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| 臨床データ | |
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| 商号 | ヌベカ |
| その他の名前 | ダラマミド、ODM-201、BAY-1841788 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a619045 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | ≤30% [4] |
| タンパク質結合 | ダロルタミド: 92% [4] ケトダロルタミド: 99.8% [4] |
| 代謝 | 脱水素（CYP3A4）、グルクロン酸抱合（UGT1A9、UGT1A1）[4] |
| 代謝物 | ケトダロルタミド[4] [7] |
| 消失半減期 | 16～20時間[4] [7] |
| 排泄 | 尿：63.4% [4] 糞便：32.4% [4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.264.885 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 19 Cl N 6 O 2 |
| モル質量 | 398.85 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ダロルタミドはヌベカというブランド名で販売されており、男性の非転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療に使用される抗アンドロゲン薬です。 [8] [4] [5] [9] [10]外科的または薬物による去勢と併用して非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）の治療に特に承認されています。[4]この薬は1日2回、食事と一緒に経口摂取します。[4]
去勢手術にダロルタミドを追加した場合の副作用としては、疲労、無力症、腕や脚の痛み、発疹などがある。[4]ダロルタミドは非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）であり、アンドロゲン受容体（AR）の選択的拮抗薬として作用する。 [4] [9] [10]第二世代または第三世代のNSAAと呼ばれている。[11] [12]
ダロルタミドは2011年に特許を取得し[13]、2019年7月に米国で医療用として承認された[8] [14]。 2020年3月に欧州連合で承認された[5]。 2020年7月にオーストラリアで承認された[15 ] 。2020年にはカナダでも承認された。
医療用途
ダロルタミドは、男性の非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）の治療において、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）作動薬または拮抗薬、あるいは両側精巣摘出術との併用が承認されている。 [9] [10]ダロルタミドは、1日2回600 mg（合計1,200 mg/日）の用量で食事とともに経口投与される。[4]重度の腎機能障害または中等度の肝機能障害のある患者では、ダロルタミドは1日2回300 mg（合計600 mg/日）の用量で食事とともに使用される。[4]軽度から中等度の腎機能障害または軽度の肝機能障害では用量調整の必要はないが、末期腎不全および重度の肝機能障害に対する適切な用量調整は不明である。[4]
2020年の2つのメタアナリシスでは、エンザルタミドとアパルタミドはダロルタミドよりも無転移生存率（MFS）の改善に効果的であると思われると報告されましたが、2021年の調整済み間接比較では、MFSに関して薬剤間に有意差は見られませんでした。 [16] [17] [18] 2021年のメタアナリシスによると、ダロルタミドは全生存率（OS）の改善に関して第1位にランクされました。[19]また、ダロルタミドは、エンザルタミドとアパルタミドの両方と比較して、グレード3〜5の有害事象（AE）の発生率が有意に低いことが示されました。[19]
利用可能なフォーム
ダロルタミドは300mgの経口フィルムコーティング錠として提供される。[4]
禁忌
ダロルタミドは男性には禁忌ではない。[4]しかし、この薬は抗アンドロゲン作用により男児に催奇形性作用を示す可能性があるため、妊娠中の女性は使用すべきではない。[4]
副作用
去勢された男性における臨床試験でのダロルタミドの最も一般的な副作用（発生率2%以上）は、疲労および無力症（プラセボで16%、プラセボで11% ）、四肢の痛み（プラセボで6%、プラセボで3%）、発疹（プラセボで3%、プラセボで1%）でした。[4]ダロルタミドは、虚血性心疾患（プラセボで4.0%、プラセボで3.4%）および心不全（プラセボで2.1%、プラセボで0.9%）の発生率の上昇とも関連していました。 [4]臨床検査値の異常に関しては、ダロルタミドは好中球数の減少（プラセボの20%に対して9%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇（プラセボの23%に対して14%、グレード3～4：プラセボの0.5%に対して0.2%）、およびビリルビンの上昇（プラセボの16%に対して7%）と関連していた。[4]臨床試験では、ダロルタミドで治療された患者の88%が65歳以上であった。[4]
臨床試験ではダロルタミドによる発作は観察されていない。 [7] [20]ダロルタミドは催奇形性があると予想されており、妊娠中の女性が服用した場合、理論的には男児の出生異常のリスクがある。[4]男性の生殖能力を損なう可能性がある。[4]男性に単独療法（外科的または薬物による去勢なし）として使用した場合、NSAAは乳房の圧痛や女性化乳房などの女性化乳房を引き起こすことが知られている。[21]
過剰摂取
ダロルタミドは、臨床試験で最大 1,800 mg/日の用量で研究されています。[4]この用量では用量制限毒性は見られませんでした。[4]ダロルタミドは飽和吸収性があり、急性毒性がないため、肝臓や腎臓の機能が正常な人では、ダロルタミドの過剰摂取によって全身毒性が生じることはないと考えられます。[4]ダロルタミドの過剰摂取に対する特異的な解毒剤はありません。 [4]ダロルタミドの過剰摂取の場合、毒性がなければ通常どおり治療を続けることができます。[4]毒性が疑われる場合は、臨床毒性が軽減または解消されるまで一般的な支持療法を行い、その後治療を続けることができます。[4]
インタラクション
P糖タンパク質とリファンピシンなどの強力または中程度のCYP3A4 誘導剤の併用はダロルタミドの血中濃度を低下させる可能性がある一方、P糖タンパク質とイトラコナゾールなどの強力なCYP3A4阻害剤の併用はダロルタミドの血中濃度を上昇させる可能性がある。 [4]ダロルタミドは乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）トランスポーターの阻害剤であり、ロスバスタチンなどのBCRPタンパク質の基質の血中濃度を約5倍に上昇させる可能性がある。[4]
薬理学
薬力学
ダロルタミドは、第2世代または第3世代の非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）である。[11] [12]テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体（AR）の選択的 競合 サイレント拮抗薬として作用する。[4] ARに対する親和性（K i）は11 nMであり、機能阻害（IC 50）は26 nMである。[10]ダロルタミドの主代謝物であるケトダロルタミドは、ダロルタミドと同様の抗アンドロゲン活性を有する（Ki = 8 nM、IC 50 = 38 nM）。[4] [10] AR拮抗薬としての作用に加えて、ダロルタミドは、 AR拮抗薬の効力の約1％で、プロゲステロン受容体（PR）のサイレント拮抗薬として作用することがわかっている。[4]
ダロルタミドを1日1,200 mg投与すると、前立腺がんの男性において前立腺特異抗原（PSA）値が平均90%以上低下することが分かっています。[4] [追加の引用が必要]去勢手術にダロルタミドを追加すると、200 mg/日投与の男性の約50%、400 mg/日投与の男性の69%、1,200 mg/日投与の男性の83%、1,400 mg/日投与の男性の86%でPSA値が50%以上低下することが分かっています。[22] [10] [7]抗アンドロゲン作用に従い、ダロルタミド単独療法（600 mgを1日2回）は、前立腺がんの男性のテストステロン値を平均43.3%（範囲5.7～144.0%）増加させることが分かっており、ベースラインの中央値413 ng/dL（範囲209～1183 ng/dL）から治療24週間後には 中央値595 ng/dL（範囲260～1500 ng/dL）に増加します。 [23]比較すると、エンザルタミド単独療法ではテストステロン値が114.3%増加し[23]、高用量ビカルタミド単独療法では前立腺がんの男性のテストステロン値が約59～97%増加します。[24] [25] [26] [27]ダロルタミド単独療法とエンザルタミド単独療法によるテストステロン増加を直接比較する第2相臨床試験が2024年1月現在実施されている。[28] [29] [30]
ダロルタミドは、他の2つの第二世代NSAAであるエンザルタミドおよびアパルタミドと比較して、いくつかの利点を示す。[ 10]ダロルタミドは、血液脳関門をほとんど通過しないと主張されており、そのため、オフターゲットGABA A受容体阻害による発作やその他の中枢 性副作用のリスクが低いと考えられている。 [10]しかし、ダロルタミド単独療法は、中枢媒介抗アンドロゲン作用であるテストステロンレベルを上昇させることが判明した。[23]ダロルタミドは、エンザルタミドおよびアパルタミドに対する耐性を生じる最近特定された臨床的に重要なF876L変異を含む、前立腺癌におけるすべての試験済み/よく知られている変異ARの活性を阻害することが判明している。[10]この薬剤は、試験管内試験において、エンザルタミドおよびアパルタミドと比較して、ARに対する親和性と阻害能が高いことが示されている（K i = 11 nM、エンザルタミドの86 nM、アパルタミドの93 nMに対して、IC 50= 26 nM（エンザルタミドの219 nMおよびアパルタミドの200 nMと比較して）[10]
ダロルタミドは、試験管内で有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）トランスポーターOATP1B1およびOATP1B3を阻害する。[ 4] 臨床上重要な濃度では、シトクロムP450 酵素（ CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 ）の阻害または誘導は示さない。[ 31 ]同様に、ダロルタミドは治療濃度で他のさまざまなトランスポーター（ P糖タンパク質、 MRP2 、 BSEP 、 OAT 、 OCT 、 MATE 、 OATP2B1 、 NTCP ）の阻害を示さない。[ 4 ] [32]
薬物動態
吸収
ダロルタミドを食事なしで 300 mg 単回経口投与した場合の絶対バイオアベイラビリティは約 30% です。 [4]ダロルタミドのバイオアベイラビリティは食事と一緒に投与すると約 2～2.5 倍増加し、ケトダロルタミドでも同様の曝露量の増加が見られます。[4]ダロルタミドとケトダロルタミドへの曝露量は、100～700 mg (推奨用量 600 mg の約 0.17～1.17 倍) の用量範囲にわたってほぼ直線的または用量比例的に増加します。[4]ダロルタミド 900 mg を 1 日 2 回 (推奨用量 600 mg の 1.5 倍) 投与してもダロルタミドへの曝露量のさらなる増加は認められず、700 mg を超える用量では吸収が飽和することを示しました。[4]ダロルタミド 600 mg を 1 回投与すると、約 4 時間後にダロルタミドのピーク濃度に達します。[4]ダロルタミドの定常濃度は、食事とともに 2 ～ 5 日間連続投与した後に得られ、その間にダロルタミド濃度は約 2 倍に蓄積されます。[4]ダロルタミド 600 mg/日を投与した定常状態では、ダロルタミドの平均濃度は 4.79 μg/mL で、0 ～ 12 時間のダロルタミドの曲線下面積濃度(AUC 0 ～12 ) は 52.82 h•μg/mL です。[4]ケトダロルタミドの総曝露量は、ダロルタミドの約 1.7 倍です。[4]
分布
ダロルタミドを静脈内投与した場合の分布容積は119 Lである。 [4]ダロルタミドの血漿タンパク質結合率は92%で、そのうち8%が自由に循環し、ケトダロルタミドの場合は99.8%で、そのうち0.2%が結合せずに循環している。[ 4 ]そのため、循環中のダロルタミドの遊離レベルはケトダロルタミドの約40倍高い。[4]ダロルタミドとケトダロルタミドはどちらも主にアルブミンに結合している。[4]ダロルタミドとケトダロルタミドは、マウスとヒトの両方で血液脳関門をほとんど通過しないと主張されている。[10]しかし、前立腺がんの男性を対象としたダロルタミド単独療法のその後の研究では、中枢性抗アンドロゲン作用であるテストステロンレベルが上昇することが判明した。[23]ダロルタミドはP糖タンパク質と乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）の既知の基質である。 [33] [34] [35] P糖タンパク質は、血液脳関門を通過して脳から薬物を排除する上で重要な役割を果たすことが知られている。[36] [37]
代謝
ダロルタミドは主に肝臓でCYP3A4による脱水素反応を経てケトダロルタミドに代謝される。[4]この薬剤はUGT1A9およびUGT1A1によるグルクロン酸抱合によっても抱合される。[4]ダロルタミドおよびケトダロルタミドの消失半減期は約20時間と報告されている。[4]臨床試験では、定常状態でのダロルタミドおよびケトダロルタミドの消失半減期はそれぞれ15.8時間と10.0時間であり、ダロルタミドの用量範囲200～1,800 mg/日においてこれらの半減期は用量に依存せず、ダロルタミドの消失半減期はエンザルタミドよりもはるかに短い（例：マウスで1.6時間対18.3時間）。[10]ダロルタミドの静脈内投与後のクリアランスは116mL/分である。[4]
排泄
ダロルタミドを単回経口投与すると、投与後1週間以内に投与量の95%以上が尿と便中に排泄されます。 [4]尿中にはダロルタミド関連物質の63.4%（未変化ダロルタミドとして約7%）が回収され、便中にはダロルタミド関連物質の32.4%（未変化ダロルタミドとして約30%）が回収されます。[4]
変動性
年齢（48～95歳）、人種（白人、アジア人、黒人）、軽度から中等度の腎機能障害、または軽度肝機能障害に基づく、nmCRPC男性におけるダロルタミドの薬物動態に関する臨床的に有意な差は認められていない。[4]透析を受けていない重度腎機能障害のある非nmCRPC患者では、ダロルタミドへの曝露は健常者と比較して約2.5倍増加した。[4]中等度の肝機能障害のある非nmCRPC患者では、ダロルタミドの曝露は健常対照と比較して約1.9倍増加した。[4]ダロルタミドの薬物動態は、末期腎疾患または重度肝機能障害では評価されていない。[4]
化学
ダロルタミドは非ステロイド性 化合物であり、エンザルタミドやアパルタミドを含む他の市販のNSAAとは構造的に異なります。[10]
歴史
ダロルタミドは、オリオン社とバイエルヘルスケア社によって開発されました。[38]オリオン社は2010年10月にダロルタミドの特許を申請し、この特許は2011年5月に公開されました。[13]ダロルタミドは2011年4月に第I相 臨床試験に入り、[39]ダロルタミドの最初の臨床試験の結果は2012年に最初に公開されました。[40]米国食品医薬品局（FDA）は、2019年7月にダロルタミドを、同局の優先審査指定の下で承認しました。[8]
承認は、転移のない去勢抵抗性前立腺がん患者1,509人を対象とした多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験であるARAMIS [41]に基づいて行われた。患者は、ダロルタミド600 mgを1日2回経口投与する群（n=955）と、プラセボを投与する群（n=554）に無作為に割り付けられた（2:1）。すべての患者は、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログを同時に投与されたか、以前に両側精巣摘出術を受けていた。以前に発作歴のある12人の患者は、ダロルタミド群で治療された。[8] [14]
主要評価項目は無転移生存期間（MFS）であり、ランダム化から遠隔転移の最初の証拠または評価可能な最後のスキャン後33週間以内のあらゆる原因による死亡のいずれか早い方までの時間と定義されました。ダロルタミドで治療された患者のMFSの中央値は40.4か月（95% CI: 34.3、未到達）であったのに対し、プラセボを投与された患者では18.4か月（95% CI: 15.5、22.3）でした（ハザード比0.41、95% CI: 0.34、0.50、p<0.0001）。
ダロルタミドは、全生存期間（ハザード比0.69、95%信頼区間：0.53-0.88、P=0.003）、疼痛進行までの期間（中央値40.3か月対25.4か月、ハザード比0.65、95%信頼区間：0.53-0.79、P<0.001）、細胞毒性化学療法までの期間（ハザード比0.43、95%信頼区間：0.31-0.60）、および症候性骨格イベントまでの期間（ハザード比0.43、95%信頼区間：0.22-0.84）を含むすべての副次的評価項目においてプラセボよりも大きな利益と関連していた。[41]
社会と文化
一般名
ダロルタミドは薬剤の一般名であり、 INNはおよびUSAN[42]開発コード名ODM-201およびBAY-1841788としても知られている。[ 38]
ブランド名
ダロルタミドはヌベカというブランド名で販売されている。[4] [8] [5]
可用性
ダロルタミドは米国、カナダ、欧州連合で入手可能である。[4] [8] [5] [43]
研究
ダロルタミド単独療法は、治療未経験の前立腺がんの男性を対象に、GnRHアゴニストまたはアンタゴニスト単独療法によるアンドロゲン除去療法と比較して研究されている。 [22] [44] 2018年現在、この適応症に対する第II相臨床試験が行われている。[22] [44] 2020年には、この研究の完了は2021年または2022年に予定されていた。[45]
ダロルタミドは女性の乳がんの治療薬として研究されています。 [38] 2019年11月現在、この適応症に対する第II相 臨床試験が進行中です。 [38]
参考文献
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ダロルタミド群では、ベースラインのテストステロンの中央値（範囲）は 413（209.0～1183.0）ng/dl で、24 週目には 43.3%（5.7～144.0）増加して中央値（範囲）は 595.0（260.0～1500.0）ng/dl となった。GnRH 群では、ベースラインのテストステロンの中央値（範囲）は 333.0（210.9～844.0）ng/dl で、24 週目には –96.0%（–99.6%～–80.8%）減少して中央値（範囲）は 12.9（1.2～52.8）ng/dl となった。図 3 は、2 つの群のベースラインからのテストステロン値の絶対変化を経時的に示している。 [...] テストステロンの中央値は 24 週目に 43.4% 増加しました。比較すると、エンザルタミドの第 II 相試験では、エンザルタミド単独療法で 25 週目にテストステロンが 114.3% 増加しました。この差とその潜在的な結果については、さらに研究する必要があります。
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外部リンク
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