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| 臨床データ | |
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| 発音 | ビカルタミド: • / ˌ b aɪ k ə ˈ l uː t ə m aɪ d / [1] • BY -kə- LOO -tə-myde [1] |
| 商号 | カソデックス、カルテックス、その他 |
| その他の名前 | ICI-176,334; ZD-176,334 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697047 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取[2] |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 吸収性は良好だが、絶対的な生物学的利用能は不明[3] |
| タンパク質結合 | ラセミ体：96.1% [2] ( R )-異性体：99.6% [2] （主にアルブミン）[2] |
| 代謝 | 肝臓（広範囲）：[4] [9] •水酸化（CYP3A4） •グルクロン酸抱合（UGT1A9） |
| 代謝物 | • ビカルタミドグルクロン酸抱合体 • ヒドロキシビカルタミド • ヒドロキシビカルタミドグルクロン酸抱合体 （すべて不活性）[4] [2] [5] [6] |
| 消失半減期 | 単回投与：5.8日[7] 継続投与：7～10日[8] |
| 排泄 | 糞便：43% [4] 尿：34% [4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.126.100 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 14 F 4 N 2 O 4 S |
| モル質量 | 430.37 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物（（R）-および（S）-エナンチオマー） |
| 融点 | 191～193 °C (376～379 °F) (実験値) |
| 沸点 | 650 °C (1,202 °F) (予測) |
| 水への溶解度 | 0.005 |
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| （確認する） | |
ビカルタミドは、カソデックスなどのブランド名で販売されており、主に前立腺がんの治療に使用される抗アンドロゲン薬です。[10]転移性前立腺がん（mPC）の治療では、通常、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）類似体または精巣の外科的切除と併用されます。[11] [10] [12]程度は少ないものの、局所進行性前立腺がん（LAPC）に対して、去勢なしの単剤療法として高用量で使用されます。[4] [2] [13]ビカルタミドは以前は局所性前立腺がん（LPC）の治療にも単剤療法として使用されていましたが、好ましくない試験結果を受けてこの使用の承認は取り消されました。[13] [14] [15] [16]前立腺がん以外にも、ビカルタミドは女性の過剰な毛髪成長や頭皮の脱毛の治療に限定的に使用されています。 [17] [18]性転換した少女や女性の思春期阻害剤および女性化ホルモン療法の成分として、[19]男児のゴナドトロピン非依存性早期思春期の治療に、[20]男性の過度に長時間持続する勃起を防ぐため。[21]経口摂取されます。[10]
男性におけるビカルタミドの一般的な副作用には、乳房の成長、乳房の圧痛、ほてりなどがある。[10]男性におけるその他の副作用には、女性化や性機能障害などがある。[22] [23]乳房の変化や女性化などの副作用は、去勢と組み合わせると最小限になる。[24]この薬は女性に副作用をほとんど引き起こさないように見えるが、女性への使用は現時点では食品医薬品局（FDA）によって明確に承認されていない。 [25] [10]妊娠中の使用は胎児に害を及ぼす可能性がある。[10]早期前立腺がんの男性では、ビカルタミド単独療法により、前立腺がん以外の原因による死亡の可能性が高くなることが判明している。 [26] [13]ビカルタミドは異常な肝臓の変化を引き起こし、約1％の人で投与中止が必要となる。 [27] [13]まれに、重篤な肝障害、[10]重篤な肺毒性、[3]および光に対する過敏症の症例との関連が報告されている。[28] [29]肝臓への有害変化のリスクは小さいものの、治療中は肝機能のモニタリングが推奨される。[10]
ビカルタミドは、非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）グループの薬剤です。[3]アンドロゲン受容体（AR）を選択的に ブロックすることで作用します。ARは、男性ホルモンであるテストステロンとジヒドロテストステロン（DHT）の生物学的標的です。 [30]アンドロゲンレベルを低下させることはありません。[3]この薬剤は、エストラジオールレベルの上昇により、単独療法として使用した場合、男性にエストロゲン様効果をもたらす可能性があります。 [31] [32] [33]ビカルタミドは吸収性が高く、その吸収は食物の影響を受けません。[2]この薬剤の消失半減期は約1週間です。 [2] [10]動物では末梢選択性を示しますが、ヒトでは血液脳関門を通過し、体と脳の両方に影響します。[2] [34]
ビカルタミドは1982年に特許を取得し、1995年に医療用として承認されました。 [35]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[36]ビカルタミドはジェネリック医薬品として入手可能です。[37]この薬は、ほとんどの先進国を含む80か国以上で販売されています。[38] [ 39] [40]かつては前立腺がんの治療に最も広く使用された抗アンドロゲンであり、前立腺がんを患う何百万人もの男性が処方されていました。[23] [41] [42] [43] [44]ビカルタミドは前立腺がん以外の適応症にも使用されていますが、処方の大部分は前立腺がんの治療用であるようです。[44]
医療用途
ビカルタミドは主に以下の適応症で承認されており、使用されています。 [45]
- 男性の転移性前立腺癌（mPC）に対するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）類似体または外科的去勢手術との併用による50 mg/日の投与[27] [4] [46]
- 男性における局所進行性前立腺癌（LAPC）に対する単剤療法として1日150mg（米国ではこの用途は承認されていない）[4] [2] [13] [47]
日本では、ビカルタミドは去勢手術との併用と前立腺癌治療の単独療法の両方で1日80mgの用量で独自に使用されています。[48] [49]
ビカルタミドは、以下の適応外（未承認）の適応症にも使用されます。
- 男性におけるGnRHアゴニスト療法開始時のテストステロン増加の影響を軽減するため[50] [51]
- ニキビ、脂漏症、過剰な毛髪の成長、女性の頭皮の脱毛などのアンドロゲン依存性の皮膚や髪の症状、および女性の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）による高テストステロンレベルの場合、通常は経口避妊薬と併用して1日25～50 mgを投与する[17] [52] [ 53] [54] [55] [56] [57]
- トランスジェンダー女性に対する女性化ホルモン療法は、通常エストロゲンと併用して1日50mgを投与する[19] [58] [59] [60] [61] [62] [63]
- 男児の末梢性思春期早発症には、アナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤との併用で1日12.5～100 mgを投与する。特に家族性男性限定性思春期早発症（精巣中毒症）に有効である[27] [64] [65] [66] [67] [68] [20] [69]
- 男性の場合、1週間に50mgから1日おきに50mgを服用すると勃起が過度に長く持続する[70] [71] [72] [73] [3] [7] [21]
この薬は以下の適応症に対して推奨されていますが、その有効性は不明です。
これらの用途の詳細については、ビカルタミドの医療用途に関する記事を参照してください。
利用可能なフォーム
ビカルタミドは、ほとんどの先進国[80] [38] [81]で前立腺がんの治療薬として利用可能であり、これには世界80か国以上[39]が含まれます。[40]経口投与用には、50 mg、80 mg（日本）[48]、150 mg錠が利用可能です。[82] [83]この薬剤は、少なくとも55か国でLAPCの治療薬として150 mg/日の単剤療法として登録されていますが、 [2]米国は注目すべき例外であり、去勢との併用で50 mg/日の用量で使用する場合にのみ登録されています。[84]他の製剤または投与経路は利用または使用されていません。[82]ビカルタミドのすべての製剤は、前立腺がん単独、または外科的去勢または薬物による去勢との併用での治療に特に適応があります。[4]ビカルタミドは水溶性が低いため、経口ビカルタミド錠中のビカルタミドは微粒子化されており、粒子サイズが小さく一定であり、経口バイオアベイラビリティが最適化されています。[85] [2]
ビカルタミドとGnRHアゴニストのゴセレリンの配合製剤では、ゴセレリンは皮下注射用インプラントとして提供され、ビカルタミドは経口摂取用の50mg錠剤として含まれており、オーストラリアとニュージーランドではZolaCos CP（Zoladex-Cosudex Combination Pack）というブランド名で販売されています。[81] [86] [87] [88]
禁忌
ビカルタミドは、米国では妊娠カテゴリーX、つまり「妊娠中は禁忌」であり[27]、オーストラリアでは2番目に制限されている妊娠カテゴリーDである[89] 。そのため、妊娠中の女性には禁忌であり、性的に活動的で妊娠する可能性がある、または妊娠する可能性のある女性は、適切な避妊と組み合わせてのみビカルタミドを服用することが強く推奨されている。[90] [91]ビカルタミドが母乳中に排泄されるかどうかは不明であるが、多くの薬物が母乳中に排泄されるため、同様に授乳中のビカルタミド治療は推奨されていない。[3] [27]
軽度から中等度の肝機能障害ではないが重度の肝機能障害患者では、ビカルタミドの排泄が遅くなるという証拠があり、そのため、これらの患者ではビカルタミドの循環レベルが上昇する可能性があるため注意が必要である。[2] [92]重度の肝機能障害では、ビカルタミドの活性（R）-エナンチオマーの排泄半減期は約1.75倍（76％増加、正常患者と障害患者でそれぞれ5.9日と10.4日）に延長する。[13] [93] [94]ビカルタミドの排泄半減期は腎機能障害では変化しない。[84]
副作用
ビカルタミドの副作用プロファイルは、性別、つまり対象者が男性か女性かによって大きく異なります。男性では、アンドロゲン欠乏により、ビカルタミド治療中に様々な重症度の副作用が起こる可能性がありますが、乳房の痛みや圧痛、女性化乳房（乳房の発達/肥大）が最も一般的です。[102] [103]女性化乳房は、ビカルタミド単独療法を受けた男性の最大80％に見られ、影響を受けた男性の90％以上で軽度から中等度の重症度です。[103] [104]乳房の変化に加えて、体毛の成長低下、筋肉量と筋力の低下、脂肪量と脂肪分布の女性化、陰茎長の短縮、精液/射精量の減少など、身体的な女性化と非男性化全般が男性に起こる可能性があります。[102] [105] [22] [106]男性で観察され、同様にアンドロゲン欠乏に関連するその他の副作用には、ほてり、性機能障害（例、性欲減退、勃起不全）、うつ病、疲労、脱力感、貧血などがあります。[102] [107] [108]しかし、ほとんどの男性はビカルタミド単独療法で性機能を保っています。[109] [110]女性では、この性別におけるアンドロゲンの生物学的重要性が最小限であるため、[111] [112]純粋な抗アンドロゲン剤またはNSAAの副作用はほとんどなく、ビカルタミドは非常に忍容性が高いことがわかっています。[25]しかし、ビカルタミドは女性の総コレステロールとLDLコレステロールのレベルを上昇させることがわかっています。 [113] [114] [57]ビカルタミドの非薬理学的副作用プロファイル（すなわち、抗アンドロゲン活性に関連しない副作用）は、プラセボのそれと同様であると言われている。[115]いずれにせよ、男女を問わず起こり得るビカルタミドの一般的な副作用には、下痢、便秘、腹痛、吐き気などがある。、皮膚の乾燥、かゆみ、発疹などが起こることがある。[107] [3] [116] [117] [118] [119]この薬は50mg/日以上の高用量、600mg/日までの投与でも忍容性が高く 、追加の副作用はまれである。[84] [120] [121]
ビカルタミドは、肝酵素の上昇などの肝機能検査異常と関連している。[107] [13] LPCおよびLAPCに対するビカルタミドの早期前立腺癌（EPC）臨床プログラムでは、ビカルタミド単独療法による肝機能検査異常の割合は3.4％であったのに対し、プラセボでは1.9％であった。[13] [122]しかし、他の研究では最大11％という高い割合が見られている。[18] [27]臨床試験では、肝酵素の顕著な上昇や肝炎など、ビカルタミドの投与中止を必要とする肝臓の変化が男性の0.3～1.5％に発生しており、全体では約1％である。 [ 27] [13] [33] [122] [123]ビカルタミドによる肝酵素の上昇は、通常、治療開始から3～6か月以内に発生する。[107] [27]治療中、特に最初の数ヶ月は肝機能のモニタリングが推奨される。[13] [102]早期前立腺がんの男性では、ビカルタミド単独療法により非前立腺がんによる死亡率が上昇することがわかっている。[26] [124] [13]これらの男性におけるビカルタミドによる死亡率上昇の理由は不明であるが、アンドロゲン欠乏やビカルタミドの薬剤関連毒性などが要因として考えられる。[125] [126]
2022年現在、ビカルタミドに関連する肝毒性の症例報告が10件発表されている。[127] [128] [129] [130]これらの症例のうち2件で死亡が報告されている。[127] [131] [132]ビカルタミドを服用している人の肝合併症の症例は、FDA有害事象報告システム（FAERS）データベースにさらに数百件登録されている。[133]ビカルタミドによる肝毒性の症例報告で発表されている症例のすべてにおいて、症状の発現は治療開始から6か月以内であった。[128] [129] [130]肝機能障害を示唆する可能性のある症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、疲労、食欲不振、「インフルエンザ様」症状、暗色尿、黄疸などがある。[27]ビカルタミドに関連する間質性肺炎および好酸球性肺疾患の症例報告も発表されている。 [134] [135] [136] FAERSデータベースにも数百の追加の事例がある。[133]間質性肺炎は肺線維症に進行する可能性があり、致命的となる可能性がある。肺機能障害を示唆する症状には、呼吸困難（呼吸困難または息切れ）、咳、咽頭炎（咽頭の炎症により喉の痛みが生じる）などがある。 [137]ビカルタミドによる肝毒性および間質性肺炎の正確な発生率は不明であるが、どちらも非常にまれな事象であると言われている。[129] [138] [139]ビカルタミドによる光過敏症の症例が数件報告されている。[28]血管性浮腫やじんましんなどの過敏症反応（薬物アレルギー）もビカルタミドに関連してまれに報告されている。[27]
ビカルタミドは抗アンドロゲン薬であるため、理論的には男児の性器不明瞭などの出生異常のリスクがある。[90] [91] [140] [141]ビカルタミドには催奇形性があるため、妊娠可能で性的に活発な女性がビカルタミドを服用する場合は避妊を行うべきである。[142]
比較
ビカルタミドの男性および女性における副作用プロファイルは、他の抗アンドロゲン剤とは異なり、比較すると好ましいと考えられている。[143] [110] [144] [145] GnRHアナログおよびステロイド性抗アンドロゲン（SAA）であるシプロテロンアセテート（CPA）と比較して、ビカルタミド単独療法では、ほてりおよび性機能障害の発生率および重症度がはるかに低い。[109] [110] [104] [146]さらに、GnRHアナログおよびCPAとは異なり、ビカルタミド単独療法は骨密度の低下または骨粗鬆症と関連していない。[104] [110]逆に、ビカルタミド単独療法は、 GnRHアナログおよびCPAと比較して、男性の乳房の圧痛、女性化乳房、および女性化の発生率がはるかに高い。[104]しかし、ビカルタミドによる女性化乳房が重篤になることはまれであり、この副作用による投与中止率はかなり低い。[104] [110]ビカルタミド単独療法、 GnRHアナログ、CPAの副作用の違いは、 GnRHアナログとCPAがエストロゲン産生を抑制するのに対し、ビカルタミド単独療法はエストロゲンレベルを低下させず、むしろエストロゲンレベルを増加させるという事実に起因している。[104]
ビカルタミドには、疲労などの精神神経系副作用のリスクや、CPAに伴う凝固変化、血栓、体液貯留、虚血性心筋症、血清脂質の有害変化などの心血管系副作用のリスクはありません。 [146] [147] [148] [149]ビカルタミドは、フルタミドやCPAよりも肝毒性のリスクが低く、ニルタミドよりも間質性肺炎のリスクがはるかに低いです。[150] [110] [131] [151 ] [152] [153]また、この薬剤は、フルタミドに伴う下痢や、ニルタミドに伴う吐き気、嘔吐、視覚障害、アルコール不耐性などの特有のリスクも共有しません。[110] [146] [151]エンザルタミドとは異なり、ビカルタミドは発作や不安や不眠症などの関連する中枢性副作用とは関連がありません。[154] [155]しかし、ビカルタミドによる有害な肝臓変化のリスクは低いものの、エンザルタミドはビカルタミドとは異なり、肝酵素の上昇や肝毒性のリスクが知られていません。[156] [157] SAAスピロノラクトンとは対照的に、ビカルタミドには抗ミネラルコルチコイド作用がなく、[158]そのため高カリウム血症、頻尿、脱水、低血圧、またはその他の関連する副作用とは関連がありません。[159] [160] [161] [146]女性では、CPAやスピロノラクトンとは異なり、ビカルタミドは月経不順や無月経を引き起こさず、排卵や生殖能力を妨げません。[52] [162]
過剰摂取
ビカルタミドをヒトに単回経口投与した場合、過剰摂取の症状を引き起こしたり、生命を脅かすと考えられる用量は確立されていない。[27] [163]臨床試験では 1 日 600 mg までの用量は忍容性が良好であり、[164]ビカルタミドの吸収は飽和状態にあるため、活性 ( R )-エナンチオマーの循環レベルは 1 日 300 mg を超える用量では増加しないことが注目される。[2] [164]ビカルタミドまたはその他の第一世代NSAA (フルタミドおよびニルタミド) の過剰摂取は生命を脅かす可能性は低いと考えられている。[165] 79 歳の男性にニルタミドを大量に過剰摂取 (13 グラム、通常の最大臨床用量 300 mg/日の 43 倍) したが、何の問題もなく、臨床的徴候、症状、毒性は現れなかった。[166]ビカルタミドやNSAAの過剰摂取に対する特異的な解毒剤は存在せず、症状があればそれに基づいて治療を行うべきである。[27] [163]
インタラクション
ビカルタミドは、ほぼ独占的にCYP3A4によって代謝されます。[4]そのため、体内の濃度はCYP3A4 の阻害剤や誘導剤によって変化する可能性があります。[7] (CYP3A4 阻害剤および誘導剤の一覧については、こちらを参照してください。) ただし、ビカルタミドが CYP3A4 によって代謝されるという事実にもかかわらず、 1 日 150 mg 以下の用量のビカルタミドをシトクロム P450酵素活性を阻害または誘導する薬剤と併用した場合、臨床的に有意な薬物相互作用の証拠はありません。[13]
試験管内試験では、ビカルタミドが CYP3A4 を阻害し、程度は低いもののCYP2C9、 CYP2C19、およびCYP2D6も阻害する可能性があることが示唆されています。 [2]逆に、動物試験では、ビカルタミドがシトクロム P450 酵素を誘導する可能性があることが示唆されています。 [2]臨床試験では、ビカルタミドを CYP3A4 基質のミダゾラムと併用したところ、おそらく CYP3A4 阻害により、ミダゾラム濃度がわずかに上昇したのみで (+27%)、統計的に有意ではありませんでした。 [2]ただし、これは、ケトコナゾール(+1500%)、イトラコナゾール(+1000%)、エリスロマイシン(+350%)などの強力な CYP3A4 阻害剤によるミダゾラム曝露量の増加をはるかに下回っており、臨床的に重要ではないと考えられています。 [2] ビカルタミドを1日150mg以下の用量で投与した場合、臨床的に有意な酵素阻害または誘導の兆候は認められない。 [2]
ビカルタミドは比較的高濃度で循環しており、タンパク質との結合性が高いため、ワルファリン、フェニトイン、テオフィリン、アスピリンなど、タンパク質との結合性が高い他の薬剤を血漿結合タンパク質から置換する可能性があります。[103] [107]その結果、これらの薬剤の遊離濃度が上昇し、効果や副作用が増加し、用量調節が必要になる可能性があります。[103]ビカルタミドは、特に、試験管内試験でワルファリンなどのクマリン系 抗凝固薬を血漿結合タンパク質（アルブミン）から置換することがわかっており、その結果、抗凝固効果が増加する可能性があります。このため、ビカルタミドをこれらの薬剤と併用する場合は、プロトロンビン時間を注意深く監視し、必要に応じて用量を調節することが推奨されます。[167] [168] [169]しかし、それにもかかわらず、約3,000人の患者を対象とした臨床試験では、ビカルタミドと他の薬剤との相互作用に関する決定的な証拠は見つかりませんでした。[107]
薬理学
薬力学
抗アンドロゲン作用
ビカルタミドは、 ARに対する非常に選択的な 競合的 サイレント拮抗薬として作用する（IC 50= 159–243 nM）、アンドロゲン性ホルモンであるテストステロンとDHTの主な生物学的標的である 、したがって抗アンドロゲンである。[30] [170] [171] [172]ビカルタミドの活性は( R )-異性体にある。[173] ARに対する選択性のため、ビカルタミドは他のステロイドホルモン受容体と重要な相互作用をせず、したがって臨床的に関連するオフターゲットホルモン活性（例：プロゲスチン、エストロゲン、グルココルチコイド、抗ミネラルコルチコイド）を持たない。[174] [34] [173] [45]しかし、ビカルタミドはプロゲステロン受容体（PR）に対する親和性が弱く、その受容体では拮抗薬であるため、抗プロゲスチン活性を持つ可能性があることが報告されている。[175]ビカルタミドは5α-還元酵素を阻害せ ず、アンドロゲンステロイド生成に関与する他の酵素（例：CYP17A1 ）を阻害することも知られていない。 [ 176]ビカルタミドはエストロゲン受容体（ER）には結合しないが、男性に単剤療法として使用した場合、AR遮断に続いてエストロゲンレベルを上昇させる可能性があり、したがって男性に間接的なエストロゲン効果をもたらす可能性がある。[177]ビカルタミドは体内でのアンドロゲン産生を抑制も阻害もしない（すなわち、抗ゴナドトロピンまたはアンドロゲンステロイド生成阻害剤として作用せず、アンドロゲンレベルを低下させることはない）ため、 ARに拮抗することによってのみ抗アンドロゲン効果を媒介する。[3] [174] [173]古典的な核ARに加えて、ビカルタミドは膜アンドロゲン受容体（mAR）で評価され、 ZIP9の強力な拮抗薬として作用することが判明した（IC 50 = 66.3 nM）が、 GPRC6Aとは相互作用しないようである。[178] [179]
ビカルタミドのARに対する親和性は比較的低く、 DHTの親和性よりも約30～100倍低い。DHTは、生物学的検定ではAR作動薬としてテストステロンの2.5～10倍の効力があり、前立腺の受容体の主な内因性リガンドである。[180] [172] [2] [181]しかし、ビカルタミドの典型的な臨床投与量は、薬物の循環レベルがテストステロンやDHTの数千倍高くなるため、これらが受容体に結合して活性化するのを強力に防ぐことができる。[182] [183] [34] [184] [27] [89] [185] [13] [186]これは特に外科的または薬物による去勢の場合に当てはまり、血液中のテストステロン濃度は約95％減少し、前立腺のDHT濃度は約50～60％減少します。 [172] [187]女性では、テストステロン濃度は男性よりも大幅に低い（20～40倍）ため、[188]ビカルタミドの投与量は非常に少なくて済みます（例えば、多毛症の研究では1日25mg）。[17] [52] [189] [33]
ビカルタミドによる下垂体および視床下部でのARの遮断は、男性の視床下部‐下垂体‐性腺系（HPG系）へのアンドロゲンの負のフィードバックを防ぎ、その結果として下垂体黄体形成ホルモン（LH）分泌の抑制を解除する。[109]これは今度は循環LHレベルの上昇と性腺でのテストステロン産生の活性化、ひいてはエストラジオール産生の活性化をもたらす。[190]ビカルタミド150 mg/日の単独療法を受けた男性では、テストステロンレベルが1.5～2倍（59～97%増加）増加し、エストラジオールレベルが約1.5～2.5倍（65～146%増加）増加することがわかっている。[31] [32] [33]テストステロンとエストラジオールに加えて、DHT、性ホルモン結合グロブリン、およびプロラクチンの濃度がわずかに上昇する。[33]ビカルタミド単独療法によるエストラジオール濃度は、閉経前女性の低正常範囲と同程度であるが、テストステロン濃度は一般に男性の正常範囲の上限にとどまる。[32] [191] [174]テストステロン濃度は、エストラジオール濃度の上昇によるHPG軸への負のフィードバックにより、通常、男性の正常範囲を超えることはない。 [109]ビカルタミドはHPG軸に影響を及ぼし、男性でのみホルモン濃度を上昇させ、女性では上昇させない。[192] [193] [194]これは、女性ではアンドロゲン濃度がはるかに低く、この性別ではHPG軸の基礎抑制が欠如しているためである。[192] [193] [194]前立腺がんやその他のアンドロゲン依存性疾患の治療における有効性からも明らかなように、ビカルタミドの抗アンドロゲン作用は、それがもたらすテストステロン値の上昇の影響をはるかに上回っています。[84]しかし、エストラジオール値の上昇はビカルタミドによって阻止されず、男性に女性化乳房や女性化の副作用を引き起こす原因となっています。[195]ビカルタミド単独療法は男性のゴナドトロピンおよび性ホルモン値を上昇させますが、ビカルタミドをGnRHアナログ、エストロゲン、またはプロゲストーゲンなどの抗ゴナドトロピンと併用すると、これらの薬剤がHPG軸に負のフィードバックを維持するため、この上昇は起こりません。[50][196] [197]
ビカルタミドを含むNSAA単独療法は、外科的または薬物による去勢を組み込んだアンドロゲン除去療法とは忍容性に多くの点で違いがある。例えば、ほてり、うつ病、疲労、性機能障害の発生率は、NSAA単独療法よりもGnRHアナログの方がはるかに高い。これは、 GnRHアナログがアンドロゲン産生に加えてエストロゲン産生も抑制し、エストロゲン欠乏を引き起こすためだと考えられている。[198] [199] [200]対照的に、NSAA単独療法はエストロゲンレベルを低下させず、むしろ上昇させ、アンドロゲン欠乏を補うエストロゲン過剰をもたらし、気分、エネルギー、性機能の維持を可能にする。[198] [199] [200]テストステロンから生成される神経ステロイドには、 ERβである3α-アンドロスタンジオールや3β-アンドロスタンジオールなどがある。 アゴニストと強力なGABA A受容体 陽性アロステリックモジュレーターであるビカルタミドも関与している可能性がある。[201] [202] [203] [204] [205] [206] [207]性機能障害の特定のケースでは、アンドロゲン産生の同時抑制がなければ、脳内のビカルタミドによるARの遮断は不完全であり、性機能に顕著な影響を与えるのに不十分であるという可能性もある。[要出典]
通常の状況下では、ビカルタミドはARを活性化する能力を持たない。[208] [209]しかし、前立腺癌では、ARの変異と過剰発現が前立腺細胞に蓄積し、ビカルタミドをARの拮抗薬から作動薬に変換する可能性がある。[208] [210]これにより、ビカルタミドによる前立腺癌の成長が逆説的に刺激され、抗アンドロゲン離脱症候群という現象の原因となり、抗アンドロゲンの中止により前立腺癌の成長速度が逆説的に遅くなる。[208] [210]
トランスジェンダーの女性では、乳房の発達は抗アンドロゲンまたはエストロゲン治療の望ましい効果である。[63] [211]ビカルタミドによって誘発される乳房の発達と女性化乳房は、ARの遮断（乳房組織のERの脱抑制をもたらす）に続発するERの活性化の増加とエストラジオールレベルの上昇によって媒介されると考えられている。[20] [212] [213]脂肪沈着、結合組織の成長、および管の発達に加えて、ビカルタミドは乳房の中程度の小葉胞の発達を引き起こすことがわかっている。 [214] [215] [216]しかし、授乳と授乳に必要な完全な小葉胞の成熟は、プロゲストーゲン治療なしでは起こらない。[214] [215] [216]
ビカルタミド単独療法は、精巣 精子形成、精巣超微細構造、および男性生殖能力の特定の側面に最小限の影響しか及ぼさないようです。[217] [90] [218]これは、精巣（男性のテストステロンの約95％が生成される場所）のテストステロンレベルが非常に高く（循環レベルの最大200倍）、精巣の正常なテストステロンレベルのごく一部（10％未満）のみが実際に精子形成を維持するために必要なためと思われます。[219] [220] [221]結果として、ビカルタミドは、アンドロゲンのシグナル伝達と機能にかなり干渉するほど、体のこの部分のみでテストステロンと競合できないようです。[219] [220] [221]しかし、ビカルタミドは精巣の精子形成に悪影響を与えることはないようですが、アンドロゲンレベルがはるかに低い精巣外の精巣上体と輸精管でのAR依存性精子の成熟と輸送を妨害する可能性があり、そのため依然として男性の生殖能力を損なう可能性があります。 [222]さらに、ビカルタミドとエストロゲン、プロゲストーゲン、 GnRHアナログなどの他の薬剤の併用は、男性の生殖能力に対するそれらの独自の悪影響のために精子形成を損なう可能性があります。[223] [224] [ 225] [226] [227] [228]これらの薬剤は性腺アンドロゲン産生を強く抑制することができ、精巣の精子形成を著しく損なうか完全に停止させる可能性があり、エストロゲンは十分に高い濃度で精巣に直接的で潜在的に長期的な細胞毒性効果を持つようです。 [223] [224] [225] [226] [227] [228]
その他の活動
ビカルタミドは、前臨床研究において、 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6を含む特定のシトクロムP450酵素の阻害剤または誘導剤として作用することがわかっていますが、1日150 mgまで投与されたヒトではこの証拠は見つかりませんでした。[2]また、 in vitroではCYP27A1（コレステロール27-ヒドロキシラーゼ）の強力な阻害剤として、またCYP46A1 （コレステロール24-ヒドロキシラーゼ）の阻害剤として特定されていますが、これはin vivoまたはヒトでまだ評価または確認されておらず、臨床的意義は不明です。 [229] [230]ビカルタミドはP糖タンパク質（ABCB1）阻害剤であることが判明しています。 [231] [232] [233]他の第一世代NSAAやエンザルタミドと同様に、ビカルタミドは試験管内試験（IC 50 = 5.2μM）でGABA A受容体を介した電流の弱い非競合阻害剤として作用することがわかっている。 [234] [ 235]しかし、エンザルタミドとは異なり、ビカルタミドは発作やその他の関連する中枢有害作用との関連が認められていないため、この知見の臨床的意義は不明である。[234] [235]
薬物動態
ヒトにおけるその絶対的なバイオアベイラビリティは不明であるが、ビカルタミドは広範囲かつ良好に吸収されることが知られている。[2] [3]その吸収は食物の影響を受けない。[3] [167]ビカルタミドの吸収は150 mg/日までの用量では直線的であり、これを超える用量では飽和し、300 mg/日を超える用量ではビカルタミドの定常状態のレベルのさらなる増加は起こらない。 [2] [13] [236] [164] ( R )-ビカルタミドの吸収は遅く、投与後31～39時間でピークに達するのに対し、( S )-ビカルタミドははるかに急速に吸収される。[13] [27] [2]投与量に関係なく、治療開始4～12週間後に薬物の定常状態濃度に達し、( R )-ビカルタミドのレベルは10～20倍に徐々に蓄積される。[13] [237] [238] [185]定常状態に達するまでの時間が長いのは、ビカルタミドの消失半減期が非常に長いためです。[185]ビカルタミドでは、投与量に関係なく、 ( R )-ビカルタミド濃度に個人差が大きく（最大16倍）あります。 [2]
ビカルタミドの組織分布は十分に特徴付けられていない。[239]性交中に女性パートナーに移行する可能性のある精液中のビカルタミドの量は少なく、重要ではないと考えられている。[89]ラットとイヌを用いた動物実験に基づいて、ビカルタミドは血液脳関門を通過できず、したがって脳に入ることができないと考えられていた。 [240] [34] [241] [242]そのため、当初は末梢選択的な抗アンドロゲンであると考えられていた。[240] [34]しかし、その後の臨床研究では、これはヒトにも当てはまらないことがわかり、種差が示された。ビカルタミドはヒトの脳に入り、それに応じて中枢抗アンドロゲン作用と一致する効果と副作用を引き起こす。[2] [109] [243] [244] [245]いずれにせよ、ビカルタミドはヒトにおいて少なくともある程度の末梢選択性を有する可能性があることが示唆されている。[246]ビカルタミドは血漿タンパク質への結合性が高く（ラセミビカルタミドでは96.1%、( R )-ビカルタミドでは99.6%）、主にアルブミンに結合し、 SHBGやコルチコステロイド結合グロブリンへの結合はごくわずかである。[4] [2] [239] [176]
ビカルタミドは肝臓で代謝される。[4] [167] ( R )-ビカルタミドは、CYP3A4による水酸化によって、ほぼ排他的にゆっくりと代謝され、 ( R )-ヒドロキシビカルタミドとなる。[167] [2] [4] [247]この代謝物は、その後、UGT1A9によってグルクロン酸抱合される。[167] [2] [9] [6] ( R )-ビカルタミドとは対照的に、( S )-ビカルタミドは、主にグルクロン酸抱合（水酸化なし）によって急速に代謝される。[167]ビカルタミドの代謝物はいずれも活性であることが知られておらず、血漿中の代謝物濃度は低く、未変化のビカルタミドが優勢である。[4] [5] [2]ビカルタミドの立体選択的代謝のため、( R )-ビカルタミドは( S )-ビカルタミドよりもはるかに長い末端半減期を持ち、その濃度は単回投与後では( S )-ビカルタミドと比較して約10～20倍高く、定常状態では100倍高くなります。[13] [247] [248] ( R )-ビカルタミドは、単回投与で5.8日、反復投与で7～10日と比較的長い消失半減期を持ちます。[8]
ビカルタミドは糞便（43%）と尿（34%）に同程度の割合で排泄され、代謝物は尿と胆汁にほぼ同量排泄される。[4] [167] [249] [250]この薬物は代謝されない形でかなりの量が排泄され、ビカルタミドとその代謝物は両方とも主にグルクロン酸抱合体として排泄される。[173]ビカルタミドとその代謝物のグルクロン酸抱合体は、非抱合ビカルタミドとは異なり、循環から急速に排泄される。[2] [167] [251]
ビカルタミドの薬物動態は、食物摂取、年齢や体重、腎機能障害、軽度から中等度の肝機能障害の影響を受けません。[2] [185]しかし、ビカルタミドの定常状態レベルは、日本人では白人よりも高いです。[2]
化学
ビカルタミドは、 （ R）-ビカルタミド（右旋性）と（S）-ビカルタミド（左旋性）の等量鏡像異性体からなるラセミ混合物である。 [27]その体系名（IUPAC）は、（RS）-N- [4-シアノ-3-（トリフルオロメチル）フェニル]-3-[（4-フルオロフェニル）スルホニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドである。[252] [253]この化合物は、化学式C 18 H 14 F 4 N 2 O 4 S、分子量430.373 g/molで、白色からオフホワイトの微細粉末である。[27] [89]
ビカルタミドの酸解離定数（pKa'）は約12である。[89]これは非常に親油性の化合物である（log P = 2.92）。[2] [254] 37℃（98.6℉）、つまり通常の人間の体温では、ビカルタミドは水（4.6 mg/L）、酸（ pH 1で4.6 mg/L ）、アルカリ（pH 8で3.7 mg/L）にほとんど溶けない。 [27] [89]有機溶媒では、クロロホルムと無水エタノールにわずかに溶け、メタノールにはやや溶けにくく、アセトンとテトラヒドロフランには溶けやすい。[27] [89]
ビカルタミドは、フルタミドから誘導された合成非ステロイド化合 物である。[255]これは二環式化合物（2つの環を持つ）であり、アニリド（N-フェニルアミド）またはアニリン、ジアリールプロピオンアミド、トルイジドなどに分類され、さまざまな呼び方がある。[255] [247]
類似品
ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドを含む第一世代のNSAAはすべて合成非ステロイド性アニリド誘導体であり、構造類似体である。[255]ビカルタミドはジアリールプロピオナミドであるのに対し、フルタミドはモノアリールプロピオナミド、ニルタミドはヒダントインである。[255]ビカルタミドとフルタミドは、ニルタミドではないが、トルイジドに分類することもできる。[247]これら3つの化合物はすべて、共通の3-トリフルオロメチルアニリン部分を共有している。[256]ビカルタミドはフルタミドの改変体であり、4-フルオロフェニルスルホニル部分が追加され、元のフェニル環のニトロ基がシアノ基に置き換えられている。[257]トピルタミドはフルリジルとしても知られ、第一世代のNSAAと構造的に密接に関連している別のNSAAですが、第一世代のNSAAとは対照的に、前立腺癌の治療には使用されず、代わりにパターン脱毛症の治療における局所抗アンドロゲンとしてのみ使用されます。 [258] [259] [260]
第二世代のNSAAであるエンザルタミドとアパルタミドは、第一世代のNSAAから派生した類似体である[167] [261]が、もう一つの第二世代NSAAであるダロルタミドは、他のNSAAとは構造的に異なり、化学的に無関係であると言われている。[262]エンザルタミドはビカルタミドの改変体であり、環間結合鎖が変更され、5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン部分に環化されている。アパルタミドでは、エンザルタミドのイミダゾリジン環の5,5-ジメチル基が環化されて補助シクロブタン環を形成し、フェニル環の1つがピリジン環に置き換えられている。
最初の非ステロイド性アンドロゲンであるアリールプロピオナミドは、ビカルタミドの構造改変によって発見されました。 [263]ビカルタミド（純粋に抗アンドロゲン性）とは異なり、これらの化合物は組織選択的なアンドロゲン効果を示し、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）に分類されました。[263]このシリーズのリードSARMには、アセトチオルタミド、エノボサルム（オスタリン、S-22）、およびアンダリン（アセトアミドキソルタミドまたはアンドロキソルタミド、S-4）が含まれていました。[255] [263] [264]これらは構造的にビカルタミドに非常に似ていますが、主な違いは、ビカルタミドのリンカースルホンがARの作動性を付与するためにエーテルまたはチオエーテル基に置き換えられ、関連するフェニル環の4-フルオロ原子がアセトアミドまたはシアノ基に置き換えられてその位置での反応性が排除されていることです。[265]
ビカルタミドの放射性標識誘導体がいくつか開発されており、医療用画像診断における放射性トレーサーとして使用できる可能性がある。[266] [267]これらには、[ 18 F]ビカルタミド、4-[ 76 Br]ブロモビカルタミド、[ 76 Br]ブロモチオビカルタミドが含まれる。[266] [267]後者の2つは、ビカルタミドに比べてARに対する親和性が大幅に増加していることが判明した。 [266]しかし、これらの薬剤はいずれもヒトで評価されていない。[266] [267]
5 N -ビカルタミド、または5-アザビカルタミドは、ビカルタミドの構造をわずかに改変したもので、 ARの可逆的な共有結合拮抗薬として作用し、ビカルタミドと比較してARに対する親和性が約150倍高く、 ARの機能阻害が約20倍優れています。[268] [269]これは開発された最も強力なAR拮抗薬の1つであり、抗アンドロゲン抵抗性前立腺癌の治療における潜在的な使用について研究されています。[268]
合成
ビカルタミドの化学合成は数多く文献に発表されている。[252] [270] [271] [272] [273]最初に発表されたビカルタミドの合成手順は以下のとおりである。[270]
歴史
ビカルタミドおよび現在市販されている他のすべてのNSAAは、フルタミドの構造改変から派生したものです。フルタミド自体は、もともと1967年にシェリング・プラウ社で細菌静止剤として合成され、その後、偶然にも抗アンドロゲン活性を有することが発見されました。[274] [275] [276]ビカルタミドは、1980年代にインペリアル・ケミカル・インダストリーズ（ICI）のタッカーと同僚によって発見され、2,000を超える合成化合物のグループから開発対象として選ばれました。[277] [176] [278] [252] 1982年に初めて特許を取得し、 [279] 1987年6月に科学文献で初めて報告されました。 [280]
ビカルタミドは1987年に初めて第I相 臨床試験で研究され[107] 、前立腺がんにおける最初の第II相臨床試験の結果は1990年に発表されました。 [281] ICIの医薬品部門は1993年にゼネカと呼ばれる独立した会社に分割され、1995年4月と5月にゼネカ（現在はアストラゼネカ、1999年にアストラABと合併）は米国で前立腺がんの治療薬としてビカルタミドの承認前販売を開始しました。[282]最初に英国で発売されました。1995年5月に[283] 、その後1995年10月4日に米国 FDAによって前立腺癌の治療薬として、 GnRHアナログとの併用で1日50mgの投与量が承認されました。[284] [285]
ビカルタミドは、 GnRHアナログとの併用投与のために導入された後、前立腺がんの治療薬として1日150mgの単剤投与法で開発され、1990年代後半から2000年代初頭にかけて、欧州、カナダ、その他多くの国でこの適応症で承認された。[13] [172] [286] [287]このビカルタミドの用途は、2002年に米国FDAでも審査中であったが、[288]最終的に米国では承認されなかった。[84]日本では、ビカルタミドは前立腺がんに対して、単独またはGnRHアナログとの併用で1日80mgの投与量が認可されている。[48]日本で使用されているビカルタミドの80mgという独自の投与量は、日本人男性におけるビカルタミドとの薬物動態の相違が観察されたことに基づいて、この国での開発のために選択された。[49]
EPC臨床プログラムにおけるLPCに対するビカルタミド単剤療法の否定的な結果を受けて、 LPCの治療に特化したビカルタミドの使用承認は、英国（2003年10月または11月）[15]、その他のヨーロッパ諸国およびカナダ（2003年8月）を含む多くの国[14]で取り消されました。 [13] [289] [290]さらに、米国とカナダは、この適応症に対する1日150 mgのビカルタミドの使用を明確に推奨しませんでした。[16]一方、この薬剤はLAPCおよびmPCの治療に有効であり、承認されており、引き続き使用されています。 [13]
ビカルタミドの特許保護は米国では2009年3月に失効し、その後この薬はジェネリック医薬品として[291]大幅に値下げされて販売されるようになった[292] 。
ビカルタミドは、1973年のSAA CPA [293]、 1983年（米国では1989年）のNSAAであるフルタミド[252] [294] 、 1989年（米国では1996年）のニルタミド[256] [295] [296]に続いて、前立腺がんの治療に導入された4番目の抗アンドロゲン（および3番目のNSAA ）でした。その後、2011年にアビラテロン酢酸塩、2012年にエンザルタミド、2018年にアパルタミド、2019年にダロルタミドが続き、プロキサルタミドやセビテロネルなどの開発中の薬剤も続く可能性があります。[297]
社会と文化
一般名
ビカルタミドは英語とフランス語での薬の一般名であり、 INNは、USAN、USP、[298] バン、DCF、AAN、[89]およびJAN。[38] [299] [80] [300]ラテン語ではビカルタミダム、スペイン語とポルトガル語ではビカルタミダ、ドイツ語ではビカルタミド、ロシア語やその他のスラブ語ではビカルタミドとも呼ばれます。[38] [80]接頭辞「bica-」はビカルタミドが二環式化合物であるという事実に対応し、接尾辞「-ルタミド」はNSAAの標準接尾辞です。[301] [302]ビカルタミドは、以前の開発コード名ICI -176,334としても知られています。 [299] [80] [38]
ブランド名
ビカルタミドは、多くの国でカソデックス、コスデックス、カルタイド、カルミド、カルミドというブランド名でアストラゼネカ社により経口錠剤の形で販売されている。[38] [80] [303] [304]また、ビカデックス、ビカル、ビカロックス、ビカミド、ビカトロン、ビクサン、ビナビク、バイプロ、カルトール、オーマンディールなどのブランド名でも様々な国で販売されている。[38]この薬は、アポビカルタミド、ビカルタミドアコード、ビカルタミドアクタビス、ビカルタミドブルーフィッシュ、ビカルタミドカビ、ビカルタミドサンドス、ビカルタミドテバなど、多数のジェネリック商品名でも販売されている。[38]ビカルタミドとゴセレリンの配合製剤は、オーストラリアとニュージーランドでアストラゼネカ社によりゾラコス-CPというブランド名で販売されている。[81] [86] [87] [88]
コストとジェネリック
ビカルタミドは特許が切れており、ジェネリックとして入手可能です。[291]ビカルタミドとは異なり、新しいNSAAエンザルタミドはまだ特許が切れていないため、比較するとかなり高価です。[305]
第一世代のNSAAの3つの特許保護はすべて期限切れであり、フルタミドとビカルタミドは両方とも低コストのジェネリックとして入手可能である。[306] [307]一方、ニルタミドは、フルタミドとビカルタミドの3番目の競合相手として常に貧弱であり、この事実に関連して、ジェネリックとして開発されておらず、少なくとも米国ではニランドロンというブランド名でのみ入手可能である。[ 306] [307]
ビカルタミドはGnRHアナログよりもかなり安価です。GnRHアナログは何年も特許が切れているにもかかわらず、治療費は通常年間10,000～15,000ドル（または月額約1,000ドル）かかると報告されています（2013年）。[308] [309]
販売と使用
ビカルタミド（カソデックスとして）の全世界での売上は2007年に13億ドルでピークに達し、 [310] 2007年に特許保護が切れる前は「年間10億ドル」の薬と評されていました。[43] [311] [258] 2014年には、2011年にアビラテロン酢酸塩、2012年にエンザルタミドが導入されたにもかかわらず、ビカルタミドは依然として転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の治療で最も一般的に処方される薬でした。 [43]さらに、特許が切れているにもかかわらず、ビカルタミドは依然としてアストラゼネカに年間数億ドルの売上をもたらしていると言われています。[43]ブランド名カソデックスの世界全体の売上高は、2018年末時点で約134億米ドルでした。 [312] [313] [40] [314] [315] [310] [316] [317] [ 318] [319] [320] [過剰な引用]
2007年1月から2009年12月まで（3年間）、米国では1,232,143件のビカルタミド処方箋が調剤され、これは年間約40万件の処方箋に相当します。[44]当時、ビカルタミドはNSAA市場の約87.2％を占め、フルタミドは10.5％、ニルタミドは2.3％を占めていました。[44]ビカルタミド処方箋の約96％は、明らかに腫瘍を示す診断コードで書かれていました。[44]ビカルタミド処方箋の約1,200件、つまり0.1％は小児患者（0～16歳）に調剤されました。[44]
規制
ビカルタミドは処方薬です。[83]ビカルタミドはどの国でも特に規制物質ではないため、違法薬物ではありません。[10]しかし、処方薬の製造、販売、流通、所持は、世界中で依然として法的規制の対象となっています。 [321] [322] [323]
研究
ビカルタミドは、前立腺癌において5α 還元酵素阻害剤 フィナステリドおよびデュタステリドとの併用で研究されている。[324] [325] [326] [327] [328] [329] [330]また、前立腺癌の治療において、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ SERM）であるラロキシフェンとの併用で研究されている。[331] [332]ビカルタミドは、この適応症の第 II 相試験において、女性のAR陽性ER / PR陰性の局所進行性および転移性乳癌の治療薬として試験されている。 [333] [334] [335]エンザルタミドもこのタイプの癌について調査されている。[336] [337]ビカルタミドは、女性の卵巣癌の第 II 相臨床試験でも研究されている。[338]
ビカルタミドは、良性前立腺肥大症（BPH）の治療薬として、15人の患者を対象に1日50 mgの投与量で24週間の試験が行われた。[339] [ 340]ビカルタミドを服用した患者では前立腺の容積が26%減少し、排尿刺激症状スコアが有意に減少した。 [339 ] [340]逆に、ピーク尿流量および尿圧流量検査は、ビカルタミドとプラセボの間で有意差はなかった。[339] [340]ビカルタミドで達成された前立腺容積の減少は、BPHの治療薬として承認されている5α還元酵素阻害剤フィナステリドで観察されたものと同等であった。 [341] [342]研究で使用された用量でのビカルタミドの副作用として、乳房の圧痛（93％）、女性化乳房（54％）、性機能障害（60％）が報告されたが、副作用による治療中止は発生せず、患者の75％で性機能が維持された。[340] [107]
2017年にイタリアで、 PCOS女性の重度の多毛症の治療を目的としたビカルタミドとエチニルエストラジオール含有複合経口避妊薬の併用による第III相臨床試験がイタリア医薬品庁（AIFA）の監督下で完了した。[57]
抗アンドロゲン剤は男性のCOVID-19治療に有効と示唆されており、2020年5月現在、高用量ビカルタミドがこの目的で第II相臨床試験を実施中です。[343] [344]
獣医学的使用
ビカルタミドは、オスのフェレットにおける副腎皮質機能亢進症（過剰な副腎アンドロゲンによって引き起こされる）に伴う高アンドロゲン症および関連する良性前立腺肥大症の治療に使用される可能性がある。[345] [346] [347]しかし、この目的での管理された研究では正式に評価されていない。[347] [348]
参照
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ビカルタミド150mgの投与量は、早期前立腺癌の試験グループ研究において積極的監視療法に追加した場合の死亡率の上昇など、安全性に関する懸念と関連しており[29]、米国とカナダでは150mgの投与量を処方しないことを推奨している[30]。
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前立腺がんの治療に最も広く使用されている抗アンドロゲンです。[...] [ビカルタミドの]一般的な副作用には、乳房肥大、乳房の圧痛、ほてり、便秘のほか、女性化、気分の変化、肝臓毒性、肺毒性などがあります。治療中は肝酵素のモニタリングが推奨されます (Schellhammer and Davis 2004)。
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は、1218人の患者を1日150 mgのBICmonoまたはプラセボにランダムに割り当てました。経過観察を受けたLPCa患者のサブセットでは、BICを使用した場合の生存率はプラセボよりも有意に悪かった（ハザード比[HR]、1.47、95%信頼区間、1.06-2.03）。10 他の2つのランダム化試験は早期前立腺がんプログラムの一部であり、11 このプログラムでは3つのランダム化試験が実施され、それらが統合されてBICmonoのメリットが判定された（SPCG-6は3つの試験のうちの1つ）。 全体として、8113人の患者を統合したコホートでは、中央値7年の追跡調査後、LPCaでの補助BICの使用による無増悪生存率の改善さえも認められず、全生存率が悪化する傾向があった（HR、1.16、95%信頼区間、0.99-1.37、P = .07）。 [...] LPCa ではないものの、NRG/RTOG 9601 では、以前の試験と一致する結果が示されました。12 この試験では、男性を前立腺摘出後の救済放射線療法とプラセボの併用と、2 年間毎日 150 mg の BICmono の投与に無作為に割り付けました。中央値 13 年の追跡期間の後、試験では、BICmono 群でグレード 3 から 5 の心臓イベントが有意に多く発生しました。PSA (前立腺特異抗原、LPCa に類似) が低く、疾患の進行がそれほど進行していない患者では、BICmono 群で他死因による死亡率が有意に高くなりました。PSA が 1.5 ng/mL を超える高値 (最新の分子陽電子放出断層撮影画像では、局所転移および遠隔転移の発生率が高いと予測される) の患者では、BIC の追加による生存率の向上が認められました。これは、より進行した病気の患者のみが BICmono の恩恵を受けたことを示した早期前立腺がん研究の結果と一致しています。10 したがって、5 つの試験から得られたランダム化エビデンス (表 1) はすべて、LPCa において、BICmono はプラセボ/無治療と比較して臨床的に有意な腫瘍学的活性を持たず、長期使用による一貫した傾向として生存率の低下をもたらしたことを示しています。
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分泌が最初に刺激され（「フレア」と呼ばれます）、その後 1 ～ 2 週間で GnRH 受容体のダウンレギュレーションが起こり、ゴナドトロピンとテストステロンが去勢レベルまで著しく抑制されます [...] テストステロン フレアに関連する潜在的な合併症を防ぐため、転移性前立腺がんの男性には、通常、AR アンタゴニスト（例：ビカルタミド）が GnRH アゴニストと併用されます。399
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構造上、抗アンドロゲンは、シプロテロン[酢酸塩]（アンドロキュア）やメゲストロール[酢酸塩]などのステロイド系と、フルタミド（オイレキシン、その他）、ビカルタミド（カソデックス）、ニルタミド（ニランドロン）などの非ステロイド系に分類される。ステロイド系抗アンドロゲンはほとんど使用されない。
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可能性のある薬剤としては、アンドロゲン受容体遮断薬のフルタミドとビカルタミド、抗アンドロゲン薬のフィナステリド、エストロゲン阻害薬のアナストロゾール、別のGnRH類似体であるゴセレリンなどがある。[...] これらの薬剤はいずれもフェレットでの管理臨床試験ではテストされていない。
さらに読む
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