは阻害も、奇形や胚致死率の増加をもたらします。[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]アポトーシス調節タンパク質Bcl-2およびBaxの操作（Bcl-2の過剰発現またはBaxの欠失）は、網膜、三叉神経核、小脳、脊髄などの神経系の特定の領域のニューロン数の増加をもたらします。 [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]しかし、Baxの欠失またはBcl-2の過剰発現によるニューロンのPCDは、マウスにおいて顕著な形態学的または行動的異常を引き起こしません。例えば、Bcl-2を過剰発現するマウスは、一般的に運動能力と視覚は正常で、学習や不安などの複雑な行動にのみ障害が見られる。[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]これらのマウスの正常な行動表現型は、過剰なニューロンを補償するための適応メカニズムが関与している可能性を示唆している。[ 33 ]
さまざまな種における PCD について学ぶことは、神経系の発達におけるアポトーシスの進化的基盤と理由を理解する上で不可欠です。無脊椎動物の神経系の発達中、PCD は種によって異なる役割を果たします。[ 63 ]線虫とヒルにおける非対称細胞死メカニズムの類似性は、PCD が神経系の発達において進化的に重要な意味を持つ可能性があることを示唆しています。[ 64 ]線虫では、PCD は発生の最初の 1 時間に発生し、神経系を含む非生殖腺細胞の 12% が除去されます。[ 65 ]節足動物の細胞死は、外胚葉細胞が分化し、一方の娘細胞が神経芽細胞になり、もう一方の娘細胞がアポトーシスを起こすときに、神経系で最初に発生します。[ 66 ]さらに、性別を標的とした細胞死は、雄と雌の特定の器官の異なる神経支配につながります。[ 67 ]ショウジョウバエでは、PCD は発生中の体節形成と特定に不可欠です。
無脊椎動物とは対照的に、プログラム細胞死のメカニズムは脊椎動物でより保存されていることがわかっています。さまざまな脊椎動物で行われた広範な研究により、神経細胞とグリア細胞のPCDは発生中に神経系のほとんどの部分で起こることが示されています。これは、中枢神経系と末梢神経系の両方でシナプス形成の前と最中に観察されています。 [ 33 ]しかし、脊椎動物種間にはいくつかの違いがあります。たとえば、哺乳類は網膜で広範な樹状突起形成とその後のPCDを示しますが、鳥類は示しません。[ 68 ]脊椎動物のシステムにおけるシナプスの洗練は主にPCDに依存していますが、他の進化メカニズムも役割を果たしています。[ 33 ]
植物のプログラム細胞死は、動物のアポトーシスと多くの分子レベルで類似しているが、違いもある。最も明白な違いは、細胞壁の存在と、死んだ細胞の破片を取り除く免疫系の欠如である。免疫応答の代わりに、死にゆく細胞は自らを分解する物質を合成し、細胞が死ぬときに破裂する液胞にそれらを詰める。 [ 69 ]
「APLはシロイヌナズナの維管束組織のアイデンティティを制御する」[ 70 ]の中で、マーティン・ボンケとその同僚は、維管束植物の2つの長距離輸送システムの1つである木部は、いくつかの細胞型から構成されており、「その分化には、精巧な細胞壁肥厚の沈着とプログラム細胞死が関与している」と述べている。著者らは、植物のPCDの産物が重要な構造的役割を果たしていることを強調している。
PCDの基本的な形態学的および生化学的特徴は、植物界と動物界の両方で保存されている。[ 71 ]特定の種類の植物細胞は、独自の細胞死プログラムを実行する。これらは、例えば核DNAの分解など、動物のアポトーシスと共通の特徴を持っているが、木部の仮道管要素の液胞の崩壊によって引き起こされる核の分解など、独自の特異性も持っている。 [ 72 ]
オックスフォード大学植物科学科のヤネケ・バルクとクリストファー・J・リーバーは、ヒマワリ細胞のミトコンドリアゲノムの突然変異に関する研究を行った。この研究の結果は、ミトコンドリアが他の真核細胞と同様に維管束植物のPCDにおいて重要な役割を果たしていることを示唆している。[ 73 ]
受粉の際、植物は自家不和合性（SI ）を自家受精を防ぐ重要な手段として維持する。ヒナゲシ（Papaver rhoeas ）の研究により、花粉が付着する雌しべのタンパク質が花粉と相互作用し、不和合性（つまり自家）花粉のプログラム細胞死（PCD）を引き起こすことが明らかになった。研究者のSteven G. ThomasとVernonica E. Franklin-Tongは、この反応には花粉管の成長の急速な阻害とそれに続くPCDが伴うことも発見した。[ 74 ]
社会性粘菌であるディクチオステリウム・ディスコイデウムは、単細胞形態では捕食性のアメーバのような行動をとるか、次世代を生み出す胞子を散布する際に移動性のナメクジのような形態に融合するという特異性を持っている。[ 75 ]
茎は、オートファジー細胞死と多くの特徴を共有するタイプのPCDを経た死細胞で構成されています。細胞内に巨大な液胞が形成され、ある程度のクロマチン凝縮が見られますが、DNAの断片化はありません。[ 76 ]死細胞によって残された残渣の構造的役割は、植物組織におけるPCDの産物を彷彿とさせます。
D. discoideumは粘菌の一種で、約 10億年前に真核生物の祖先から出現したと考えられる系統の一部です。緑色植物の祖先と菌類や動物の祖先が分化した後に出現したようです。しかし、進化系統樹における位置に加えて、単純な 6 本の染色体を持つD. discoideumで PCD が観察されたという事実は、さらに重要な意味を持っています。それは、アポトーシスに特徴的なカスパーゼに依存しない発生的な PCD 経路の研究を可能にすることです。[ 77 ]
原生生物におけるプログラム細胞死の発生はあり得るが、[ 78 ] [ 79 ]議論の余地がある。一部の研究者は、これらの生物における死を制御されないアポトーシス様細胞死と分類している。[ 80 ] [ 79 ]
生物学者たちは、ミトコンドリアはより大きな真核細胞の内部共生体（「一緒に生きている」）として取り込まれた細菌に由来すると長年疑っていた。 1967年以降、この理論を提唱したのはリン・マーギュリスであり、この理論はその後広く受け入れられるようになった。[ 81 ]この理論の最も説得力のある証拠は、ミトコンドリアが独自のDNAを持ち、遺伝子と複製装置を備えているという事実である。
この進化の段階は、エネルギー産生細菌を取り込み始めた原始的な真核細胞にとって危険なものであり、原始真核生物の宿主に侵入し始めたミトコンドリアの祖先にとっても危険な段階であった。この過程は、ヒトの白血球と細菌の間で今日でも見られる。ほとんどの場合、侵入してきた細菌は白血球によって破壊されるが、原核生物による化学戦争が成功し、その結果として生じる損傷によって感染という結果を招くことも珍しくない。
約20億年前のこうした稀な進化イベントの一つにより、特定の真核生物とエネルギー生産原核生物が共存し、共生関係から相互に利益を得ることが可能になった。[ 82 ]
ミトコンドリアを持つ真核細胞は、ミトコンドリアが細胞自殺を引き起こす分子のレパートリーを保持しているため、生と死の狭間で生きています。 [ 83 ]現存する単細胞生物でアポトーシス機構が維持されている理由は明らかではありません。このプロセスは、細胞にプログラムされたとき（近隣細胞からのフィードバック、ストレス、DNA損傷など）にのみ起こるように進化しており、ミトコンドリアがカスパーゼ活性化因子を放出し、細胞死を誘発する生化学的カスケードを引き起こします。このように、細胞自殺機構は、私たちのすべての生命にとって極めて重要になっています。
DNA損傷の修復とアポトーシスは、ヒトのゲノムの完全性を維持するために不可欠な2つの酵素プロセスです。DNA修復に欠陥のある細胞はDNA損傷を蓄積する傾向があり、そのような細胞がアポトーシスにも欠陥がある場合、過剰なDNA損傷があっても生存する傾向があります。[ 85 ]このような細胞でのDNAの複製は突然変異 を引き起こし、これらの突然変異は癌を引き起こす可能性があります（図を参照）。さまざまな種類のDNA損傷を修復するためにいくつかの酵素経路が進化しており、よく研究されている5つのDNA修復経路では、特定の酵素が二重の役割を果たしていることがわかっています。1つは特定のクラスの損傷の修復に参加することであり、2つ目は、そのようなDNA損傷のレベルが細胞の修復能力を超えている場合にアポトーシスを誘導することです。[ 85 ] これらの二重の役割を果たすタンパク質は、癌の発生を防ぐ傾向があります。各修復プロセスでこのような二重の役割を果たすタンパク質は次のとおりです。（1）DNAミスマッチ修復、MSH2、MSH6、MLH1、PMS2。 （２）塩基除去修復、APEX1（REF1/APE）、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）；（３）ヌクレオチド除去修復、XPB、XPD（ERCC2）、p53、p33（ING1b）；（４）非相同末端結合、 DNA-PKの触媒サブユニット；（５）相同組換え修復、BRCA1、ATM、ATR、WRN、BLM、Tip60、p53。
BCR-ABL癌遺伝子はヒトの癌の発症に関与していることがわかっている。 [ 86 ]
c-Mycは、 Bcl-2遺伝子のダウンレギュレーションを介してアポトーシスの調節に関与している。その役割は組織の異常な成長である。[ 86 ]