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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ザンディ |
| その他の名前 | MDV-3100; ASP-9785 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a612033 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取[2] [3] |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | ラット：89.7% [7] ヒト：不明（ただし、排泄物からの回収に基づくと少なくとも84.6%）[8] [3] |
| タンパク質結合 | エンザルタミド：97～98%（主にアルブミンに対して）[2] NDME：95% [2] |
| 代謝 | 肝臓（主にCYP2C8とCYP3A4）[2] |
| 代謝物 | • NDME（活性）[2] [3] • カルボン酸誘導体代謝物（不活性）[3] |
| 消失半減期 | エンザルタミド：5.8日（範囲2.8～10.2日）[2] NDME：7.8～8.6日[2] |
| 排泄 | 尿：71.0% [3] 胆汁：13.6% [3] 糞便：0.39% [3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.231.722 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 S |
| モル質量 | 464.44 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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エンザルタミドは、 Xtandiというブランド名で販売されており、前立腺がんの治療に使用される非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）薬です。[2] [9]転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）[2] 、非転移性去勢抵抗性前立腺がん[2]、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）[10]の治療において、去勢と併用して使用されます。経口摂取します。[2]
去勢に追加した場合のエンザルタミドの副作用には、無力症、腰痛、下痢、関節痛、ほてりなどがあります。[2]まれに、発作を引き起こすことがあります。[2]薬物相互作用の可能性が高いです。[2]エンザルタミドは抗アンドロゲンであり、テストステロンやジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体の拮抗薬として機能します。[2]そうすることで、前立腺や体の他の部分でのこれらのホルモンの影響を防ぎます。 [2]
エンザルタミドは2006年に初めて記載され、2012年に前立腺がんの治療薬として導入されました。[11] [12] [13]これは導入された最初の第二世代NSAAでした。 [14]これは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[15]
医療用途
エンザルタミドは、去勢抵抗性前立腺がん、転移性去勢感受性前立腺がん、転移リスクの高い生化学的再発を伴う非転移性去勢感受性前立腺がんの治療に適応があります。 [2]
前立腺がん
エンザルタミドは、高リスクの非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者、特にPSA倍加時間が6ヶ月以下の患者において全生存率を延長させる効果的な治療法であるという十分な証拠がある。[16]
その他の用途
エンザルタミドは、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法における抗アンドロゲンとして使用することができます。[17] [18]
利用可能なフォーム
エンザルタミドはカプセルまたは錠剤として提供されます。[2]
禁忌
エンザルタミドは妊娠中の女性には禁忌である。[2]胎児に害を及ぼす可能性がある。[2]
副作用
臨床試験で確認されたエンザルタミドの顕著な副作用には、女性化乳房、乳房の痛み/圧痛、疲労、下痢、ほてり、頭痛、性機能障害、そしてまれに発作などがある。[19] [20] [21] [22]臨床試験で報告されたその他の「一般的な」副作用には、好中球減少症、幻視、不安、認知障害、記憶障害、高血圧、皮膚乾燥、掻痒（かゆみ）などがある。[23]エンザルタミド単独療法は、性機能と活動に中程度の悪影響を及ぼすと考えられており、GnRHアナログよりも大幅に少ないが、ビカルタミドなどの他のNSAAと同程度である。[24]
中枢性副作用
臨床試験では、エンザルタミドを投与された患者の約1％に発作が発生しています。[19] [21]これは、エンザルタミドが血液脳関門を通過し、 [25] [26]中枢神経系のGABA A受容体にオフターゲット結合して阻害するためだと考えられています（試験管内試験ではGABA A受容体を阻害することがわかっています（IC 50= 3.6 μM）[26] [27] [28]動物では高用量でけいれんを誘発する。[19] [21]発作に加えて、臨床試験でエンザルタミド治療で観察された他の潜在的なGABA A受容体関連の副作用には、不安、不眠、めまい、知覚異常、頭痛などがある。[29]発作閾値を下げる能力があるため、既知の発作性疾患または脳損傷のある患者は、エンザルタミド治療中は注意深く監視する必要がある。[30] NSAA誘発性発作はベンゾジアゼピン治療に反応し、エンザルタミドによるGABA A受容体阻害はこれらの薬剤で治療できる可能性があることが示唆されている。 [27]用量範囲試験では、240 mg/日以上の用量のエンザルタミドで重度の疲労が観察された。[31] [32]
まれな副作用
エンザルタミド治療による後部可逆性脳症症候群（PRES）の症例報告が1件ある。 [33]副作用の作用機序は不明だが、エンザルタミドによるGABA A受容体の阻害の結果であると提案されている。[33]
過剰摂取
エンザルタミドは過剰摂取すると発作を引き起こす可能性がある。[2]
インタラクション
エンザルタミドは、 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19を含む複数のシトクロムP450 酵素の中程度から強力な誘導剤であるため、臨床的に関連する薬物相互作用を引き起こす可能性が高い。[2]エンザルタミドの循環濃度は、 CYP2C8およびCYP3A4の阻害剤および誘導剤によって変化する可能性があるため、可能であれば避けるべきである。[34]
ERに対するエンザルタミドの臨床試験では女性の乳がん患者において、エンザルタミドはアロマターゼ阻害剤 アナストロゾールとエキセメスタンの血清濃度をそれぞれ90％と50％低下させ、その効果を低下させる可能性があることが判明した。 [35]
薬理学
薬力学
エンザルタミドは、テストステロンやジヒドロテストステロン(DHT)などのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体(AR)の選択的 サイレント 拮抗薬として作用する。第一世代の NSAA であるビカルタミドとは異なり、エンザルタミドはAR の細胞核への移行を促進せず、さらに AR とデオキシリボ核酸(DNA) の結合、および AR とコアクチベータータンパク質の結合を阻害する。[36]そのため、拮抗薬であるだけでなく AR シグナル伝達阻害剤としても説明されている。[19]この薬は、フルタミドやビカルタミドなどのいわゆる「第一世代」NSAA に比べて抗アンドロゲンとしての効力が大幅に向上しているため、「第二世代」NSAA と呼ばれている。この薬の AR に対する親和性は、前立腺における AR の内因性リガンドである DHT の 2 倍にすぎない。[37]
進行性前立腺がん患者に見られるように、ARレベルを上昇させるように設計されたLNCaP細胞（前立腺がん細胞株）をエンザルタミドで処理すると、アンドロゲン依存性遺伝子PSAおよびTMPRSS2の発現は、発現が上昇したビカルタミドとは対照的に、ダウンレギュレーションされました。[36] ARを過剰発現するVCaP細胞では、エンザルタミドはアポトーシスを誘導しましたが、ビカルタミドは誘導しませんでした。[36]さらに、エンザルタミドはW741C変異体ARのアンタゴニストとして機能しますが、W741C変異体に結合した場合、純粋なアゴニストとして機能します。[36]
前立腺癌患者におけるエンザルタミドの用量範囲研究が実施されている。 [32]
ホルモンレベルの変化
エンザルタミド単独療法では、1日160 mgの投与量で、テストステロンの循環血中濃度が114.3%、ジヒドロテストステロン（DHT）が51.7%、エストラジオールが71.7%、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）が100.6%、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）が9.6%、アンドロステンジオンが51.1%、黄体形成ホルモン（LH）が184.7%、卵胞刺激ホルモン（FSH）が47.0%、プロラクチンが16.8%上昇することが分かっています。[24] [38]これらのホルモン濃度の変化は、高用量ビカルタミド単独療法の場合と同様です。[24] [38]前立腺特異抗原（PSA）濃度の最大減少率の中央値は99.6%でした。[24]
他の抗アンドロゲンとの比較
エンザルタミドはビカルタミドと比較してアンドロゲン受容体（AR）に対する結合親和性が約8倍高い。[36] [39]ある研究では、エンザルタミドのIC 50LNCaP細胞株のARにおけるエンザルタミドのIC 50値は21 nM、ビカルタミドのIC 50値は160 nM（7.6倍の差）であった[40] 。一方、別の研究では、IC 50値はそれぞれ36 nMと159 nM（4.4倍の差）であった[41] 。それに応じて、臨床所見は、エンザルタミドがビカルタミド、フルタミド、ニルタミドなどの第一世代のNSAAと比較して、はるかに強力で効果的な抗アンドロゲンであることを示唆している。[24] [38]また、第一世代のNSAAとは異なり、臨床試験ではエンザルタミド治療に関連した肝毒性や肝酵素の上昇の証拠は得られていない。 [42] [43]
前立腺がんにおける耐性メカニズム
エンザルタミドは一定期間のみ有効であり、その後は癌の増殖はこの抗アンドロゲンによって阻害されなくなります。エンザルタミドに対する耐性のメカニズムは集中的に研究されています。[44]現在、いくつかのメカニズムが発見されています。
- AR変異[45] [46]
- ARスプライスバリアント[47]
- グルココルチコイド受容体バイパス[48]
- 解糖系の流量の増加[49]
- オートファジーを介した耐性[50]
- Wntシグナル活性化[51]
- AKR1C3酵素を介した腫瘍内アンドロゲン生合成の増加[52]
- インターロイキン6シグナル伝達による耐性[53]
シトクロムP450の調節
エンザルタミドは、 CYP3A4酵素の強力な誘導剤であり、 CYP2C9およびCYP2C19の中程度の誘導剤であると報告されており、これらの酵素によって代謝される薬物の循環濃度に影響を及ぼす可能性がある。[54] [34]
薬物動態
エンザルタミドのヒトにおける生物学的利用能は不明であるが、排泄試験において尿および胆汁から回収された量に基づくと少なくとも84.6%である。 [8] [3]同様に、ラットにおけるエンザルタミドの生物学的利用能は89.7%である。[7]エンザルタミドの定常濃度は、治療開始後28日以内に達成される。[40]エンザルタミドの血漿タンパク質結合率は97～98%であるのに対し、その主要代謝物であるN-デスメチルエンザルタミド（NDME）のそれは95%である。[2]エンザルタミドは主にアルブミンに結合している。[2]この薬は肝臓で主にシトクロムP450酵素CYP2C8およびCYP3A4によって代謝される。[2] CYP2C8はNDMEの形成に主に関与している。[34]エンザルタミドの消失半減期は平均5.8日と長く、範囲は2.8～10.2日です。[2] NDMEの消失半減期はさらに長く、約7.8～8.6日です。[2]エンザルタミドは尿中に71.0% 、胆汁中に13.6% 、糞便中に0.39%が排出されます。[3]
化学
エンザルタミドは合成ジアリールチオヒダントイン誘導体であり、構造的にはフルタミド、ニルタミド、ビカルタミドなどの初期の第一世代NSAAや、アパルタミドやプロキサルタミドなどの新しい第二世代NSAAと関連している。[55]
歴史
エンザルタミドは、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のチャールズ・ソーヤーズとマイケル・ユングによって発見されました。[56] [ 57] [58]彼らと彼らの同僚は、ニルタミドの類似体であるRU-59063のチオヒダントイン誘導体約200種を合成し、ヒト前立腺癌細胞におけるAR拮抗作用を評価し、エンザルタミドとRD-162をリード化合物として特定しました。[36] [58]これらの化合物は2006年に特許を取得し、2007年に説明されました。 [11]エンザルタミドは、前立腺癌の治療薬としてメディベーションによって開発され、販売されました。[59]米国食品医薬品局（FDA）により、2012年8月に米国でmCRPCの治療薬として承認され、2018年7月には非転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療薬としても承認された。 [19] [60]エンザルタミドは、 1995年に第一世代のNSAAであるビカルタミドが導入されて以来、15年以上ぶりに前立腺がんの治療薬として承認された新しいAR拮抗薬である。[61]これは、導入された最初の第二世代NSAAであった。[14]
2018年7月、FDAは去勢抵抗性前立腺がん患者の治療薬としてエンザルタミドを承認した。[62]この承認により適応が拡大され、非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者と転移性去勢抵抗性前立腺がん患者の両方が対象となった。[62]エンザルタミドは以前にも転移性去勢抵抗性前立腺がん患者の治療薬として承認されていた。[62]
2019年12月、FDAは転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）患者の治療薬としてエンザルタミドを承認した。[10]エンザルタミドは、去勢抵抗性前立腺がん患者の治療薬として以前に承認されていた。[10]
2023年6月、FDAは、相同組換え修復（HRR）遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者の治療薬として、エンザルタミドとの併用でタラゾパリブを承認した。[63]
2023年11月、FDAは、転移リスクの高い生化学的再発を伴う非転移性去勢感受性前立腺がん（高リスクBCR）の患者の治療薬としてエンザルタミドを承認した。[64]有効性は、高リスクBCRを伴うnmCSPC患者1068人を対象としたランダム化比較臨床試験であるEMBARK（NCT02319837）で評価された。[64]すべての患者は、根治的前立腺摘除術および/または治癒目的の放射線療法による根治的治療を受けており、PSA倍加時間が9か月以下であり、登録時に救済放射線療法の対象ではなかった。[64]患者は、盲検エンザルタミド160 mgを1日1回+リュープロレリン投与、非盲検単剤エンザルタミド160 mgを1日1回投与、または盲検プラセボを1日1回+リュープロレリン投与に1:1:1で無作為に割り付けられた。[64]この申請は優先審査とファストトラック指定を受けた。[64]
社会と文化
法的地位
2024年6月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、前立腺がんの治療を目的とした医薬品エンザルタミドビアトリスの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[65] [66]この医薬品の申請者はビアトリス社である。[65]エンザルタミドビアトリスは、Xtandiのジェネリックである。[65]
研究
乳癌
研究によると、エンザルタミドは女性の特定の種類の乳がんの治療に効果がある可能性があることが示唆されています。 [67] [68]フェーズII 臨床試験では、トリプルネガティブ、AR陽性乳がんの治療薬としてテストされています。[69] [70]
多毛症
エンザルタミドは、多嚢胞性卵巣症候群の女性の多毛症および高アンドロゲン血症の潜在的な治療薬として示唆されている。[71] [72]
参考文献
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アンドロゲン感受性前立腺がんの治療薬として開発された非ステロイド性選択的アンドロゲン受容体拮抗薬は、望ましい結果が得られなかったり、代替薬に耐えられないトランスジェンダー女性に時折使用される [52]。フルタミド（オイレキシン）で成功したという散発的な報告があるが、テストステロン値の低下にはシプロテロン酢酸塩ほど効果的ではないと報告されている [12]。フルタミドとビカルタミド（カソデックス）はどちらも経口避妊薬と併用することで、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の出生女性の多毛症に有意な改善を示した [53, 54, 55, 56, 57]。トランスジェンダー患者に対する抗アンドロゲン剤としてのこれらの薬剤の使用は、肝毒性の懸念から制限されている。しかし、低用量では、これらの薬剤は多毛症の治療に使用した場合、忍容性と有効性の両方が良好であることが示されている[57]。[...] 表8.2：抗アンドロゲン剤：[...] アンドロゲン受容体遮断薬：[...] タイプ：エンザルタミド。投与経路：経口。投与量：160 mg/日。
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