ステロイドホルモン受容体

ステロイドホルモン受容体は、核、細胞質、および標的細胞の細胞膜に存在します。これらは通常、細胞内受容体（通常は細胞質または核）であり、ステロイドホルモンのシグナル伝達を開始し、数時間から数日かけて遺伝子発現の変化をもたらします。最もよく研​​究されているステロイドホルモン受容体は、核受容体サブファミリー3（NR3）のメンバーであり、これにはエストロゲン（グループNR3A）^[1]および3-ケトステロイド（グループNR3C）^[2]の受容体が含まれます。 核受容体に加えて、いくつかのGタンパク質共役受容体とイオンチャネルが、特定のステロイドホルモンの細胞表面受容体として機能します。

ステロイドホルモン受容体は、細胞質または核内に存在するタンパク質分子であり、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンなどのステロイドホルモンに特異的に結合し、遺伝子発現とそれに続く細胞応答の活性化または抑制につながります。この相互作用は、体のさまざまな組織や臓器におけるステロイドホルモンの生理学的効果を媒介するために重要です。^[3]

ステロイドホルモン受容体は、特定のリガンドと機能に基づいていくつかのタイプに分類できます。

1.エストロゲン受容体(ER): ホルモンのエストロゲンに結合する ERα と ERβ の 2 つのサブタイプがあります。これらはエストロゲンに反応して遺伝子発現を調節し、生殖組織、骨代謝、心臓血管の健康に重要な役割を果たします。

2. プロゲステロン受容体(PR): PR はホルモンのプロゲステロンに結合し、そのシグナルに反応して遺伝子発現を調節します。月経、妊娠、乳腺の発達など、さまざまな生殖プロセスに重要です。

3. アンドロゲン受容体（AR）：これらの受容体は、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンに結合します。男性生殖器官の発達と機能、二次性徴、筋肉の成長に重要な役割を果たします。

4. グルココルチコイド受容体(GR): GR はコルチゾールなどのグルココルチコイドに結合し、ストレスや代謝シグナルに応じて遺伝子発現を調節します。免疫反応、代謝、ストレス適応などのプロセスに関与しています。

5. ミネラルコルチコイド受容体（MR）：MRは主にアルドステロンなどのミネラルコルチコイドに結合し、腎臓や他の組織の上皮細胞におけるイオン輸送を制御することで電解質バランスと血圧を調節します。^[4]

核受容体ファミリーのステロイド受容体はすべて転写因子です。受容体の種類によって、細胞質に位置して活性化されると細胞核に移動する、または核内に留まってステロイドホルモンが入り込んで活性化するのを待ちます。この核への取り込みは、受容体のヒンジ領域にある核局在シグナル(NLS) によって促進されます。受容体のこの領域は、ホルモンが存在するまで受容体に結合する熱ショックタンパク質(HSP) によって覆われています。ホルモンが結合すると、受容体は構造変化を起こして HSP を放出し、受容体は結合したホルモンとともに核に入り、転写に作用します。

• 核受容体
  • サブファミリー3: エストロゲン受容体様
    • グループA:エストロゲン受容体 （性ホルモン：エストロゲン）
      • 1: エストロゲン受容体-α ( ERα ; NR3A1、ESR1 )
      • 2: エストロゲン受容体-β ( ERβ ; NR3A2、ESR2 )
    • グループC: 3-ケトステロイド受容体
      • 1: グルココルチコイド受容体 ( GR ; NR3C1 ) (コルチゾール)
      • 2: ミネラルコルチコイド受容体 ( MR ; NR3C2 ) (アルドステロン)
      • 3: プロゲステロン受容体 ( PR ; NR3C3、PGR ) (性ホルモン:プロゲステロン)
      • 4: アンドロゲン受容体 ( AR ; NR3C4、AR ) (性ホルモン:テストステロン)

細胞内ステロイドホルモン受容体は、機能的に相同な 4 つのユニット、いわゆる「ドメイン」の共通構造を共有しています。

1. 可変ドメイン: N 末端から始まり、異なる受容体間で最も可変性の高いドメインです。
2. DNA結合ドメイン：中央に位置する高度に保存されたDNA結合ドメイン（DBD）は、2つの非反復球状モチーフ^{[5]で構成され、亜鉛は4つの}システインと配位し、ヒスチジン残基は配位していません。その二次構造と三次構造は、古典的な亜鉛フィンガーとは異なります。^{[6]この領域は、どの遺伝子が活性化されるかを制御します。DNA上では、}ホルモン応答エレメント（HRE）と相互作用します。
3. ヒンジ領域：この領域は受容体の核への移動を制御します。
4. ホルモン結合ドメイン: 中程度に保存されたリガンド結合ドメイン (LBD) には、核局在シグナル、シャペロンに結合できるアミノ酸配列、および二量体化インターフェースの一部が含まれます。このような受容体は、不活性 (ただし受容性) な細胞質構造を維持するために必要なシャペロン(つまり熱ショックタンパク質hsp90およびhsp56 )と密接に関連しています。このドメインの最後には C 末端があります。末端は、分子をホモ二量体またはヘテロ二量体のペアに接続します。応答の大きさに影響を与える可能性があります。

核受容体は、その作用機序と細胞内分布に応じて、少なくとも2つのクラスに分類できます。^{[7] [8]}ステロイドホルモンを結合する核受容体はすべてI型受容体に分類されます。I型受容体のみが、受容体がリガンドと相互作用すると放出される不活性受容体に関連する熱ショックタンパク質（HSP）を持ちます。I型受容体は、ホモ二量体またはヘテロ二量体の形で見つかります。II型核受容体にはHSPがなく、古典的なI型受容体とは対照的に細胞核内にあります。

遊離（つまり、結合していない）ステロイドは細胞質に入り、受容体と相互作用します。このプロセスで、熱ショックタンパク質は解離し、活性化された受容体-リガンド複合体は核に移行します。これは EAAT とも関連しています。

ステロイド受容体はリガンド（ステロイドホルモン）に結合した後、多くの場合二量体を形成します。核内では、複合体は転写因子として機能し、 DNAに作用して特定の遺伝子の転写を増強または抑制します。

タイプ II 受容体は核内にあります。そのため、そのリガンドは細胞膜と細胞質を通過して核に入り、HSP を放出することなく受容体を活性化します。活性化された受容体はホルモン応答要素と相互作用し、タイプ I 受容体と同様に転写プロセスが開始されます。

細胞膜アルドステロン受容体は、ネフロンの遠位尿細管と皮質集合管（および大腸、おそらく汗腺）の主細胞の基底外側 Na/K ATPase、ENaC ナトリウムチャネル、および ROMK カリウムチャネル の活性を高めることが示されています。

特定のステロイドホルモン受容体は細胞表面の脂質二重膜を通過し、細胞外に留まるホルモンと相互作用できる可能性があるという証拠がいくつかあります。^[9]

ステロイドホルモン受容体は核外でも機能し、PI3kやAktキナーゼなどの細胞質シグナル伝達タンパク質と結合する。^[10]

ステロイドホルモン受容体は、次のようないくつかのメカニズムを通じて効果を発揮します。

1. 遺伝子調節: リガンド結合後、ステロイドホルモン受容体は核に移行し、標的遺伝子の調節領域内のホルモン応答エレメント (HRE) と呼ばれる特定の DNA 配列に結合します。この結合により遺伝子転写が活性化または抑制され、mRNA レベルの変化と最終的にはタンパク質合成につながります。

2. 転写コアクチベーターとコリプレッサー：ステロイドホルモン受容体は、遺伝子プロモーター領域にコアクチベーターまたはコリプレッサータンパク質をリクルートし、RNAポリメラーゼやその他の転写機構の活性を調節して、遺伝子発現に影響を与えます。

3. クロマチンリモデリング: ステロイドホルモン受容体は、クロマチンリモデリング複合体のリクルートメントを通じてクロマチン構造の変化を引き起こすこともできます。これにより、転写機構が特定の遺伝子調節領域にアクセス可能になり、遺伝子転写が促進または阻害されます。

4. 非ゲノムシグナル伝達: ステロイドホルモン受容体は、古典的なゲノム作用に加えて、細胞質または細胞膜で迅速な非ゲノムシグナル伝達経路を開始できます。これらの経路には、さまざまなタンパク質キナーゼやその他のシグナル伝達分子の活性化が関与しており、イオンの流れ、細胞骨格の再配置、セカンドメッセンジャーシステムの活性化などの迅速な細胞応答につながります。

5. 他のシグナル伝達経路とのクロストーク：ステロイドホルモン受容体は、成長因子シグナル伝達経路などの他のシグナル伝達経路と相互作用してその活性を調節し、ホルモンと成長因子のシグナルを統合して細胞プロセスを制御します。^[11]

最近、新しい種類のステロイドホルモン受容体が解明され、これらの新しい受容体は細胞膜上に発見されました。新しい研究では、十分に文書化された細胞内受容体に加えて、いくつかのステロイドホルモンに対する細胞膜受容体が存在し、それらの細胞応答は細胞内受容体よりもはるかに速いことが示唆されています。^[12]

GPCR 結合タンパク質は、コレステロールの認識および相互作用部位として従来考えられていたアミノ酸コンセンサス配列を介してステロイドホルモンと相互作用する可能性が高い。クラス A GPCR の約 3 分の 1 にこの配列が含まれている。ステロイドホルモン自体は互いに十分に異なっているため、すべての GPCR 結合タンパク質に影響を及ぼすわけではない。しかし、ステロイドホルモン間および受容体間の類似性から、各受容体が複数のステロイドホルモンに反応する、または各ホルモンが複数の受容体に影響を及ぼす可能性があるという議論が妥当になる。これは、固有のリガンドごとに固有の受容体があるという従来のモデルとは矛盾している。^[13]

少なくとも 4 つの異なる GPCR 関連タンパク質がステロイドホルモンに反応することが知られています。G タンパク質共役受容体 30 (GPR30) はエストロゲンに結合し、膜プロゲスチン受容体 (mPR) はプロゲステロンに結合し、G タンパク質共役受容体ファミリー C グループ 6 メンバー A (GPRC6A) はアンドロゲンに結合し、甲状腺ホルモンおよび微量アミン関連受容体 1 (TAAR1) は甲状腺ホルモンに結合します (厳密にはステロイドホルモンではありませんが、甲状腺ホルモンは受容体が核受容体スーパーファミリーに属しているため、ここに分類できます)。これらの GPCR 関連タンパク質の効果の例として、GPR30 を考えてみましょう。GPR30 はエストロゲンに結合し、エストロゲンに結合すると、この経路はアデニル酸シクラーゼと上皮成長因子受容体を活性化します。その結果、血管拡張、腎保護、乳腺の発達などが起こります。^[13]

硫酸化ステロイドと胆汁酸も鋤鼻受容体、特にV1ファミリーによって検出されます。 ^{[14] [15] [16]}

神経活性ステロイドは、 GABA _A、^{[17] [18] [19] [20]} NMDA、^[21]シグマ受容体を含むいくつかのイオンチャネルに結合し、その活動を調節します。^[22]

ステロイドのプロゲステロンは、CatSper（精子の陽イオンチャネル）の電位依存性Ca ²⁺チャネルの活性を調節することがわかっています。卵子はプロゲステロンを放出するため、精子はプロゲステロンをホーミングシグナルとして利用し、卵子に向かって泳ぎます（走化性）。^{[23] [24]}

性ホルモン結合グロブリン（SHBG）は、主にエストラジオールとテストステロンの性ホルモンの輸送体および貯蔵庫として機能すると考えられています。しかし、SHBG が細胞表面受容体（SHBG-R）に結合できることも実証されています。SHBG-R は完全には特徴付けられていません。ステロイドのサブセットは SHBG/SHBG-R 複合体に結合し、アデニル酸シクラーゼの活性化とcAMPセカンドメッセンジャーの合成をもたらします。^[25]したがって、SHBG/SHBG-R 複合体は、細胞内部に信号を伝達できる 膜貫通ステロイド受容体 として機能するようです。

• 膜ステロイド受容体
• 核受容体

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のステロイド+受容体
• Messer WS (2000 年 4 月 3 日)。「MBC 3320 ステロイドホルモンと受容体」。トレド大学。2008 年 4 月 17 日時点のオリジナルよりアーカイブ。