免疫グロブリンM

免疫グロブリンM（IgM ）は、脊椎動物によって産生される抗体（免疫グロブリンとも呼ばれる）のいくつかのアイソタイプの中で最大のものです。IgMは、抗原への最初の曝露に対する反応で最初に現れる抗体であり[ ^{1 ] [ 2 ] 、}急性期抗体とも呼ばれます。研究されているヒトやその他の哺乳類では、脾臓の形質芽細胞が特異的IgM産生の主な供給源です。^{[ 3 ] [ 4 ]}

1937年、肺炎球菌多糖体で過免疫した馬に、典型的なウサギγ-グロブリンよりもはるかに大きいサイズの抗体が観察された^{[ 5 ]} 。その分子量は990,000ダルトンであった^{[ 6 ]}。その大きさにちなんで、この新しい抗体は当初γ-マクログロブリンと呼ばれ、その後IgMと命名された。Mは「マクロ」を意味する。通常の免疫グロブリンのVドメインは、感染性微生物の多様性に対する防御における役割を反映して非常に不均一であり、この不均一性によりIgMの詳細な構造解析が妨げられた。その後、均一なIgMの2つの供給源が発見された。まず、一部の多発性骨髄腫患者によって産生される高分子量タンパク質は、腫瘍によって産生されるγ-マクログロブリンであることが認識され、腫瘍はクローンであるため、腫瘍が産生するIgMは均一である。^{[ 7 ]} 1960年代には、マウスに免疫グロブリン産生腫瘍（形質細胞腫）を誘導する方法が開発され、IgMを含む様々なアイソタイプの均一な免疫グロブリンの供給源が提供されるようになった（^{[ 8 ]}で概説）。さらに最近では、組織培養で改変した免疫グロブリン遺伝子を発現させることで、特定の改変を加えたIgMを生産し、関心のある特徴に必要な分子要件を特定することができる。

免疫グロブリンは軽鎖と重鎖から構成されています。軽鎖（λまたはκ）は約220個のアミノ酸からなるタンパク質で、可変ドメインVL（約110個のアミノ酸からなるセグメント）と定常ドメインCL（こちらも約110個のアミノ酸からなる）から構成されています。IgMのμ重鎖は約576個のアミノ酸からなるタンパク質で、可変ドメイン（VH、約110個のアミノ酸）、4つの異なる定常領域ドメイン（Cμ1、Cμ2、Cμ3、Cμ4、それぞれ約110個のアミノ酸）、および約20個のアミノ酸からなる「テールピース」を含みます。μ重鎖は5つのアスパラギン残基にオリゴ糖を持っています。マウスおよびヒトIgMのオリゴ糖は、NMR、レクチン結合、さまざまなクロマトグラフィーシステム、酵素感受性など、さまざまな技術によって部分的に特徴付けられています（^{[ 9 ]}でレビューされています）。各部位におけるオリゴ糖の構造は細部が異なり、主要なオリゴ糖（二分岐型、三分岐型、高マンノース型）も部位によって異なる。

IgMの多量体構造を図1に模式的に示す。図1Aは、1本の軽鎖（L）と1本の重鎖（μ）からなる「ヘテロ二量体」を示している。重鎖と軽鎖は、ジスルフィド結合（赤い三角形で示されている）と非共有結合相互作用の両方によって結合している。

図1Bは、Cμ2ドメインでジスルフィド結合によって連結された2つのμLユニットを示しています。この(μL)2構造は、免疫グロブリンG（IgG）の構造といくつかの点で類似しているため、IgM「モノマー」と呼ばれることがよくあります。

沈降速度と電子顕微鏡写真での外観に基づいて、IgMは通常「ペンタマー」、すなわち5つの「モノマー」[(μL)2]5からなるポリマーとして存在し、当初は図1Cおよび1Dのモデルで、Cμ3ドメイン間と尾部間にジスルフィド結合があることが示されました。^{[ 11 ] [ 12 ]}また、ペンタマーIgMには3番目のタンパク質であるJ鎖が含まれていることも示されています。J鎖（Jは結合を意味する）は、ポリマーIgAおよびIgMの共有結合成分として発見されました。^{[ 13 ] [ 14 ]} J鎖は、小さな（約137アミノ酸）酸性タンパク質です。図に示すように、J鎖は尾部のシステインを含むジスルフィド結合を介して2つのμ鎖を結合します。^{[ 15 ]}

ポリマー型IgM形成に必要な分子要件

当初は、J鎖がポリマー免疫グロブリンの形成に重要であると予想されていましたが、実際、IgAの重合はJ鎖に強く依存しています（ただし絶対的ではありません）。^{[ 16 ] [ 17 ]}対照的に、ポリマーIgMはJ鎖が存在しない場合でも効率的に形成されます。^{[ 18 ] [ 19 ]}

ヒトおよびマウスのIgMの主な形態は五量体である。比較のために、カエル（アフリカツメガエル）のIgMの構造は主に六量体であり、^{[ 20 ] [ 21 ]}硬骨魚類のIgMは主に四量体であり、軟骨魚類（主にサメ）のIgMは主に五量体である。^{[ 22 ] [ 23 ]}マウスとヒトでは五量体形態が優勢であるが、六量体形態も観察されている。^{[ 24 ] [ 25 ]}組換えDNA発現系を用いたその後の研究では、J鎖の組み込みが阻止される条件下でIgMが産生される場合、すなわちJ鎖を欠く細胞でIgMを産生する場合^{[ 18 ]}、または尾部システインを欠くμ重鎖を持つIgMを産生する場合^{[ 26 ] [ 27 ]}、六量体IgMは決してJ鎖を含まず、五量体IgMはJ鎖を含む場合と含まない場合の両方で形成される可能性がある^{[ 28 ] 。}

μ重鎖とγ重鎖の重要な違いは、重鎖間のジスルフィド結合を形成するシステインの有無である。γ重鎖の場合、γ鎖間の結合はヒンジのシステインによってのみ形成され、したがって、各γ鎖は他の1つのγ鎖にのみ結合する。対照的に、Cμ2ドメイン、Cμ3ドメイン、およびテールピースにはそれぞれ、別のμ鎖とジスルフィド結合を形成するシステインが含まれている。Cμ2ドメインのシステインは、モノマーIgM(μL)2の形成を媒介する。テールピースとそれに含まれるシステインは、ポリマー免疫グロブリンの形成に必要かつ十分である。つまり、μ重鎖からテールピースを削除すると、ポリマーIgMの形成が阻害される。^{[ 29 ]}逆に、テールピースを含むように改変されたγ重鎖を発現する細胞は、ポリマーIgGを産生する。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

Cμ3 ドメインのシステインの役割はより微妙です。図 1C と 1D は、五量体 IgM の可能なモデルを示しています。これらのモデルでは、各 μ 鎖は他の 2 つの μ 鎖と結合すると考えられています。しかし、どちらのモデルも単独ではポリマー IgM の構造を完全に説明することはできません。たとえば、図 1C のモデルは、Cμ2 ドメイン間のジスルフィド結合がジスルフィド結合ポリマー IgM を作るために必須であると予測しています。図 1D のモデルは、Cμ3 ドメイン間のジスルフィド結合が必須であると予測しています。3 つのシステインのいずれかが欠落していても、ジスルフィド結合ポリマー IgM は作ることができます。各 μ 鎖が他の 2 つの μ 鎖とのみ相互作用するモデルの文脈では、これらの結果は、一部の分子は図 1C のようであり、一部は図 1D のようであることを示唆しています。しかし、μ鎖間の結合に利用できるシステインが3つあることから、図2に示すように、μ鎖はそれぞれ他の3つのμ鎖と結合する可能性があることが示唆される。同様に、図2Cは、J鎖がCμ3ドメインのシステインによって他のμ鎖と結合していないμ鎖と結合するという証拠を反映した、J鎖を含む五量体のモデルを示している。これらのモデルやその他の規則的および不規則なモデルについては、別のところで議論されている。^{[ 27 ] [ 33 ]}

五量体IgMは通常、ポリマー1つあたりJ鎖が1つ含まれていると表現されますが、実際にはJ鎖の化学量論の測定値は、ポリマー1つあたりJ分子1つから3つまで幅があります。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}この広い範囲は、放射性標識が不完全であったり、オウチテルロニー線が不正確に定量化されていたりといった技術的な問題によるものかもしれません。しかし、この変動はIgM製剤の不均一性、つまり、さまざまな製剤でJ含有ポリマーとJ欠乏ポリマーの含有量が大きく異なっていたことによる可能性もあります。

IgMは他のいくつかの生理学的分子と相互作用する。

1. IgMは補体成分C1に結合して古典経路を活性化し、抗原のオプソニン化と細胞溶解を引き起こす。
2. IgMはポリ免疫グロブリン受容体（pIgR）に結合し、腸管腔などの粘膜表面や母乳中にIgMを運びます。この結合はJ鎖に依存します。 ^{[ 39 ]}
3. IgMに結合する他の2つのFc受容体、Fcα/μ-RとFcμ-Rが検出されている。Fcα/μ-RはpIgRと同様にポリマーIgMとIgAに結合する。Fcα/μ-Rはエンドサイトーシスを媒介することができ、腸管でのその発現は粘膜免疫における役割を示唆している。Fcμ-R（以前はToso/Faim3として知られていた）はIgMのみに結合し、IgM結合抗原の細胞内取り込みを媒介することができる。^{[ 40 ]}ノックアウトマウスで対応する遺伝子を不活性化すると表現型が生じるが、これらの受容体の生理機能はまだ不明である^{[ 41 ]。}

生殖細胞（精子と卵子）では、最終的に免疫グロブリンをコードする遺伝子は機能的な形態ではない（V(D)J組換えを参照）。重鎖の場合、V、D、Jと表記される3つの生殖細胞セグメントが連結され、μ重鎖定常領域をコードするDNAに付加される。発生初期には、B細胞はμ重鎖とδ重鎖の両方を発現する。同じVドメインを持つこれら2つの重鎖の共発現は、選択的スプライシングと選択的ポリA付加部位に依存する。他のアイソタイプ（γ、ε、α）の発現は、免疫グロブリンクラススイッチングと呼ばれる別のタイプのDNA再編成によって影響を受ける。^{[ 45 ]}

IgMはヒト胎児（約20週）で最初に発現する免疫グロブリンであり^{[ 46 ]}、系統発生的に最も早く発達した抗体である^{[ 47 ] 。}

IgM抗体は感染の初期に現れ、通常は再曝露後に程度は低下するものの再び現れる。IgM抗体はヒト胎盤を通過しない（IgGアイソタイプのみ）。^{[ 48 ]}

IgMのこれら2つの生物学的特性により、感染症の診断に有用である。患者の血清中にIgM抗体が検出されれば、最近の感染を示唆し、新生児の血清中に検出されれば、子宮内感染（例えば、先天性風疹症候群）を示唆する。

臓器移植後の抗ドナーIgMの発現は移植片拒絶とは関連しないが、保護効果を持つ可能性がある。^{[ 49 ]}

正常血清中のIgMは、事前の免疫がない場合でも、特定の抗原に結合することがしばしば見られる。^{[ 50 ]}このため、IgMは「自然抗体」と呼ばれることもある。この現象は、IgMの高い親和性により、自然界に存在する弱い交差反応性抗原にも検出可能な程度に結合することができるためと考えられる。例えば、赤血球A抗原およびB抗原に結合するIgM抗体は、細菌や植物材料中に存在するA様およびB様物質への曝露の結果として、幼少期に形成される可能性がある。

IgM抗体は、輸血を受けた人が自身の血液型と適合しない血液を受け取った場合に、赤血球の凝集（凝集反応）を引き起こす主な原因である。

IgM内のμ鎖の変異は常染色体劣性無ガンマグロブリン血症を引き起こす。^{[ 51 ]}

IgMまたはまれにIgGの存在は、シュニッツラー症候群の診断の必須基準の1つである。^{[ 52 ] [ 53 ]}

• 高IgM血症を伴う免疫不全症
• 免疫グロブリンA（IgA）
• 免疫グロブリンE（IgE）
• 免疫グロブリンG（IgG）
• 免疫グロブリンM欠損症
• 免疫系

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における免疫グロブリンM（Immunoglobulin+M）
• Medscape.comの免疫グロブリンM欠損症に関する参考資料