グラゾプレビル

グラゾプレビル
臨床データ
商号	ゼパティエ（エルバスビルとの併用）
その他の名前	MK-5172
ライセンスデータ	EU EMA : INN による;
; 投与経路	オーラル
ATCコード	J05AP11 ( WHO ) ; J05AP54 ( WHO ) (エルバスビルとの併用);
法的地位
法的地位	米国: ℞のみ;
薬物動態データ
タンパク質結合	98.8%
代謝	CYP3A4
消失半減期	31時間
排泄	糞便経由が90%以上、尿経由が1%未満
識別子
	IUPAC名 (1 R ,18 R ,20 R ,24 S ,27 S )- N -{(1 R ,2 S )-1-[(シクロプロピルスルホニル)カルバモイル]-2-ビニルシクロプロピル}-7-メトキシ-24-(2-メチル-2-プロパニル)-22,25-ジオキソ-2,21-ジオキサ-4,11,23,26-テトラアザペンタシクロ[24.2.1.0 3,12 .0 5,10 .0 18,20]ノナコサ-3,5,7,9,11-ペンタエン-27-カルボキサミド;
CAS番号	1350514-68-9;
パブケム CID	44603531;
ドラッグバンク	DB11575;
ケムスパイダー	28506694;
ユニ	8YE81R1X1J;
ケッグ	D10639;
チェビ	チェビ:132975 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID50159234;
化学および物理データ
式	Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ９Ｓ
モル質量	766.91 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	;
	笑顔 O=C1C(C(C)(C)C)NC(=O)OC3CC3CCCCCc2nc4ccc(OC)cc4nc2OC(C6)CN1C6C(=O)NC5(CC5C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C7CC7;
	InChI InChI=1S/C38H50N6O9S/c1-6-22-19-38(22,35(47)43-54(49,50)25-13-14-25)42-32(45)29-18-24-20-44(29)34(46)31(37(2,3)4)41-36(48)53-30-16-21(30)10-8-7-9-11-27-33(52-2 4)40-28-17-23(51-5)12-15-26(28)39-27/h6,12,15,17,21-22,24-25,29-31H,1,7-11,13-14,16,18-20H2,2-5H3,(H,41,48)(H,42,45)(H,43,47)/t21-,22-,24-,29+,30-,31-,38-/m1/s1; キー:OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N;

グラゾプレビルはC型肝炎の治療薬として承認されている薬剤^[1]である。メルク社が開発し、第3相試験を完了しており、NS5A複製複合体阻害剤エルバスビル（商品名ゼパティア）との併用で、リバビリンの有無にかかわらず使用されている^[2]。

グラゾプレビルは、 NS3 / 4Aプロテアーゼ標的に作用する第2世代C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤です。^[3]現在使用されているほとんどの抗ウイルス薬に耐性を持つものも含め、さまざまなHCV遺伝子型変異体に対して優れた活性を示します。^[4]^[5]

副作用

副作用はエルバスビルとの併用でのみ評価されています。併用による一般的な副作用には、疲労感、吐き気、食欲減退、頭痛などがあります。リバビリンとの併用で赤血球数の低下が起こるケースもあります。^[6]^[7] 最も重要なリスクは、アラニントランスアミナーゼの上昇、高ビリルビン血症、薬剤耐性の発現、薬物相互作用です。^[8]

インタラクション

グラゾプレビルは、溶質キャリアタンパク質SLCO1B1およびSLCO1B3によって輸送される。リファンピシン、シクロスポリン、および多くのエイズ治療薬 (アタザナビル、ダルナビル、ロピナビル、サキナビル、チプラナビル、コビシスタット) などのこのタンパク質を阻害する薬剤は、グラゾプレビルの血漿濃度を大幅に上昇させる可能性がある。この物質は、肝臓酵素CYP3A4によって分解される。エファビレンツ、カルバマゼピン、セントジョーンズワートなどのこの酵素を誘導する薬剤との併用は、グラゾプレビルの血漿濃度を効果的に低下させる可能性がある。CYP3A4 阻害剤との併用は、血漿濃度を上昇させる可能性がある。^[7]^[9]

薬理学

作用機序

グラゾプレビルは、ウイルスがポリタンパク質を機能的なウイルスタンパク質に分解するために必要なセリンプロテアーゼ酵素であるNS3と、NS3の補因子である NS4Aを阻害します。^[7]

薬物動態

グラゾプレビルは、エルバスビルと併用して経口摂取すると、2時間後に血漿中濃度がピークに達する（患者間で差あり：30分～3時間）。C型肝炎患者では、約6日後に定常濃度に達する。血漿タンパク質結合率は98.8%で、主にアルブミンとα-1酸性糖タンパク質に結合する。物質の一部は肝臓で酸化されるが、その大部分は酵素CYP3A4による。生物学的半減期は平均31時間である。90%以上が糞便で排泄され、1%未満が尿で排泄される。^[7]

参考文献

^ 「FDA、慢性C型肝炎1型および4型の治療薬としてゼパティアを承認」。食品医薬品局。2018年11月3日。
^ Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (2015年3月). 「未治療肝硬変患者および肝硬変の有無にかかわらず以前に無効反応を示した患者におけるC型肝炎ウイルス遺伝子型1感染に対するグラゾプレビル（MK-5172）およびエルバスビル（MK-8742）の12週間および18週間の治療の有効性と安全性（C-WORTHY）：ランダム化オープンラベル第2相試験」。Lancet。385 （9973）：1075–86。doi ： 10.1016 /S0140-6736（14）61795-5。PMID 25467591 。
^ Harper S、McCauley JA、Rudd MT、Ferrara M、DiFilippo M、Crescenzi B、他 (2012 年 4 月)。「マクロ環状 C 型肝炎ウイルス NS3/4a プロテアーゼ阻害剤 MK-5172 の発見」 ACS Medicinal Chemistry Letters。3 ( 4 ): 332–6。doi :10.1021/ml300017p。PMC 4025840。PMID 24900473。
^ Summa V、Ludmerer SW、McCauley JA、Fandozzi C、Burlein C、Claudio G、他 (2012 年 8 月)。「MK-5172 は、遺伝子型や耐性変異体を問わず幅広い活性を持つ、C 型肝炎ウイルス NS3/4a プロテアーゼの選択的阻害剤です」。抗菌剤および化学療法。56 (8): 4161–7。doi : 10.1128/AAC.00324-12。PMC 3421554。PMID 22615282。
^ Gentile I、Buonomo AR、Borgia F、Zappulo E、Castaldo G、Borgia G (2014 年 5 月)。「MK-5172: C 型肝炎ウイルス感染症の治療のための第 2 世代プロテアーゼ阻害剤」。治験薬に関する専門家の意見。23 (5): 719–28。doi :10.1517/ 13543784.2014.902049。PMID 24666106。S2CID 207477059 。
^ 「ZEPATIER（エルバスビルおよびグラゾプレビル）錠剤、経口用。全処方情報」（PDF）。Merck Sharp & Dohme Corp.、Merck & Co., Inc.の子会社。 2016年1月31日閲覧。
^ abcd ハーバーフェルド H 編。（2015年）。オーストリア - コーデックス(ドイツ語)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。
^ 「欧州公的評価報告書」(PDF) 。欧州医薬品庁。 2017年12月18日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2017年12月16日閲覧。
^ Zepatier に関する FDA 専門家向け医薬品情報。

[1] 「FDA、慢性C型肝炎1型および4型の治療薬としてゼパティアを承認」。食品医薬品局。2018年11月3日。

[2] Lawitz E, Gane E, Pearlman B, Tam E, Ghesquiere W, Guyader D, et al. (2015年3月). 「未治療肝硬変患者および肝硬変の有無にかかわらず以前に無効反応を示した患者におけるC型肝炎ウイルス遺伝子型1感染に対するグラゾプレビル（MK-5172）およびエルバスビル（MK-8742）の12週間および18週間の治療の有効性と安全性（C-WORTHY）：ランダム化オープンラベル第2相試験」。Lancet。385 （9973）：1075–86。doi ： 10.1016 /S0140-6736（14）61795-5。PMID 25467591 。

[3] Harper S、McCauley JA、Rudd MT、Ferrara M、DiFilippo M、Crescenzi B、他 (2012 年 4 月)。「マクロ環状 C 型肝炎ウイルス NS3/4a プロテアーゼ阻害剤 MK-5172 の発見」 ACS Medicinal Chemistry Letters。3 ( 4 ): 332–6。doi :10.1021/ml300017p。PMC 4025840。PMID 24900473。

[4] Summa V、Ludmerer SW、McCauley JA、Fandozzi C、Burlein C、Claudio G、他 (2012 年 8 月)。「MK-5172 は、遺伝子型や耐性変異体を問わず幅広い活性を持つ、C 型肝炎ウイルス NS3/4a プロテアーゼの選択的阻害剤です」。抗菌剤および化学療法。56 (8): 4161–7。doi : 10.1128/AAC.00324-12。PMC 3421554。PMID 22615282。

[5] Gentile I、Buonomo AR、Borgia F、Zappulo E、Castaldo G、Borgia G (2014 年 5 月)。「MK-5172: C 型肝炎ウイルス感染症の治療のための第 2 世代プロテアーゼ阻害剤」。治験薬に関する専門家の意見。23 (5): 719–28。doi :10.1517/ 13543784.2014.902049。PMID 24666106。S2CID 207477059 。

[PI-6] 「ZEPATIER（エルバスビルおよびグラゾプレビル）錠剤、経口用。全処方情報」（PDF）。Merck Sharp & Dohme Corp.、Merck & Co., Inc.の子会社。 2016年1月31日閲覧。

[AC-7] ハーバーフェルド H 編。（2015年）。オーストリア - コーデックス(ドイツ語)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。

[8] 「欧州公的評価報告書」(PDF) 。欧州医薬品庁。 2017年12月18日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2017年12月16日閲覧。

[9] ^ Zepatier に関する FDA 専門家向け医薬品情報。