Loading article…
| SLC39A9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SLC39A9、ZIP-9、ZIP9、溶質キャリアファミリー39メンバー9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | MGI : 1914820; HomoloGene : 6935; GeneCards : SLC39A9; OMA :SLC39A9 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
亜鉛トランスポーターZIP9は、 ZrtおよびIrt様タンパク質9（ZIP9）および溶質キャリアファミリー39メンバー9としても知られ、ヒトではSLC39A9遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]このタンパク質は、 Gタンパク質に結合した膜アンドロゲン受容体（mAR）である14のZIPファミリータンパク質のうち9番目のメンバーであり、亜鉛トランスポータータンパク質としても分類されます。[5] [6] [7] [8] ZIPファミリータンパク質は、細胞膜を介して細胞外環境から細胞内に亜鉛金属を輸送します。[6]
分類と命名法
哺乳類細胞には、亜鉛輸送タンパク質の2つの主要なグループがあります。細胞質から細胞外空間へ亜鉛を輸出する（排出）ZnT（SLC30ファミリー）タンパク質と、その逆方向（流入）のZIP（SLC39ファミリー）タンパク質です[9]。[10] ZIPファミリータンパク質は、ZIPやZnTタンパク質よりも早く発見された酵母とシロイヌナズナの亜鉛と鉄によって調節される輸送タンパク質であるZrtタンパク質とIrtタンパク質との類似性から、 Zrt様タンパク質とIrt様タンパク質と名付けられました。[10] ZIPファミリーは4つのサブファミリー（I、II、LIV-1、gufA）で構成され、ZIP9はサブファミリーIの唯一のメンバーです。[11]
アイソフォーム
ZIP9はヒト細胞中に3つの異なるアイソフォームとして存在する。このタンパク質の標準的なアイソフォームは307アミノ酸長で、分子量は32 251 Da。2番目のアイソフォームでは、アミノ酸135-157が欠落しているため、長さと分子量はそれぞれ284アミノ酸と29,931 Da。3 番目のアイソフォームではアミノ酸233-307が欠落しているため、アイソフォームには232個のアミノ酸しかなく、その分子量は24,626 Da 。さらに、アイソフォーム3の最後のアミノ酸は通常セリンであるが、アスパラギン酸に置き換えられている。[12]
発見
ZIP9膜アンドロゲン受容体は、 1999年に大西洋ニベ（Micropogonias undulatus） の脳、卵巣、精巣 組織で初めて発見され、「AR2」と命名されました。当時、脳組織にのみ発見され、「AR1」と名付けられた別のアンドロゲン受容体とともに。 [13] AR1とAR2は、最初は核アンドロゲン受容体（nAR）であると考えられていましたが、2003年にそれらの生化学的および機能的特徴に関するさらなる研究により、それらが細胞の細胞膜内の非ゲノム機構に関与しており、膜アンドロゲン受容体であることが示されました。[14] 2005年に、 AR2とZIPファミリータンパク質のヌクレオチド配列とアミノ酸配列の類似性が他の脊椎動物で発見され、AR2がこのタンパク質ファミリーに由来することを示唆しました。[15] 2014年の研究では、最新の研究技術を利用して、大西洋ニベのメスの卵巣の特定のcDNAをクローン化して発現させました。このcDNAは、 ZIP9の標準的なアイソフォームの特徴を示すタンパク質をコードしており、新しい膜アンドロゲン受容体（mAR）です。[7]
構造
他のZIPサブファミリーは8つの膜貫通（TM） ドメインと細胞外 C末端から構成されていますが、ZIP9は7つのTM構造と細胞内C末端から構成されています。[7] ZIP9は他のZIPタンパク質よりも短く、その構造内には約307個のアミノ酸しかありませんが、他のZIPタンパク質と同様に、細胞内ループ内のドメインIIIとIVの間にヒスチジンに富むクラスターが含まれています。[7] ZIP9と他のZIPタンパク質は、 TMドメインに極性または荷電アミノ酸を持っており、イオン移動チャネルの作成、ひいては亜鉛イオンの細胞質への輸入に重要な役割を果たしていると考えられます。[15]
場所、表現、機能
ZIP9は亜鉛イオンを細胞質に流入させ 、その遺伝子は人体のほぼすべての組織で発現しています。 [8] ZIP9の細胞内局在は、血漿、核、小胞体、ミトコンドリア膜です。[8] ZIP9の役割の1つは、分泌経路における亜鉛の恒常性維持であり、その間、このタンパク質は亜鉛濃度の変化に関係なくトランスゴルジネットワーク内に留まります。[11]
ZIP9はGタンパク質結合を介してシグナルを伝達する唯一のZIPタンパク質であり、ZIP9がGタンパク質から分離されると、医薬品はZIP9のリガンド結合を減少させる。 [5] ZIP9は、 mAR特性を持つZIPファミリーの唯一のメンバーでもある。[5]
リガンド
テストステロンはZIP9に対してK dが14 nMと高い親和性を示し、受容体のアゴニストとして作用する。[5]対照的に、他の内因性アンドロゲンであるジヒドロテストステロン（DHT）とアンドロステンジオンは受容体に対する親和性がテストステロンの1%未満と低いが、DHTは十分に高い濃度であれば受容体を活性化するのに依然として有効である。 [5]さらに、合成アンドロゲンのミボレロンとメトリボロン（R-1881）、内因性アンドロゲンの11-ケトテストステロン、および他のステロイドホルモンのエストラジオールとコルチゾールは、すべて受容体に対する無効な競合物質である。[5]ミボレロンとメトリボロンは核アンドロゲン受容体（AR）に結合して活性化するがZIP9には結合しないため、テストステロンのAR媒介応答とZIP9媒介応答を区別するために使用できる可能性がある。[5]非ステロイド性抗アンドロゲンビカルタミドはZIP9の拮抗薬として同定されている。 [17]
臨床的意義
亜鉛の 恒常性は人間の健康にとって非常に重要です。なぜなら、亜鉛は亜鉛依存性金属酵素や亜鉛フィンガー含有転写因子などのタンパク質の構造に存在するからです。[18]さらに、亜鉛は細胞の成長、増殖、分裂、アポトーシスのシグナル伝達に関与しています。[18] [19]その結果、亜鉛輸送タンパク質の機能不全は細胞に有害である可能性があり、その一部はさまざまな癌、糖尿病、炎症に関連しています。[18] たとえば、ZIP9の活性化を通じて、テストステロンは乳癌、前立腺癌、卵胞細胞の細胞内亜鉛レベルを上昇させ、これらの細胞でアポトーシスを誘導することがわかっています。この作用は、亜鉛濃度の上昇によって部分的または完全に媒介されている可能性があります。[5] [20]
遺伝子変異
SLC39A9 遺伝子の変異は、ヒト 14 番染色体内の q24.1-24.3 塩基対バンドの遺伝子欠失により発生する可能性があります。この中間欠失変異により、14 番染色体上の SLC39A9 遺伝子付近にある他の 18 個の遺伝子とともに SLC39A9 遺伝子が欠失します。特定の遺伝子関連疾患は特定されていませんが、このバンドの欠失により、先天性心疾患、軽度知的障害、短指症などの疾患が発生し、バンド欠失のある患者全員に眼間開離と広い鼻梁がみられました。患者特有の臨床問題には、異所性臓器、停留精巣(停留精巣とも呼ばれる) 、小腸回転異常症などがあります。 SLC39A9遺伝子の欠失変異は、B細胞リンパ腫やB細胞慢性リンパ性白血病（CLL）などの循環器関連の癌の患者23例でも報告されています。 [21] [22]キメラ遺伝子は欠陥のあるDNA複製 の結果であり、同じまたは異なる染色体の2つ以上のコード配列が結合して1つの新しい遺伝子を生成するときに発生します。SLC39A9は、小脳内にある細胞内タンパク質をコードするPLEKHD1と呼ばれる遺伝子とキメラ遺伝子産物を形成します。米国シアトルで行われた研究では、SLC39A9-PLEKHD1遺伝子の融合タンパク質産物が124例の統合失調症の症例に存在することが確認され、疾患の病態生理学と密接に関連していました。[23] [24]融合タンパク質は両方の親遺伝子の特徴を持ち、AktやErkなどのキナーゼを含む細胞シグナル伝達経路と相互作用する能力も備えており、脳内でのリン酸化の増加と統合失調症の発症につながります。[23] [24] SLC39A9遺伝子はまた、MAP3キナーゼ酵素をコードするMAP3K9と 呼ばれる別の遺伝子との融合転写物を形成します。このSLC39A9-MAP3K9融合遺伝子は乳がんにおいて繰り返し発生し、2015年に韓国人女性の原発性乳がんサンプル120個を対象に行われた研究によって実証されています。[25] [26]
癌
乳房と前立腺
2014年の研究では、ZIP9が乳がんや前立腺がん細胞でテストステロンの存在下でアポトーシスを誘導し、ヒト乳がんや前立腺がんを引き起こす媒介的役割を果たしていることが解明されました。[ 8 ] ZIP1、2、3とは異なり、ZIP9 mRNAの発現はヒト前立腺がんや乳がんの悪性生検がん細胞で増加しており、これは分裂が速い細胞がより多くの亜鉛を必要とするためと考えられます。[8]
脳
TPENによる神経膠芽腫細胞の処理により、神経膠芽腫細胞におけるZIP9の上方制御がP53とGSK-3βに影響を与え、またB細胞受容体の活性化後のリン酸化におけるERKとAKTシグナル伝達経路に影響を与えて脳腫瘍における細胞の移動を促進することが示された。[18] [27]
糖尿病
膵臓β細胞が正常に機能し、血糖コントロールを維持するためには、亜鉛が絶えず供給されなければならない。[19]ヒトのインスリン分泌経路は、亜鉛の働きに大きく依存している。 [28]細胞はインスリン分泌中に多くの亜鉛イオンを失うため、より多くの亜鉛を摂取する必要があり、この過程でZIP9 mRNAの発現が増加する。 [29]結果として、細胞への亜鉛の輸入に関与するZIP9は、将来、2型糖尿病の治療研究の対象となる可能性がある。[29]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000029364 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000048833 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefghi Thomas P、Converse A、 Berg HA（2017年5月）。「ZIP9、新規膜アンドロゲン受容体および亜鉛輸送タンパク質」。一般および比較内分泌学。257 ：130–136。doi ： 10.1016/j.ygcen.2017.04.016。PMID 28479083 。
- ^ ab エイデ DJ (2004 年 2 月)。 「金属イオン輸送体のSLC39ファミリー」。プフルーガーズ アーカイブ。447 (5): 796–800。土井：10.1007/s00424-003-1074-3。PMID 12748861。S2CID 11765308 。
- ^ abcd Berg AH、Rice CD、Rahman MS、Dong J、Thomas P（2014年11月）。「ZIP9亜鉛トランスポーターサブファミリーの膜アンドロゲン受容体の同定と特徴付け：I。メスのアトランティックニベにおける発見とZIP9が卵胞細胞のテストステロン誘発性アポトーシスを媒介するという証拠」。内分泌学。155 （11 ）：4237–49。doi ：10.1210/en.2014-1198。PMC 4197986。PMID 25014354。
- ^ abcde Thomas P、Pang Y、Dong J、Berg AH（2014年11月）。「ZIP9亜鉛トランスポーターサブファミリーの膜アンドロゲン受容体の同定と特徴付け：II。テストステロン誘発性前立腺がん細胞および乳がん細胞のアポトーシスにおけるヒトZIP9の役割」。 内分泌学。155 （11）：4250–65。doi ：10.1210/ en.2014-1201。PMC 4197988。PMID 25014355。
- ^ Guerinot ML (2000). 「金属トランスポーターのZIPファミリー」Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1465 (1–2): 190–8. doi :10.1016/S0005-2736(00)00138-3. PMID 10748254.
- ^ ab Lichten LA, Cousins RJ (2009-07-22). 「哺乳類の亜鉛トランスポーター：栄養と生理学的調節」Annual Review of Nutrition . 29 (1): 153–76. doi :10.1146/annurev-nutr-033009-083312. PMID 19400752.
- ^ ab Matsuura W, Yamazaki T, Yamaguchi-Iwai Y, Masuda S, Nagao M, Andrews GK, Kambe T (2009年5月). 「SLC39A9 (ZIP9) は分泌経路における亜鉛恒常性を調節する：脊椎動物細胞におけるZIPサブファミリーIタンパク質の特性評価」.バイオサイエンス、バイオテクノロジー、生化学. 73 (5): 1142–8. doi : 10.1271/bbb.80910 . PMID 19420709. S2CID 22746139.
- ^ ab UniProtのユニバーサルタンパク質リソースアクセッション番号Q9NUM3 。
- ^ Sperry TS 、Thomas P（1999年4月）。「大西洋ニベの2つの核アンドロゲン受容体の特徴：生化学的性質 と結合特異性の比較」内分泌学。140 （4）：1602–11。doi ：10.1210/endo.140.4.6631。PMID 10098494。
- ^ Braun AM、Thomas P (2003年11月)。「アンドロゲンは細胞表面で開始される非ゲノム機構により、大西洋ニベ(Micropogonias undulatus)の卵巣におけるエストラジオール-17β合成を阻害する」。生殖 生物学。69 ( 5):1642–50。doi : 10.1095/biolreprod.103.015479。PMID 12855603。
- ^ ab Eide DJ (2005). 「亜鉛トランスポーターの Zip ファミリー」。Iuchi S、Kuldell N (編)。「亜鉛フィンガータンパク質」 。分子生物学インテリジェンス ユニット。ボストン、マサチューセッツ州: 分子生物学インテリジェンス ユニット。Springer。pp. 261–264。doi : 10.1007 / 0-387-27421-9_35。ISBN 978-0-306-48229-8。
- ^ Zhao L、Xia Z、Wang F (2014)。「ミネラル（鉄、亜鉛、銅）代謝の海に潜むゼブラフィッシュ」 。Frontiers in Pharmacology。5 : 33。doi : 10.3389 / fphar.2014.00033。PMC 3944790。PMID 24639652。
- ^ Bulldan A、Malviya VN、Upmanyu N、Konrad L、Scheiner-Bobis G (2017)。「ZIP9の予測細胞外アンドロゲン結合部位におけるテストステロン/ビカルタミド拮抗作用」。Biochim . Biophys. Acta . 1864 (12): 2402–2414. doi :10.1016/j.bbamcr.2017.09.012. PMID 28943399。
- ^ abcd Taniguchi M, Fukunaka A, Hagihara M, Watanabe K, Kamino S, Kambe T, Enomoto S, Hiromura M (2013). 「DT40細胞におけるB細胞受容体シグナル伝達経路におけるAktおよびErkの活性化を制御する亜鉛トランスポーターZIP9/SLC39A9の重要な役割」. PLOS ONE . 8 (3): e58022. Bibcode :2013PLoSO...858022T. doi : 10.1371/journal.pone.0058022 . PMC 3591455. PMID 23505453 .
- ^ ab Li YV (2014年3月). 「膵臓β細胞における亜鉛とインスリン」.内分泌. 45 (2): 178–89. doi :10.1007/s12020-013-0032-x. PMID 23979673. S2CID 5153213.
- ^ Pascal LE、Wang Z (2014年11月)。「ZIP9を介したアンドロゲン作用の解明 ：新規膜アンドロゲン受容体」。内分泌学。155 (11): 4120–3。doi : 10.1210 /en.2014-1749。PMID 25325426。
- ^ ナーゲル I、バグ S、トニーズ H、アンマーポール O、リヒター J、ファーター I、カジェ=バウシュ E、カラサンツ MJ、マルティネス=クリメント JA、バスタード C、サリド、M (2009 年 8 月)。 「間質性欠失を伴うB細胞リンパ腫のサブセットにおけるTRAF3の両対立遺伝子不活性化(14)(q24.1 q32.33)」。白血病。23 (11): 2153–2156。土井：10.1038/leu.2009.149。PMID 19693093。
- ^ 「間質性欠失を伴うB細胞リンパ腫のサブセットにおけるTRAF3の両対立遺伝子不活性化（14）（q24. 1 q32. 33）」。
{{cite web}}:欠落または空|url=(ヘルプ) - ^ ab Rippey C、Walsh T、Gulsuner S、Brodsky M、Nord AS、Gasperini M、Pierce S、Spurrell C、Coe BP、Krumm N、Lee MK (2013 年 10 月)。「統合失調症における突然変異メカニズムとしてのコピー数変異によるキメラ遺伝子の形成」。アメリカ人類 遺伝学ジャーナル。93 (4): 697–710。doi : 10.1016/j.ajhg.2013.09.004。PMC 3791253。PMID 24094746。
- ^ ab 「統合失調症における突然変異メカニズムとしてのコピー数多型によるキメラ遺伝子の形成」。
{{cite web}}:欠落または空|url=(ヘルプ) - ^ Kim J、Kim S、Ko S、In YH、Moon HG、Ahn SK、Kim MK、Lee M、Hwang JH、Ju YS、Kim JI (2015年11月)。「120の原発性乳がんサンプルの全トランスクリプトームシーケンシングにより検出された再発性融合転写産物」。遺伝子、染色体およびがん。54 (11 ) : 681–691。doi : 10.1002 /gcc.22279。hdl : 10371 /122075。PMID 26227178。S2CID 22740643。
- ^ 「120個の原発性乳がんサンプルの全トランスクリプトーム配列解析により検出された再発性融合転写産物」。
{{cite web}}:欠落または空|url=(ヘルプ) - ^ Münnich N, Wernhart S, Hogstrand C, Schlomann U, Nimsky C, Bartsch JW (2016年12月). 「グリオーブラストーマ細胞における亜鉛輸入タンパク質ZIP9/SLC39A9の発現はp53およびGSK-3βのリン酸化状態に影響を及ぼし、細胞移動の増加を引き起こす」. Biometals . 29 (6): 995–1004. doi :10.1007/s10534-016-9971-z. PMID 27654922. S2CID 20068444.
- ^ Huang L (2014). 「亜鉛とそのトランスポーター、膵臓β細胞、インスリン代謝」.ビタミンとホルモン. 95 :365–90. doi :10.1016/b978-0-12-800174-5.00014-4. ISBN 9780128001745. PMID 24559925。
- ^ ab Lawson R、Maret W、 Hogstrand C (2017年9月)。「β細胞におけるZIP/SLC39Aトランスポーターの発現：系統的レビューと複数データセットの統合」。BMC Genomics。18 ( 1 ) : 719。doi : 10.1186/ s12864-017-4119-2。PMC 5594519。PMID 28893192。