胚中心

胚中心
B 細胞の増殖および発達段階を示すリンパ節の胚中心。
識別子
メッシュ	D018858
解剖学用語 [Wikidataで編集]

胚中心 または 胚中心（GC）は、リンパ節、回腸パイエル​​板、脾臓などの二次リンパ器官のB細胞領域（濾胞）内に一時的に形成される構造であり^[1]、通常の免疫応答時に成熟B細胞が活性化、増殖、分化、および抗体遺伝子の変異（より高い親和性を達成するための体細胞超変異を介して）を起こします。胚中心B細胞（B _{GC ）のほとんどは、}可染性小体マクロファージによって除去されます。^[2]ナイーブB細胞とGC B細胞には、増殖活性のレベル、サイズ、代謝活性、エネルギー産生など、いくつかの重要な違いがあります。^[3] B細胞は、T依存性抗原による濾胞性B細胞の活性化後に動的に発達します。胚中心形成の開始には、リンパ節の濾胞間領域におけるB細胞とT細胞の相互作用、CD40-CD40Lの結合、NF-κBシグナル伝達、IRF4とBCL6の発現が関与している。^[4]

GC B細胞は、胚中心の2つの異なる領域、すなわち明領域と暗領域を循環する。^{[3] [4] [5] [6]}胚中心の暗領域のB細胞は、急速かつ突然変異的な細胞分裂を起こすため、セントロブラストと呼ばれる。これらのB細胞が暗領域での増殖を止めて明領域に移動すると、セントロサイトと呼ばれるようになり、濾胞樹状細胞（FDC）の存在下で濾胞ヘルパーT（T _FH）細胞による選択を受ける。^{[3] [4] [5] [6]}明領域で正に選択されたGC B細胞には、形質細胞、記憶B細胞、または増殖と突然変異のために暗領域に戻る許可を得たB細胞の3つの運命が考えられる。^{[4] [6]}これら3つの運命は、以下に説明する異なるメカニズムによって達成される。胚中心は、B 細胞の体液性免疫応答の重要な部分であり、抗原 (感染性因子など) を効果的に認識する改良された抗体の産生に特化した親和性成熟B 細胞の生成、および長寿命の形質細胞と耐久性のある記憶 B 細胞の生成のための中心的な工場として機能します。

ナイーブB細胞とGC B細胞にはいくつかの重要な違いがあります。ナイーブB細胞は細胞分裂をあまり行いません。一方、GCのB細胞は急速かつ頻繁に分裂する傾向があり、細胞周期はわずか5時間と短い場合があります。増殖性が高いため、GC B細胞はナイーブB細胞と比較してサイズが大きく、代謝が活発です。GC B細胞はナイーブB細胞よりもエネルギー需要が大きいものの、ナイーブB細胞が解糖に依存するのに対し、GC B細胞は主に脂肪酸酸化のプロセスによってエネルギーを生成します。^[3]

胚中心はリンパ節の B 細胞濾胞で始まる。リンパ節濾胞でナイーブ B 細胞が活性化された後、B 細胞は濾胞間領域に移動し、T 細胞と相互作用できるようになる。B 細胞と T 細胞が相互作用すると、抗原特異的 T 細胞受容体が B 細胞によって提示された抗原 + MHC に結合します。さらに、T 細胞は T 細胞CD40 リガンドとB 細胞 CD40 分子との相互作用によって B 細胞を助けることができ、これによりB 細胞の生存と増殖に有益なシグナル伝達カスケードが引き起こされます。B 細胞受容体の活性化はNF-κBシグナル伝達経路の活性化をもたらし、これは胚中心反応の開始に不可欠です。具体的には、IRF4 および BCL6 転写因子の発現はどちらも胚中心の発達に必要であり、NF-κB シグナル伝達によって制御されます。例えば、BCL6はリンパ節におけるB細胞の位置を制御し、DNA損傷に対する耐性を高め、GC B細胞の増殖を促進します。すべてのB細胞は、IgMおよびIgD定常領域を持つ抗体を共発現することから始まりますが、後にこれらの定常領域をIgA、IgG、またはIgE定常領域と交換し、クラススイッチ組換えによって異なるクラスタイプの抗体を発現することができます。クラススイッチ組換えは、胚中心開始段階で発生します。胚中心B細胞の前駆細胞は、免疫後4日で増殖し始め、免疫後1週間で暗部と明部に分極します。^[4]

胚中心には、明帯（LZ）と暗帯（DZ）という2つの異なる領域があります。^{[3] [4] [5] [6]}これらの2つの領域は、免疫化後7日で増殖し分極する前GC B細胞から形成されます。^{[3] [4]} GC B細胞は暗帯と明帯を交互に行き来し、それぞれ数回の突然変異と選択を受けます。^{[5] [6]}

胚中心の暗帯はリンパ節のT細胞帯に近接しており、GC B細胞と濾胞樹状細胞に似た網状細胞で構成されています。^{[3]胚中心の暗帯内のB細胞は}セントロブラストと呼ばれます。^[3]それらは胚中心の明帯の細胞よりも大きく、より増殖性があります（つまり、より多くの細胞分裂を起こします）。^{[3] [5]暗帯では、}活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）酵素が抗体の可変領域をランダムに変異させ、抗原に対する親和性を変えるプロセスである体細胞超変異が発生します。 ^{[3] [4] [5] [6]}さらに、抗原に対して高い親和性を持つB細胞受容体を発現しているために明帯で正に選択されたB細胞は、暗帯で広範囲に増殖します。これはクローン増殖と呼ばれるプロセスです。^{[3] [6]}体細胞超変異後、光ゾーンに入る前に、B細胞表面の古いB細胞受容体が新しい変異したB細胞受容体に置き換えられます。^[4]体細胞超変異後に抗原に対する親和性が低下した抗体を発現するB細胞はアポトーシスを起こしますが、体細胞超変異後に抗原に対する親和性が高まった抗体を発現するB細胞は、さらなる選択のために光ゾーンに移動する。^[4]

明帯はGC B細胞とT濾胞性ヘルパー細胞から構成されています。^[3]明帯はリンパ節に近く、濾胞性樹状細胞のネットワークの近くにあります。 [3]明帯のGC B細胞はセントロサイトと呼ばれ、暗帯のGC B細胞に比べて小さく、数が少なく、分裂も少ないです。^{[3] [4] [5]}近くの濾胞性樹状細胞は、暗帯で以前に変異した明帯のGC B細胞に抗原を提示し、抗原に対する親和性が最も高い細胞は、同じ抗原に特異的なT細胞受容体を持つT濾胞性ヘルパー細胞に結合して支援を受けることができます。^{[3] [4] [5] [6]}そのため、明帯のGC B細胞は抗原とT濾胞性ヘルパー細胞による刺激をめぐって競合します。^{[3] [4] [5] [6]}これが起こるメカニズムは、B細胞受容体が濾胞樹状細胞によって提示された抗原に結合すると、抗原が内部化されるというものです。次に、抗原はクラスII MHCに結合してT細胞の表面に提示され、これにより、B細胞は濾胞性ヘルパーT細胞によって支援されるようになります。^[6]濾胞性ヘルパーT細胞に抗原を提示する能力が最も高く、最も強いB細胞受容体シグナルを生成するGC B細胞は、胚中心の明帯で正に選択されます。^[4]したがって、明帯でのGC B細胞の正の選択は、抗原に対して高い親和性を持つ抗体を発現するB細胞をもたらします。^[3]明帯で正に選択されたB細胞は、胚中心と胚中心でのB細胞の増殖を制御するcMycを発現し始めます。^[3]最後に、陽性選択されたGC B細胞（cMyc ^{+ ）は「ライセンス」され、胚中心のダークゾーンに戻され、そこでさらに増殖し、}体細胞超突然変異によって変異する準備が整います。^[6]    

1. リンパ節内では、濾胞性 (Fo) B 細胞として知られる成熟した末梢B 細胞がFDCから抗原を獲得し、次に濾胞間 T 細胞領域と B 細胞ゾーン (リンパ濾胞とも呼ばれる) を区切る境界にある同族のCD4 + T _FH細胞に抗原を提示します。
2. 数回の細胞分裂の後、B 細胞は体細胞超変異を経験します。これは抗体をコードする DNA を変異させ、胚中心に多様なクローンを生成するプロセスです。これには、B 細胞が生成する抗体の抗原認識表面をコードする領域に偏った疑似ランダム置換が含まれます。この現象は親和性成熟のプロセスを強調しており、これにより、抗原認識後に親和性の高い抗体が生成され、選択されます。
3. 未確認の刺激を受けると、成熟中の B 細胞 (セントロブラスト) はダークゾーンからライトゾーンに移動し、編集された BCR を細胞表面に発現し始め、この段階ではセントロサイトと呼ばれます。セントロサイトは活性化 アポトーシスの状態にあり、FDC およびT _FH細胞から得られる生存シグナルをめぐって競合します。胚中心選択として知られるこの救済プロセスは、抗原に対する表面抗体の親和性に依存していると考えられています。そのため、抗原に対する親和性の高い表面抗体を付与する変異をうまく獲得した B 細胞は、親和性の低い B 細胞クローンや有害な変異を獲得したクローンよりも生存上の利点を得ます。セントロブラストとして再びダークゾーンに周期的に再進入することで、選択されなかった B 細胞変異体が、抗原に対する親和性を向上させるために、より多くの変異を獲得する機会が生まれます。T 細胞との相互作用は、自己反応性の胚中心 B 細胞の生成を防ぐとも考えられています。^[7]
4. 成熟中の B 細胞は、中心芽球と中心細胞との循環の不明瞭な段階で、最終的な分化シグナルを受け取り、抗体産生形質細胞として胚中心から出ます。抗体産生形質細胞は、大量の抗体を分泌する細胞、または同じ抗原とのその後の接触で再活性化できる記憶 B 細胞です。選択された B 細胞は、変異中心芽球の分裂と中心細胞の選択のサイクル全体を再開することもあります。このように、適応免疫システムは、これらの胚中心反応を通じて、時間の経過とともに徐々に抗原をより適切に認識できるようになります。

リンパ節の濾胞にはT濾胞ヘルパー細胞と呼ばれるTヘルパー細胞があり、胚中心の形成とGC B細胞の形質細胞および記憶B細胞への分化を促進します。 ^[5] T濾胞ヘルパー細胞は、2つの重要な方法で胚中心反応を媒介します。まず、T濾胞ヘルパー細胞はCD40Lを発現します。これは、GC B細胞に発現しているCD40分子に結合する腫瘍壊死因子（TNF）サイトカインです。この相互作用によりNF-κBシグナル伝達経路がアップレギュレーションされ、GC B細胞の分裂が刺激されます。次に、T濾胞ヘルパー細胞はIL-21サイトカインを分泌し、これがGC B細胞の増殖と長寿命の形質細胞の生成のシグナルとして機能します。^{[3] [5]} 

正の選択に続いて、胚中心反応を起こすB細胞には、形質細胞になる、記憶B細胞になる、胚中心の暗黒帯に入るという3つの運命が考えられます。^{[4] [6]}これら3つの運命を開始するプロセスは、以下のとおりです。

形質細胞に分化するGC B細胞は、抗原に対して高い親和性を示すB細胞である。^{[3] [6]} GC B細胞が濾胞性ヘルパーT細胞の助けを受けると、CD40（B細胞上に発現）とCD40L（濾胞性ヘルパーT細胞上に発現）の間に相互作用が生じ、B細胞内のNF-κBの活性化が増加する。NF-κBシグナル伝達経路の上方制御は、形質細胞分化に不可欠な転写因子であるIRF4の発現の増加をもたらす。^[6]胚中心反応の進行により、より親和性の高い抗体を分泌する形質細胞の寿命が延び、骨髄に送られる。^[5]

記憶 B 細胞に分化する GC B 細胞は、抗原に対する親和性が低く^{[3] [6]}、T 濾胞ヘルパー細胞の助けをあまり必要としないため、形質細胞前駆細胞とは異なります。このため、多くの科学者は、記憶 B 細胞前駆細胞は「非正選択」された光ゾーンの B 細胞であると考えています。記憶 B 細胞前駆細胞は、記憶 B 細胞を GC B 細胞から分化させる造血発現ホメオボックス タンパク質 (Hhex)と呼ばれる転写因子を発現します。 ^[6]

胚中心の明域で正に選択されたが、形質細胞や記憶B細胞に分化しなかったB細胞は、さらなる増殖のために胚中心の暗域に送られる。これらは、抗原に対して中程度の親和性を持っていたB細胞である。^[3]暗域増殖プログラムは、FoxO1とサイクリンD3によって制御されている。これら2つの遺伝子は、強いBCRシグナルによってダウンレギュレーションされる。したがって、BCRシグナルが弱く、GC B細胞が抗原に対して高い親和性を持っていない場合、形質細胞や記憶B細胞として分泌されるのではなく、胚中心の暗域に送られ、分裂を続けることができる。^[6]

GC の形態は非常に特殊であり、反応のさまざまな段階に特徴的な特性を示します。

• 反応の初期段階では、FDC のネットワークは増殖する B 細胞で完全に満たされています。
• 反応の4日目には、GCは暗部と明部の2つのゾーンに分かれます。^[8]前者にはまだ主に増殖し変異しているB細胞が含まれていますが、後者はB細胞の選択領域です。
• これらのゾーンは、GC の発達が 10 日間続き、約 3 週間後に終了します。

胚中心は適応免疫系の重要な構造であるため、その調節不全は、関節リウマチ、免疫不全、DLBCLやバーキットリンパ腫などの多くのリンパ腫など、多くの免疫疾患に関連しています。

V(D)J組み換えは全ての脊椎動物で観察されているが、GCは恒温動物に出現した。進化上の新しい条件下では、体温の上昇が微生物の増殖、組織への播種、抗原の多様化の速度の増加に寄与した^[9] が、これらの一時的だが継続的に観察される組織学的構造は、その独特の微小環境が、初期の広範な免疫応答からその後の特異的免疫応答への移行に好ましい条件を提供し、B系統細胞が高親和性Abを産生し、長期にわたる体液性免疫記憶を維持する細胞に分化することにつながるため、有益であることが分かった^{[10] 。}

冷血脊椎動物の中で、魚類は「色素を持つ『メラノマクロファージ』に囲まれたAicda ^{+細胞のクラスター」によって表される機能的に類似した構造を持っているようです。 [11]}

• リンパ系
• 触れられる体
• マントルゾーン

• UIUC 組織学科目 563
• 組織学画像: 07103loa – ボストン大学の組織学学習システム - 「リンパ組織と臓器: リンパ節、胚中心」
• ハイパーリンクされた人間の組織学
• ロヨラ医学教育 Histo/practical/lymph/hp12-42.html