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| CYP2C9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | CYP2C9、CPC9、CYP2C、CYP2C10、CYPIIC9、P450IIC9、シトクロム P450 ファミリー 2 サブファミリー C メンバー 9、シトクロム P450 2C9、P450-2C9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601130; MGI : 1919553;ホモロジーン: 133566;ジーンカード：CYP2C9; OMA :CYP2C9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 1.14.14.51 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シトクロムP450ファミリー2サブファミリーCメンバー9（略称CYP2C9）は酵素 タンパク質である。この酵素は薬物を含む生体異物と脂肪酸を含む内因性化合物の両方の酸化による代謝に関与している。ヒトでは、このタンパク質はCYP2C9 遺伝子によってコードされている。[5] [6]この遺伝子は高度に多型性であり、酵素による代謝の効率に影響を与える。[7]
関数
CYP2C9は、重要なシトクロムP450酵素であり、酸化による生体外物質と内因性化合物の両方の代謝において重要な役割を果たします。[7] CYP2C9は、肝ミクロソーム中のシトクロムP450タンパク質の約18％を占めます。このタンパク質は主に肝臓、十二指腸、小腸で発現しています。[7]ワルファリンやフェニトインなどの治療指数が狭い薬剤や、アセノクマロール、トルブタミド、ロサルタン、グリピジド、一部の非ステロイド性抗炎症薬などの日常的に処方される薬剤を含む約100種類の治療薬がCYP2C9によって代謝されます。対照的に、既知の肝外CYP2C9は、セロトニンなどの重要な内因性化合物を代謝することが多く、また、そのエポキシゲナーゼ活性により、様々な多価不飽和脂肪酸を代謝し、これらの脂肪酸を広範囲の生物学的に活性な生成物に変換します。[8] [9]
特に、CYP2C9 はアラキドン酸を以下のエイコサトリエン酸エポキシド(EET)立体異性体セットに代謝します: 5 R、6 S -エポキシ-8Z、11Z、14Z-エイコサテトラエン酸および 5 S、6 R -エポキシ-8Z、11Z、14Z-エイコサテトラエン酸、 11 R、12 S -エポキシ-8Z、11Z、14Z-エイコサテトラエン酸および 11 S、12 R -エポキシ-5Z、8Z、14Z-エイコサテトラエン酸、および 14 R、15 S -エポキシ-5Z、8Z、11Z-エイコサテトラエン酸および 14 S、15 R -エポキシ-5Z、8Z、11Z-エイコサテトラエン酸。同様に、ドコサヘキサエン酸をエポキシドコサペンタエン酸（EDP、主に19,20-エポキシエイコサペンタエン酸異性体[すなわち10,11-EDP]）に代謝し、エイコサペンタエン酸をエポキシエイコサテトラエン酸（EEQ、主に17,18-EEQおよび14,15-EEQ異性体）に代謝します。 [10]動物モデルと限られた数のヒト研究では、これらのエポキシドが高血圧を軽減し、心筋梗塞やその他の心臓への損傷を防ぎ、特定の癌の成長と転移を促進し、炎症を抑制し、血管形成を刺激し、神経組織に対して神経ホルモン放出の調整や痛みの知覚をブロックするなど、さまざまな作用を持つことが示されています（エポキシエイコサトリエン酸とエポキシゲナーゼを参照）。[9]
ヒトおよび動物の細胞と組織に対するin vitro研究、およびin vivo動物モデル研究では、特定のEDPとEEQ（16,17-EDP、19,20-EDP、17,18-EEQが最も頻繁に調査されている）は、CYP450酵素（CYP4A1、CYP4A11、CYP4F2、CYP4F3A、およびCYP4F3Bなど）の別の産物、すなわち20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）の作用と拮抗する作用を、主に血圧調節、血管血栓症、および癌の増殖の領域で示すことが示唆されている（作用と臨床的意義については、 20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、エポキシエイコサテトラエン酸、およびエポキシドコサペンタエン酸のセクションを参照）。こうした研究は、エイコサペンタエン酸とEEQが、1)高血圧と痛みの知覚を低下させる効果がEETよりも強力であること、2)炎症を抑制する効果がEETと同等かそれ以上であること、3) EETとは逆に血管新生、内皮細胞の移動、内皮細胞の増殖、ヒト乳がん細胞株と前立腺がん細胞株の成長と転移を阻害するのに対し、EETはこれらの各システムで刺激効果を発揮することを示している。[11] [12] [13] [14]オメガ3脂肪酸を多く含む食事を摂取すると、動物とヒトの血清と組織中のEDPとEEQのレベルが劇的に上昇し、ヒトではこれが食事中のオメガ3脂肪酸によって引き起こされる多価不飽和脂肪酸代謝物のプロファイルの最も顕著な変化である。 [11] [14] [15]
CYP2C9はリノール酸を潜在的に非常に毒性の高い生成物であるコロナル酸（ロイコトキシンとも呼ばれる）とベルノール酸（イソロイコトキシンとも呼ばれる）に代謝する可能性があり、これらのリノール酸エポキシドは動物モデルで多臓器不全と急性呼吸窮迫を引き起こし、ヒトでもこれらの症候群に寄与する可能性があります。[9]
薬理ゲノム学
CYP2C9遺伝子は高度に多型性である。[16]少なくとも20の単一ヌクレオチド多型（SNP）が、酵素活性の変化の機能的証拠を持つことが報告されている。[16]実際、薬物有害反応（ADR）は、遺伝子多型に起因するCYP2C9酵素活性の予期せぬ変化から生じることが多い。特に、ワルファリンやフェニトインなどのCYP2C9基質の場合、遺伝子多型または薬物間相互作用による代謝能力の低下は、通常の治療用量で毒性を引き起こす可能性がある。[17] [18] CYP2C9のヒト遺伝子変異が薬物に対する反応にどのように影響するかについての情報は、PharmGKB、 [19] Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium（CPIC）などのデータベースで見つけることができる。 [20]
CYP2C9*1というラベルは、Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar) によって、最も一般的に観察されるヒト遺伝子変異に割り当てられています。[21]その他の関連変異は、PharmVar によって連続番号でカタログ化されており、アスタリスク (星) 文字の後に書かれ、対立遺伝子ラベルを形成します。[22] [ 23]最もよく特徴付けられた 2 つの変異対立遺伝子は、CYP2C9*2 (NM_000771.3:c.430C>T、p.Arg144Cys、rs1799853) と CYP2C9*3 (NM_000771.3:c.1075A>C、p. Ile359Leu、rs1057910) であり、[24]それぞれ酵素活性の 30% と 80% の低下を引き起こします。[16]
代謝型表現型
CYP2C9基質を代謝する能力に基づいて、個人をグループに分類することができます。ホモ接合のCYP2C9*1変異体、すなわち*1/*1遺伝子型のキャリアは、高代謝者（EM）または正常代謝者と呼ばれます。[25]ヘテロ接合状態のCYP2C9*2またはCYP2C9*3対立遺伝子のキャリア、すなわちこれらの対立遺伝子の1つだけ（*1/*2、*1/*3）は中間代謝者（IM）と呼ばれ、これらの対立遺伝子を2つ、すなわちホモ接合（*2/*3、*2/*2または*3/*3）で運ぶ人は低代謝者（PM）と呼ばれます。[26] [27]結果として、代謝比（未変化薬物と代謝物の比率）はPMの方が高くなります。
最もよく特徴付けられたCYP2C9遺伝子型（*1、*2、*3）のキャリアにおけるワルファリン代謝能力を、野生型アレル（*1/*1）を持つ患者の平均投与量に対するパーセンテージとして表した研究では、平均ワルファリン維持投与量は、*1/*2で92%、*1/*3で74%、*2/*3で63%、*2/*2で61%、3/*3で34%であると結論付けられました。[28]
CYP2C9*3はアミノ酸配列のIle 359- Leu（I359L）変化を反映しており、[29]また、ワルファリン以外の基質に対する触媒活性は野生型（CYP2C9*1）と比較して低下している。[30]その有病率は人種によって次のように異なる。
変異アレルのテストパネル
分子病理学薬理ゲノム学会 (PGx) ワーキンググループは 2019 年に、CYP2C9 検査のアッセイに含めるべき変異アレルの最小パネル (Tier 1) と変異アレルの拡張パネル (Tier 2) を推奨しました。
PGx ワーキング グループによって Tier 1 として推奨されている CYP2C9 変異アレルには、CYP2C9 *2、*3、*5、*6、*8、*11 が含まれます。この推奨は、CYP2C9 活性と薬物反応に対する確立された機能的影響、参照資料の入手可能性、および主要な民族グループにおけるそれらのアレル頻度の高さに基づいています。
以下のCYP2C9アレルは第2層に含めることが推奨されています：CYP2C9*12、*13、および*15。[16]
CYP2C9*13は、エクソン2のミスセンス変異体（NM_000771.3:c.269T>C、p. Leu90Pro、rs72558187）によって定義されます。[16] CYP2C9*13の有病率はアジア人集団で約1％ですが、[31]コーカサス人ではこの変異体の有病率はほぼゼロです。[32]この変異は、CYP2C9遺伝子のT269C変異によって引き起こされ、その結果、生成物酵素タンパク質の位置90のロイシンがプロリン（L90P）に置換されます。この残基は基質のアクセスポイントの近くにあり、L90P変異は親和性の低下を引き起こし、したがって、ジクロフェナクやフルルビプロフェンなど、CYP2C9によって代謝されるいくつかの薬物の代謝を遅くします。[31]しかし、この変異は、多民族マイナーアレル頻度が非常に低く、現在入手可能な参考資料が不足しているため、PGxワーキンググループの第1層推奨事項には含まれていません。[16] 2020年現在、PharmVar[アップデート]データベースにおけるCYP2C9*13のエビデンスレベルは限られており、エビデンスレベルが決定的な第1層アレルと比較すると限られています。[21]
追加のバリエーション
臨床的に重要な遺伝子変異アレルのすべてがPharmVarに登録されているわけではない。例えば、2017年の研究では、変異rs2860905は、一般的な変異CYP2C9*2およびCYP2C9*3よりもワルファリン感受性（<4 mg/日）との関連が強いことが示された。[33]アレルA（全頻度23%）は、アレルG（全頻度77%）と比較して、ワルファリンの投与量の減少と関連している。別の変異rs4917639は、2009年の研究によると、CYP2C9*2とCYP2C9*3が1つのアレルに結合された場合とほぼ同じように、ワルファリン感受性に強い影響を及ぼします。[34] rs4917639のCアレルの全頻度は19%です。CCまたはCA遺伝子型の患者は、野生型AA遺伝子型の患者と比較して、ワルファリンの投与量を減らす必要がある場合があります。[35]もう一つの変異体であるTアレルのrs7089580は、世界的に14%の頻度で、CYP2C9遺伝子発現の増加と関連している。rs7089580のATおよびTT遺伝子型のキャリアは、野生型AA遺伝子型と比較してCYP2C9発現レベルが増加していた。rs7089580 Tアレルによる遺伝子発現の増加は、ワルファリン代謝率の増加とワルファリン投与量の必要性の増加につながる。2014年に発表された研究では、AT遺伝子型はTTよりもわずかに高い発現を示したが、どちらもAAよりもはるかに高かった。[36]別の変異であるrs1934969（2012年と2014年の研究では）はロサルタンの代謝能力に影響を与えることが示されています。TT遺伝子型のキャリアはAA遺伝子型と比較してロサルタンのCYP2C9水酸化能力が増加しており、その結果、ロサルタンの代謝率が低くなり、つまりロサルタンの代謝が速くなります。[37] [38]
リガンド
CYP2C9の阻害剤のほとんどは競合阻害剤です。CYP2C9の非競合阻害剤には、ニフェジピン、[39] [40] フェネチルイソチオシアネート、[41] メドロキシプロゲステロンアセテート[42]および6-ヒドロキシフラボンが含まれます。6-ヒドロキシフラボンの非競合結合部位は、CYP2C9酵素の報告されているアロステリック結合部位であることが示唆されました。[43]
以下は、CYP2C9 の選択された基質、誘導剤、および阻害剤の表です。薬剤のクラスがリストされている場合、そのクラス内に例外がある場合があります。
CYP2C9 阻害剤は、その効力によって次のように分類できます。
- 強いとは、血漿AUC値が少なくとも5倍増加するか、クリアランスが80%以上減少することを意味します。[44]
- 中等度とは、血漿AUC値が少なくとも2倍に増加するか、クリアランスが50～80%減少することを意味します。[44]
- 弱いとは、血漿AUC値の1.25倍以上2倍未満の増加、またはクリアランスの20～50％の減少を引き起こすものである。[44] [45]
エポキシゲナーゼ活性
CYP2C9 は、さまざまな長鎖多価不飽和脂肪酸の二重結合 (アルケン結合)を攻撃して、シグナル分子として機能するエポキシド生成物を形成します。 CYP2C8、 CYP2C19、CYP2J2、およびおそらくCYP2S1とともに、1) アラキドン酸をさまざまなエポキシエイコサトリエン酸(EET とも呼ばれる)に代謝し、 2) リノール酸を 9,10-エポキシオクタデセン酸 (コロナ酸、リノール酸 9,10-酸化物、またはロイコトキシンとも呼ばれる) および 12,13-エポキシオクタデセン酸 (ベルノール酸、リノール酸 12,13-酸化物、またはイソロイコトキシンとも呼ばれる) に代謝する主要な酵素です。3) ドコサヘキサエン酸から様々なエポキシドコサペンタエン酸（EDPとも呼ばれる）へ、そして4)エ イコサペンタエン酸から様々なエポキシエイコサテトラエン酸（EEQとも呼ばれる）へ。[9]動物モデル研究では、これらのエポキシドが高血圧、心筋梗塞やその他の心臓への障害、様々な癌の増殖、炎症、血管形成、および痛覚の調節に関与していることが示唆されています。限られた研究では、これらのエポキシドが人間でも同様に機能する可能性が示唆されていますが、証明されていません（エポキシエイコサトリエン酸およびエポキシゲナーゼを参照）。[9]オメガ3脂肪酸を多く含む食事を摂取すると、動物とヒトの血清と組織中のオメガ3脂肪酸の代謝物であるEDPとEEQ、すなわちドコサヘキサエン酸とエイコサペンタエン酸のレベルが劇的に上昇し、ヒトでは食事中のオメガ3脂肪酸によって引き起こされる多価不飽和脂肪酸代謝物のプロファイルにおける最も顕著な変化であるため、エイコサペンタエン酸とEEQは、食事中のオメガ3脂肪酸に起因する有益な効果の少なくとも一部に関与している可能性がある。[11] [14] [15]
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 CYP2C9に関連するメディアがあります。
- PharmGKB: CYP2C9 の注釈付き PGx 遺伝子情報
- SuperCYP: 薬物-シトクロム相互作用のデータベース 2011年11月3日アーカイブ、Wayback Machine
- CYP2C9 の PharmVar データベース
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CYP2C9 ゲノムの位置と CYP2C9 遺伝子の詳細ページ。
