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| ヘパシウイルスC | |
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| 細胞培養から精製された ヘパシウイルスCの電子顕微鏡写真。スケールバー = 50ナノメートル | |
ウイルスの分類 
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| (ランク外): | ウイルス |
| レルム: | リボビリア |
| 王国： | オルタナウイルス科 |
| 門: | キトリノビリコタ |
| クラス： | フラスビリセテス |
| 注文： | アマリロウイルス科 |
| 家族： | フラビウイルス科 |
| 属: | ヘパシウイルス |
| 種： | ヘパシウイルスC
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| 同義語[1] [2] | |
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C型肝炎ウイルス | |
C型肝炎ウイルス（HCV ） [ 3]は、フラビウイルス科に属する小型（55～65 nm）のエンベロープ型プラス鎖RNAウイルスです。C型肝炎ウイルスは、C型肝炎や、ヒトの肝臓がん（肝細胞がん、略してHCC）やリンパ腫などの一部のがんの原因となります。[4] [5]
分類
C型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属します。2011年以前は、このウイルスがこの属の唯一のウイルスであると考えられていました。しかし、この属のウイルスが犬で発見されました：犬ヘパシウイルス。[6]この属には、馬に感染するウイルスが少なくとも1つあります。[7]この属のいくつかの追加のウイルスは、コウモリとげっ歯類で発見されています。[8] [9]
構造
C型肝炎ウイルス粒子は、直径55～65nmの脂質膜 エンベロープで構成されています。 [10] [11]脂質エンベロープには、E1とE2という2つのウイルスエンベロープ糖タンパク質が埋め込まれています。[12]これらは、ウイルスの付着と細胞への侵入に関与しています。 [10]エンベロープ内には、直径33～40nmの正20面体のコアがあります。[11]コアの中には、ウイルスのRNA物質があります。[10]
E1およびE2糖タンパク質
E1とE2はHCVのエンベロープに埋め込まれたときに共有結合し、ジスルフィド結合によって安定化される。E2は球状で、電子顕微鏡画像によるとエンベロープ膜から6nm突出しているように見える。[11]
これらの糖タンパク質は、C型肝炎ウイルスが免疫系と相互作用する際に重要な役割を果たします。E2糖タンパク質には、高可変領域である高可変領域1（HVR1）が存在します。[10] HVR1は柔軟性があり、周囲の分子に非常にアクセスしやすいです。[13] HVR1は、E2がウイルスを免疫系から保護するのに役立ちます。CD81がウイルス上のそれぞれの受容体に引っかかるのを防ぎます。[13]さらに、E2はE1を免疫系から保護することができます。[ 13] HVR1はアミノ酸配列が非常に多様ですが、この領域は多くのE2糖タンパク質にわたって同様の化学的、物理的、および立体構造的特性を持っています。[14]
ゲノム
C型肝炎ウイルスはプラス鎖 一本鎖 RNA ゲノムを持っています。ゲノムは9,600ヌクレオチド塩基長の単一のオープンリーディングフレームで構成されています。[15]この単一のオープンリーディングフレームは翻訳されて単一のタンパク質産物を生成し、さらに処理されてより小さな活性タンパク質を生成します。これが、欧州バイオインフォマティクス研究所などの公開データベースでウイルスプロテオームが2つのタンパク質のみで構成されている理由です。[引用が必要]
RNAの5'末端と3'末端には非翻訳領域（UTR）があり、タンパク質に翻訳されませんが、ウイルスRNAの翻訳と複製に重要です。5' UTRにはリボソーム結合部位[16]または内部リボソーム進入部位（IRES）があり、約3,000個のアミノ酸を含む非常に長いタンパク質の翻訳を開始します。HCV IRESのコアドメインには、予測される擬似結び目内に組み込まれた4方向らせん状のホリデイジャンクションが含まれています。[17]このコアドメインの構造は、 40Sリボソームサブユニットに配置するためのオープンリーディングフレームの方向を制約します。大きなプレタンパク質は、後に細胞およびウイルスのプロテアーゼによって10個のより小さなタンパク質に切断され、宿主細胞内でのウイルスの複製を可能にするか、成熟したウイルス粒子に組み立てられます。[18] C型肝炎ウイルスによって生成される構造タンパク質には、コアタンパク質、E1、E2があります。非構造タンパク質には、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5Bが含まれる。[要出典]
分子生物学
このウイルスのタンパク質は、ゲノムに沿って次の順序で配置されています：N末端-コア-エンベロープ（E1）–E2–p7-非構造タンパク質2（NS2）–NS3–NS4A–NS4B–NS5A–NS5B–C末端。成熟した非構造タンパク質（NS2からNS5B）の生成は、ウイルスプロテアーゼの活性に依存しています。[19] NS2/NS3接合部は、NS2とNS3のN末端内にコードされている金属依存性自己触媒プロテアーゼによって切断されます。この部位の下流の残りの切断は、NS3のN末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼによって触媒されます。
- コアタンパク質は 191 個のアミノ酸から成り、疎水性に基づいて 3 つのドメインに分けられます。ドメイン 1 (残基 1 ～ 117) には主に塩基性残基が含まれ、2 つの短い疎水性領域があります。ドメイン 2 (残基 118 ～ 174) は塩基性が低く疎水性が高く、C 末端は p21 の末端にあります。ドメイン 3 (残基 175 ～ 191) は疎水性が高く、E1 エンベロープタンパク質のシグナル配列として機能します。
- 両方のエンベロープタンパク質 (E1 と E2) は高度にグリコシル化されており、細胞への侵入に重要です。E1 は融合サブユニットとして機能し、E2 は受容体結合タンパク質として機能します。E1 には 4～5 個の N 結合グリカンがあり、E2 には 11 個の N グリコシル化部位があります。
- NS1 (p7) タンパク質はウイルスゲノムの複製には不要ですが、ウイルスの形態形成に重要な役割を果たします。このタンパク質は、小胞体に位置する 63 アミノ酸の膜貫通タンパク質です。p7 の切断は、小胞体のシグナルペプチダーゼによって媒介されます。p7 の 2 つの膜貫通ドメインは細胞質ループによって接続され、小胞体の内腔に向いています。
- NS2 タンパク質は、プロテアーゼ活性を持つ21～23キロダルトン(kDa) の膜貫通タンパク質です。
- NS3 は 67 kDa のタンパク質で、N 末端にセリンプロテアーゼ活性、C 末端にNTPase /ヘリカーゼ活性があります。小胞体内に位置し、NS4A とヘテロ二量体複合体を形成します。NS4A は 54 アミノ酸の膜タンパク質で、プロテアーゼの補因子として機能します。
- NS4A — プロテアーゼの補因子として機能する 54 個のアミノ酸からなる膜タンパク質。
- NS4B は、4 つの膜貫通ドメインを持つ小さな (27 kDa) 疎水性膜タンパク質です。小胞体内に位置し、他のウイルスタンパク質のリクルートメントに重要な役割を果たします。小胞体に形態変化を引き起こし、膜状ウェブと呼ばれる構造を形成します。
- NS5Aは親水性リン酸化タンパク質であり、ウイルスの複製、細胞シグナル伝達経路の調節、インターフェロン応答において重要な役割を果たしている。小胞体アンカー型ヒトVAPタンパク質に結合することが知られている。[20]
- NS5Bタンパク質（65 kDa）は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼである。NS5Bは、ウイルスのプラスセンスRNA鎖をテンプレートとして使用してHCVウイルスRNAを複製するという重要な機能を持ち、RNA複製中にリボヌクレオシド三リン酸（rNTP）の重合を触媒する。[21] [22] [23] NS5Bポリメラーゼのいくつかの結晶構造は、同じコンセンサス配列BK（HCV-BK、遺伝子型1）に基づいて決定されている。[24]この構造は、指、手のひら、親指を備えた右手の形状で表すことができます。丸で囲まれたNS5Bに固有の活性部位は、タンパク質の手のひら構造内に含まれています。 NS5Bタンパク質遺伝子型1b株J4（HC-J4）の構造に関する最近の研究では、ヌクレオチド結合の制御とde novo RNA合成の開始が起こる可能性のある活性部位の存在が示唆されています。de novoは、RNA複製の開始に必要なプライマーを追加します。 [25]現在の研究では、この活性部位に構造を結合させてその機能を変更し、ウイルスRNAのさらなる複製を防ぐことが試みられています。[26]
11番目のタンパク質も記載されている。[27] [28]このタンパク質はカプシド遺伝子の+1フレームシフトによってコードされている。抗原性があると思われるが、その機能は不明である。
レプリケーション
HCV の複製にはいくつかの段階があります。ウイルスは主に肝臓の肝細胞で複製され、感染した細胞は毎日約 50 個のウイルス粒子 (ウイルス粒子) を生成し、計算上は合計 1 兆個のウイルス粒子が生成されます。ウイルスは末梢血単核細胞でも複製される可能性があり、慢性的に感染した HCV 患者に見られる免疫疾患の高レベルの原因となっている可能性があります。肝臓では、HCV 粒子は血流によって肝洞に運ばれます。これらの洞は肝細胞に隣接しています。[10] HCV は洞の内皮を通過し、肝細胞細胞の基底外側表面まで進むことができます。[10]
HCV は多様な遺伝子型を持ち、ウイルスのRNA 依存性 RNA ポリメラーゼのエラー率が高いため、急速に変異します。変異率が高いため、ウイルスの変異体が非常に多く、従来のウイルス種ではなく準種と見なされています。 [29] 宿主細胞への侵入は、特に糖タンパク質を介したウイルス粒子と細胞表面分子CD81、LDL 受容体、SR-BI、DC-SIGN、Claudin-1、およびOccludin間の複雑な相互作用によって起こります。[30] [31]
HCVのエンベロープは、超低密度リポタンパク質（VLDL）および低密度リポタンパク質（LDL）に類似しています。[10]この類似性のため、ウイルスはアポリポタンパク質と会合できると考えられています。ウイルスはリポタンパク質で囲まれ、E1とE2を部分的に覆うことができます。最近の研究では、これらのアポリポタンパク質がスカベンジャー受容体B1（SR-B1）と相互作用することが示されている。SR-B1は、ウイルスの周囲のリポタンパク質から脂質を取り除き、HVR1との接触を容易にします。タイトジャンクションタンパク質であるクローディン1とCD81は結合して複合体を形成し、後のHCV感染プロセスに備えます。免疫系が誘発されると、マクロファージは感染している肝細胞の周囲でTNF-αの量を増加させます。これが、別のタイトジャンクション複合体であるオクルディンの基底外側膜への移動を引き起こします。 HCV粒子は細胞内に侵入する準備ができている。[10]
これらの相互作用により、ウイルス粒子のエンドサイトーシスが起こります。このプロセスはクラスリンタンパク質によって促進されます。初期エンドソーム内に入ると、エンドソームとウイルスエンベロープが融合し、RNAが細胞質内に入り込みます。[10]
HCVは細胞内機構の一部を乗っ取って複製する。[32] HCVゲノムは翻訳されて約3,011アミノ酸の単一タンパク質を生成する。次に、ポリタンパク質はウイルスおよび細胞プロテアーゼによってタンパク質分解され、3つの構造（ビリオン関連）タンパク質と7つの非構造（NS）タンパク質を生成する。あるいは、フレームシフトがコア領域で発生し、代替リーディングフレームタンパク質（ARFP）を生成することもある。[33] HCVは、NS2システインオートプロテアーゼとNS3-4Aセリンプロテアーゼの2つのプロテアーゼをコードしている。次に、NSタンパク質はウイルスゲノムをRNA複製複合体にリクルートし、これが再編成された細胞質膜と関連している。RNA複製は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼNS5Bを介して行われ、マイナス鎖RNA中間体を生成する。マイナス鎖RNAは、新しいプラス鎖ウイルスゲノムを生成するためのテンプレートとして役立つ。新生ゲノムはその後翻訳され、さらに複製され、新しいウイルス粒子内にパッケージ化される。[要出典]
ウイルスは細胞内脂質膜上で複製する。[34]特に小胞体は「膜状ウェブ」と呼ばれる独特な形状の膜構造に変形する。これらの構造は、ウイルスタンパク質NS4Bの単独発現によって誘導することができる。[35]コアタンパク質は脂肪滴と会合し、微小管とダイニンを利用してそれらの位置を核周囲分布に変更する。[36]肝細胞からの放出にはVLDL分泌経路が関与している可能性がある。[37]別の仮説では、ウイルス粒子は輸送に必要なエンドソーム選別複合体（ESCRT）経路を介して小胞体から分泌される可能性があるとされている。[10]この経路は通常、小胞を細胞外に放出するために利用される。この仮説の唯一の限界は、この経路は通常は細胞の出芽に使用され、HCVがどのようにしてESCRT経路を小胞体に使用するために利用するのかが分かっていないことである。[10]
遺伝子型
HCV分離株間の遺伝的差異に基づいて、C型肝炎ウイルス種は6つの遺伝子型（1～6）に分類され、各遺伝子型内にはいくつかのサブタイプ（小文字で表される）があります。[38] [39]サブタイプは、遺伝的多様性に基づいてさらに準種に分類されます。遺伝子型は、完全なゲノム上のヌクレオチド部位の30～35％が異なります。[40]遺伝子型のサブタイプのゲノム構成の違いは通常20～25％です。サブタイプ1aと1bは世界中で発見され、全症例の60％を引き起こしています。[要出典]
臨床的重要性
遺伝子型は、インターフェロンベースの治療に対する潜在的な反応と、そのような治療に必要な期間を決定する上で臨床的に重要です。遺伝子型1と4は、他の遺伝子型（2、3、5、6）よりもインターフェロンベースの治療に対する反応性が低くなります。[41]遺伝子型1と4の標準的なインターフェロンベースの治療期間は48週間ですが、遺伝子型2と3の治療は24週間で完了します。持続的なウイルス学的反応は、遺伝子型1の症例の70％、遺伝子型2および3の症例の約90％、遺伝子型4の症例の約65％、および遺伝子型6の症例の約80％で発生します。 [42]さらに、アフリカ系の人々は、遺伝子型1または4に感染した場合、治療に反応する可能性がはるかに低くなります。 [43]この治療に対する反応の欠如の大部分は、治療の成功を予測するヒトゲノムの19番染色体上の一塩基多型（SNP）によって引き起こされると考えられています。 [44] HCV遺伝子型1および4は、西アフリカと中央アフリカの重複する地域に風土病的に分布しており、何世紀にもわたって問題の遺伝子多型を持つ人間集団に感染してきました。このため、科学者たちは、アフリカ系の人々におけるHCV遺伝子型1型と4型の長期にわたる持続は、これらの集団の免疫遺伝学的反応に対するHCVの何世紀にもわたる進化的適応によるものであると示唆している。[45]
1つの遺伝子型に感染しても他の遺伝子型に対する免疫は得られず、2つの株に同時に感染する可能性もあります。ほとんどの場合、1つの株が短期間で他の株に打ち勝ちます。この発見は、薬物療法に反応しない株を治療しやすい株に置き換えるという治療に役立つ可能性があります。[46]
組み換え
2つのウイルスが同じ細胞に感染すると、遺伝子組み換えが起こる可能性があります。[47] まれではありますが、HCVの組み換えは、異なる遺伝子型間、同じ遺伝子型のサブタイプ間、さらには同じサブタイプの株間でも観察されています。[47]
疫学
C型肝炎ウイルスは主に血液媒介性ウイルスであり、性行為や垂直感染のリスクは非常に低い。[48]この感染経路のため、リスクのある主なグループは静脈内薬物使用者（IDU）、血液製剤の投与者、そして時には血液透析患者である。HCV感染の一般的な状況は、衛生および滅菌の慣行が診療所で正しく遵守されていない場合の院内（院内）感染でもある。 [49]割礼、性器切除、儀式的瘢痕化、伝統的な入れ墨、鍼治療など、多くの文化的または儀式的慣行が、HCVの潜在的な歴史的感染経路として提案されている。[48]また、HCVがヒトの体内で極めて長期間持続することを考えると、刺咬昆虫による機械的感染率が非常に低く検出不可能な場合でも、人々が多数の昆虫に刺される熱帯地方では風土病感染を維持するのに十分である可能性があると主張されている。[50]
進化
このウイルスの起源の特定は困難だが、遺伝子型1と4は共通の起源を持っているようだ。[51] ベイズ分析によると、主要な遺伝子型は共通の祖先ウイルスから約300～400年前に分岐したと示唆されている。 [52]マイナーな遺伝子型は、主要な遺伝子型から約200年前に分岐した。現存する遺伝子型はすべて、遺伝子型1のサブタイプ1bから進化したと思われる。[要出典]
遺伝子型6の株の研究では、進化の時期がさらに早かったことが示唆されており、現在より約1,100～1,350年前であることが示唆されている。[53]推定される突然変異率は1.8 × 10 −4であった。実験的研究では、突然変異率は1サイトあたり年間2.5～2.9 × 10 −3の塩基置換であると推定された。 [54]この遺伝子型は、他の遺伝子型の祖先である可能性がある。[53]
ヨーロッパ、アメリカ、日本の分離株の研究では、遺伝子型1bの起源はおよそ1925年であると示唆されている。 [55] 2a型と3a型の起源はそれぞれ1917年と1943年と推定されている。1a型と1b型の分岐の時期は200～300年と推定されている。[要出典]
遺伝子型1aと1bの研究では、起源は1a型では1914～1930年、1b型では1911～1944年と推定されている。[56] 1a型と1b型はともに、1940年から1960年の間に実効人口が大幅に増加した。HCVサブタイプ1bの拡大は、サブタイプ1aの拡大より少なくとも16年先行していた。両タイプとも先進国から発展途上国に広がったと思われる。
アフリカ由来の遺伝子型2株は、その起源国に応じて4つの系統に分けられる：（1）カメルーンおよび中央アフリカ共和国（2）ベナン、ガーナおよびブルキナファソ（3）ガンビア、ギニア、ギニアビサウおよびセネガル（4）マダガスカル。[57]また、大西洋横断奴隷貿易 によって西アフリカからカリブ海諸国にHCV遺伝子型2が拡散したという強力な証拠もある。[58]
遺伝子型3は東南アジアに起源を持つと考えられている。[59]
これらのさまざまな国からの日付は、このウイルスが東南アジアで進化し、西ヨーロッパからの貿易商によって西アフリカに広がった可能性があることを示唆している。[60]その後、自主隔離が解除された日本に持ち込まれた。国に持ち込まれた後の拡散は、輸血、ワクチン接種プログラム、静脈内薬物使用、治療計画など、多くの現地要因の影響を受けてきた。1990年代に血液製剤中のHCVスクリーニングが実施されて以来、拡散率が低下したことを考えると、以前は輸血が重要な拡散方法であったと思われる。さまざまな遺伝子型の進化の日付と、それらが世界中に広がった時期を決定するには、さらなる研究が必要である。[要出典]
予防接種
A型肝炎やB型肝炎とは異なり、C型肝炎の感染を予防するワクチンは現在存在しない。[61]
現在の研究
HCVの研究は、HCVの宿主範囲が狭いために妨げられてきた。[62]レプリコン の使用は成功しているが、これは最近になって発見されたばかりである。[63] HCVは、ほとんどのRNAウイルスと同様に、ウイルスの準種として存在するため、研究のために単一の株または受容体型を分離することは非常に困難である。[64] [65]
現在の研究は、ウイルスプロテアーゼ、RNAポリメラーゼ、およびその他の非構造遺伝子の低分子阻害剤に焦点を当てています。メルク社のボセプレビル[66]とバーテックスファーマシューティカルズのテラプレビルの2つの薬剤は、どちらもNS3プロテアーゼの阻害剤であり、それぞれ2011年5月13日と2011年5月23日に使用が承認されました。
ビタミンDの低レベルと治療への反応不良との間には関連性がある可能性が報告されている。[67] [68] [69] [70] 試験管内研究では、ビタミンDがウイルスの複製を減らす可能性があることが示されている。[71]この研究は有望に思えるが[72] [73]臨床試験の結果は保留中である。[74] [75]しかし、治療反応を高めるためには、標準治療に加えてビタミンDの補給が重要であることが提案されている。[76]
グレープフルーツやその他の果物やハーブに含まれるフラボノイドであるナリンゲニンは、細胞内のウイルスRNAやタンパク質のレベルに影響を与えることなく、細胞内感染性ウイルス粒子の組み立てを阻害することが示されています。[76]
研究中の他の薬剤としては、 RNA依存性RNAポリメラーゼのヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、NSP5A阻害剤、およびシクロフィリン阻害剤やシリビニンなどの宿主標的化合物などがある。[77]
慢性C型肝炎感染症の治療薬としてのソホスブビルは、2013年12月6日にFDAによって承認された。インターフェロンとの併用を必要とせずに、特定のタイプのHCV感染症の治療に安全性と有効性を実証した最初の薬剤であると報告されている。[78] 11月22日、FDAはペグインターフェロンアルファとリバビリンとの併用でシメプレビルの使用を承認した。 [79] シメプレビルは、日本では慢性C型肝炎感染症、遺伝子型1の治療薬として承認されている。 [ 80 ]
現在、薬物に関連しない治療法に関する実験研究も行われている。例えば、オキシマトリンはアジア大陸で発見された根の抽出物で、細胞培養と動物実験でHCVに対する抗ウイルス活性があると報告されている。小規模で有望なヒト試験では有益な結果が得られ、深刻な副作用は見られなかったが、結論を一般化するには規模が小さすぎた。[76]
2020年10月5日、ハーヴェイ・J・オルター、マイケル・ホートン、チャールズ・M・ライスの3人がHCVの発見により2020年のノーベル生理学・医学賞を受賞したことが発表されました。 [81]
参照
参考文献
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外部リンク
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