肺線維症

肺線維症は、一般的に肺が時間の経過とともに瘢痕化する状態です。^{[ 1 ]}症状には、息切れ、乾いた咳、倦怠感、体重減少、ばち状指などがあります。^{[ 1 ]}合併症には、肺高血圧症、呼吸不全、気胸、肺がんなどがあります。^{[ 2 ]}

原因としては、環境汚染、特定の薬剤、結合組織疾患、感染症、間質性肺疾患などが挙げられる。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 7 ]}しかし、ほとんどの場合、原因は不明である（特発性肺線維症）。^{[ 1 ] [ 3 ]}診断は、症状、医用画像、肺生検、肺機能検査に基づいて行われる場合がある。^{[ 1 ]}

治療法はなく、治療の選択肢は限られています。^{[ 1 ]}治療は症状の改善を目的としており、酸素療法や呼吸リハビリテーションが含まれる場合があります。^{[ 1 ] [ 4 ]}特定の薬剤は瘢痕化を遅らせる可能性があります。^{[ 4 ]}肺移植が選択肢となる場合があります。^{[ 3 ]}世界中で少なくとも500万人が影響を受けています。^{[ 6 ]}診断後の平均余命は一般的に5年未満です。^{[ 3 ]}

肺線維症の主な症状は次のとおりです。^{[ 1 ]}

• 息切れ、特に運動時
• 慢性的な乾いた咳
• 疲労と脱力感
• 胸部の不快感（胸痛を含む）
• 食欲不振と急激な体重減少

労作時の進行性の呼吸困難（呼吸困難）の病歴は、肺線維症を示唆する。聴診では、肺底部で細かい吸気性断続性ラ音を聴取することがある。胸部X線検査では異常が見られない場合もあるが、高解像度CTでは異常が認められることが多い。^{[ 3 ]}

肺線維症は、他の疾患の二次的な影響である可能性があります。これらのほとんどは、間質性肺疾患に分類されます。例としては、自己免疫疾患、ウイルス感染症、結核などの細菌感染症があり、これらは肺の上葉または下葉の線維化変化やその他の微細な肺損傷を引き起こす可能性があります。しかし、肺線維症は原因不明で発症することもあります。その場合、「特発性」と呼ばれます。^{[ 8 ]}特発性の症例のほとんどは、特発性肺線維症と診断されます。これは、通常型間質性肺炎（UIP）として知られる特徴的な組織学的/病理学的特徴を除外した診断です。いずれの場合も、患者の一部に遺伝的素因があることを示す証拠が増えています。たとえば、肺線維症の既往歴のある家族では、サーファクタントタンパク質C（SP-C）の変異が見つかっています。^{[ 9 ]}テロメラーゼをコードするTERCまたはTERT遺伝子の常染色体優性変異は、肺線維症患者の約15%で確認されている。^{[ 10 ]}

二次的な影響として肺線維症を引き起こす可能性のある疾患や状態には、次のものがあります。^{[ 3 ] [ 9 ]}

• アスベスト症、珪肺症、特定のガスへの曝露など、金属^{[ 11 ]}などの環境汚染物質や職業汚染物質の吸入。炭鉱労働者、船舶労働者、サンドブラスト作業員などは、リスクが高い。^{[ 8 ]}
• 過敏性肺炎は、細菌、真菌、または動物由来の物質で汚染された粉塵を吸入することによって引き起こされることが最も多い。
• 喫煙はリスクを高めたり、病気を悪化させたりする可能性があります。^{[ 8 ]}喫煙は、喫煙関連間質性線維症（SRIF）など、一部のタイプの肺線維症の既知の原因です。^{[ 12 ]}
• 関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、強皮症などの典型的な結合組織疾患^{[ 8 ]}
• サルコイドーシスや多発血管炎性肉芽腫症など、結合組織に関わるその他の疾患
• 新型コロナウイルス感染症を含む感染症
• アミオダロン、ブレオマイシン（ピンヤンマイシン）、ブスルファン、アポモルフィン^{[ 13 ]}、ニトロフラントイン[ ^{14 ]など}の特定の薬剤
• 胸部への放射線療法

肺線維症は、正常な肺組織が線維組織に徐々に置き換わる病気です。このような瘢痕組織は酸素拡散能力の不可逆的な低下を引き起こし、その結果生じる硬直やコンプライアンスの低下により、肺線維症は拘束性肺疾患となります。^{[ 15 ]}肺線維症は、慢性炎症ではなく、異常な創傷治癒によって持続します。^{[ 16 ]}これは、肺実質に内在する拘束性肺疾患の主な原因です。対照的に、四肢麻痺^{[ 17 ]}や後弯症^{[ 18 ]}は、必ずしも肺線維症を伴わない拘束性肺疾患の原因の例です。

線維症に関与する一般的な遺伝子としては、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF-β）^{[ 19 ]} 、結合組織増殖因子（CTGF）^{[ 20 ]} 、上皮成長因子受容体（EGFR）^{[ 21 ]} 、インターロイキン-13（IL-13）^{[ 22 ]} 、血小板由来増殖因子（PDGF）^{[ 23 ]} 、 Wnt / β-カテニンシグナル伝達経路^{[ 24 ]} 、およびTNIK ^{[ 25 ]}などが挙げられる。さらに、クロマチンリモデリングタンパク質は遺伝子発現調節に不可欠であり、その調節異常が線維性疾患の進行に寄与する可能性があるため、肺線維症の発症に影響を与える^{[ 26 ] 。}

• TGF-βは、細胞外マトリックス（ECM）の産生と細胞分化の調節において重要な役割を果たすサイトカインである。^{[ 27 ]}これは線維症の強力な刺激因子であり、TGF-βシグナル伝達の増加は、さまざまな臓器における線維症の発症と関連している。
• CTGFは細胞外マトリックスの産生とリモデリングに関与する細胞外マトリックスタンパク質である。^{[ 27 ]} TGF-βに応答して発現が亢進し、肺線維症の発症に関与している。^{[ 19 ]}
• EGFRは細胞増殖、分化、生存に関与する膜貫通型受容体である。EGFRシグナル伝達の異常は肺線維症の発症に関与しており、EGFRを標的とする薬剤は同疾患の治療において治療効果が期待できることが示されている。^{[ 21 ]}
• IL-13は免疫応答の調節に関与するサイトカインである。^{[ 22 ]} ECMタンパク質の産生と線維芽細胞の組織損傷部位への動員を刺激することにより、肺の線維化を促進することが示されている。
• PDGFは細胞増殖と遊走の調節において重要な役割を果たすサイトカインである。^{[ 23 ]}肺の組織損傷部位への線維芽細胞の動員に関与しており、PDGFシグナル伝達の増加は肺線維症の発症と進行に関連している。
• Wnt/β-カテニンシグナル伝達は組織の修復と再生において重要な役割を果たしており、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の調節異常は肺線維症の発症に関与している。^{[ 24 ]}

診断は肺生検によって確定できます。^{[ 3 ]}正確な診断を行うのに十分な組織を得るためには、全身麻酔下でのビデオ支援胸腔鏡手術（VATS）が必要になる場合があります。この種の生検では、胸壁を通して複数のチューブを挿入し、そのうちの1つを使用して評価用の肺の一部を切り取ります。摘出された組織は顕微鏡で組織病理学的に検査され、線維化の存在とパターン、および特定の種類の鉱物粉塵や治療への反応など、特定の原因を示す可能性のあるその他の特徴（例えば、いわゆる非特異的間質性線維症のパターン）が確認されます。

肺線維症はまれではないものの、各タイプはまれであり、これらの疾患の患者の評価は複雑で、多分野にわたるアプローチが必要となるため、誤診はよくある。用語は標準化されているが、その適用には依然として困難が存在する。専門家でさえ、いくつかの症例の分類について意見が分かれることがある。^{[ 28 ]}

スパイロメトリーでは、拘束性肺疾患では、FEV1（1秒間の強制呼気量）とFVC（強制肺活量）の両方が低下するため、FEV1/FVC比は正常または増加します。これは、この比率が低下する閉塞性肺疾患とは対照的です。残気量と全肺気量の値は、一般的に拘束性肺疾患で低下します。^{[ 29 ]}

肺線維症は瘢痕組織を形成します。瘢痕は一度形成されると永久に残ります。^{[ 30 ]}進行を遅らせたり予防したりするには、根本的な原因に応じて判断する必要があります。

• 特発性肺線維症の治療選択肢は非常に限られています。なぜなら、現在の治療法では病気の進行を止めることができないからです。そのため、進行中の研究試験にもかかわらず、この病態に大きく役立つ薬があるという証拠はありません。しかし、ピルフェニドンやニンテダニブなどの現在の治療選択肢は、最も一般的な肺線維症である特発性肺線維症の進行を遅らせるのに役立ちます。重症例では、肺移植が唯一の治療選択肢です。^{[ 31 ]}肺移植は患者の生活の質を改善できます。^{[ 31 ]}
• 免疫抑制剤も検討できます。これらは線維化につながるプロセスを遅らせるために処方されることがあります。肺線維症の種類によっては、プレドニゾンなどのコルチコステロイドが効きます。^{[ 30 ]}
• 酸素療法も選択肢の一つです。患者は使用する酸素量を選択できます。酸素の使用は肺の損傷を修復するものではありませんが、以下の効果が期待できます。
  • 呼吸や運動を楽にする。
  • 低酸素血症による合併症を予防または軽減する。
  • 血圧を下げる。
  • 睡眠と幸福感を改善する。^{[ 31 ]}

免疫系は、多くの形態の肺線維症の発症において中心的な役割を果たしていると考えられています。コルチコステロイドなどの免疫抑制剤による治療の目標は、肺の炎症とそれに続く瘢痕化を軽減することです。治療に対する反応は様々です。免疫抑制療法で症状が改善する人は、特発性肺線維症ではない可能性が高いです。なぜなら、特発性肺線維症には、有効な治療法や治癒法がないからです。^{[ 31 ]}

• 軽度の特発性線維症における瘢痕形成を予防することを目的とした2つの薬理学的薬剤は、ピルフェニドン（FVCの1年間の低下率の低下を抑制し、6分間歩行テストの距離の低下を抑制したが、呼吸器症状には効果がなかった）^{[ 32 ]}とニンテダニブ（血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子など、さまざまなチロシンキナーゼ受容体の阻害を介して抗線維化作用を発揮する）である^{[ 33 ]} 。無作為化臨床試験では、肺機能低下と急性増悪を抑制することが示された^{[ 34 ] 。}
• 肺内皮凝集受容体1（PEAR1）（線維芽細胞の活性化と線維症の進行に重要な役割を果たす）を標的とするモノクローナル抗体の前臨床研究では、疾患の進行を遅らせ、肺機能を改善する有望な結果が示されている。^{[ 35 ]}
• 抗炎症薬は線維化プロセスを軽減する効果は限定的です。非特異性間質性肺炎などの他のタイプの線維症は、コルチコステロイドなどの免疫抑制療法に反応する場合があります。しかし、コルチコステロイド単独で反応する患者は少数であるため、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ペニシラミン、シクロスポリンなどの追加の免疫抑制剤が使用される場合があります。コルヒチンも限定的な効果で使用されています。^{[ 3 ]}

ネランドミラスト（ジャスケイド）は、2025年10月に米国で医療用途として承認されました。^{[ 36 ] [ 37 ]}

肺線維症による低酸素症は肺高血圧症を引き起こし、それが右心室の心不全につながる可能性がある。低酸素症は酸素補給によって予防できる。^{[ 3 ]}

肺線維症は肺塞栓症のリスクを高める可能性があり、これは抗凝固剤によって予防できる。^{[ 3 ]}

世界的に、肺線維症の有病率と発生率は、米国、ノルウェー、チェコ共和国、ギリシャ、英国、フィンランド、トルコで研究されており、日本と台湾ではわずか2件の研究しかありません。しかし、これらの研究のほとんどは、すでに肺線維症と診断された人々を対象としており、診断感度が低下しているため、有病率と発生率は台湾の10万人あたり0.7人から米国の10万人あたり63.0人まで、発表されている発生率は10万人年あたり0.6人から10万人年あたり17.4人までとなっています。^{[ 38 ]}

肺線維症患者の平均年齢は65歳から70歳の間であり、年齢自体が基準となる。加齢に伴い呼吸器系は線維症や幹細胞枯渇に対してはるかに脆弱になる。^{[ 39 ]}

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック以降、肺機能の急速な低下により、肺線維症患者の死亡者数が増加しました。COVID -19の影響により、線維症と進行性の肺機能障害の両方を抱える患者が多数発生しています。長期追跡調査では、肺合併症のある患者において、肺機能の長期的な障害と肺線維症を示唆するX線画像上の異常が認められています。