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| 臨床データ | |
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| 発音 | ニェ・ルー・タ・ミデ[1] |
| 商号 | ニランドロン、アナンドロン |
| その他の名前 | RU-23908 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697044 |
投与経路 | 経口摂取[2] |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 良い[2] |
| タンパク質結合 | 80～84% [4] |
| 代謝 | 肝臓（CYP2C19、FMO）[2] [4] |
| 代謝物 | 少なくとも5人、一部は活動中[4] [5] |
| 消失半減期 | 平均: 56時間 (約2日間) [6] 範囲: 23～87時間[6] |
| 排泄 | 尿：62% [2] [4] 糞便：<10% [2] [4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.153.268 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ４ |
| モル質量 | 317.224 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 149 °C (300 °F) |
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| （確認する） | |
ニルタミドは、ニランドロンやアナンドロンというブランド名で販売されており、前立腺がんの治療に使用される非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）です。[8] [9] [10] [11] [12] [13]また、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分として、また女性のニキビや脂漏症の治療薬として研究されています。[14] [15] [16] [17]経口摂取します。[4]
男性の副作用としては、乳房の圧痛や肥大、女性化、性機能障害、ほてりなどがある。[18] [19] [20] [21] 吐き気、嘔吐、視覚障害、アルコール不耐性、肝酵素の上昇、肺疾患は男女ともに起こる可能性がある。[21] [22] [19] [23] [24] [25]稀に、ニルタミドは呼吸不全や肝障害を引き起こすことがある。[18] [21]これらの好ましくない副作用と、それに伴う死亡例の数々から、ニルタミドの使用は制限されている。[13] [26] [27]
ニルタミドはアンドロゲン受容体（AR）の選択的 拮抗薬として作用し、体内でのテストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンの影響を防ぎます。 [28] [14]ほとんどの前立腺がん細胞は成長と生存のためにこれらのホルモンに依存しているため、ニルタミドは前立腺がんの進行を遅らせ、男性の寿命を延ばすことができます。[14]
ニルタミドは1977年に発見され、1987年に初めて医療用に導入されました。[9] [29] [30] [6]米国では1996年に利用可能になりました。[31] [32] [33]この薬は、より優れた有効性、忍容性、安全性のために、より新しく改良されたNSAA、すなわちビカルタミドとエンザルタミドに大部分置き換えられ、現在ではほとんど使用されていません。[34]
世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[35]
医療用途
前立腺がん
ニルタミドは、前立腺がんの治療において、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）類似体との併用で、治療開始後4週間は1日300mg（1日2回150mg）、その後は1日150mgの投与量で使用されます。[27] [36]前立腺がんの単独療法としては適応されていません。 [27]前立腺がんの単独療法としてニルタミドを評価した小規模な非比較研究は1件のみです。[37]
ニルタミドは、前立腺癌の男性におけるGnRHアゴニスト療法の開始時にテストステロンの急激な増加の影響を防ぐために使用されている。 [38] [39] [40]
トランスジェンダーホルモン療法
ニルタミドは、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分として使用することが研究されてきた。[14] [15]この目的で、治療経験のない被験者を対象に少なくとも5件の小規模臨床試験で評価されている。[15] [41] [42] [43] [44] [45]これらの研究では、ニルタミド単剤療法を1日300 mg投与したところ、8週間以内に若いトランスジェンダー女性（年齢範囲19～33歳）に臨床的な女性化の目に見える兆候が見られ、[ 42 ]乳房の発達、体毛の減少（顔の毛は減少しない）、[41]朝の勃起と性欲の減少、[43]および心理的および感情的な前向きな変化が見られた。[43] [46]乳房発達の兆候は6週間以内にすべての被験者に見られ、乳首の感度の増加と関連しており、[45] [42] [43]体毛の成長減少とともに、女性化の最も早い兆候であった。[42]
ニルタミドは前立腺の大きさを変えなかった（これは18か月間にわたる高用量の酢酸シプロテロンとエチニルエストラジオールの治療と同じである）が、腺萎縮を示す腺房と萎縮上皮細胞の大幅な減少を伴う間質組織の増加を含む組織学的変化が見られた。[44] [45] [47]さらに、精巣では尿細管細胞と間質細胞の減少を含む明らかな組織学的変化が観察された。[44]
ニルタミドは、黄体形成ホルモン（LH）とテストステロンのレベルを2倍以上に、エストラジオールのレベルを3倍以上に増加させることがわかった。 [41] [42] [44]対照的に、卵胞刺激ホルモンのレベルは変化しなかった。[ 42] [ 44]プロラクチンレベルのわずかだが有意な上昇が観察され、性ホルモン結合グロブリンのレベルも上昇した。[42] [44] 8週間後にニルタミド療法にエチニルエストラジオールを追加したところ、LH、テストステロン、エストラジオールレベルの上昇がなくなり、テストステロンレベルが去勢範囲まで劇的に抑制された。 [ 41] [42]ニルタミド単独、およびニルタミドとエストロゲンの併用はどちらも、トランスジェンダー女性において効果的で好ましい抗アンドロゲン作用と女性化をもたらすと考えられた。[41] [42]
皮膚疾患
ニルタミドは、少なくとも1つの小規模な臨床試験で、女性のニキビと脂漏症の治療に有効であると評価されています。 [16] [17]使用された投与量は200 mg/日で、この研究では、「脂漏症とニキビは最初の1か月以内に著しく減少し、2か月の[ニルタミド]治療後には実質的に消失しました。」[16] [17]
利用可能なフォーム
ニルタミドは50mgおよび150mgの経口 錠として入手可能である。[48]
副作用
ニルタミドを含むNSAAの一般的な副作用には、女性化乳房、乳房の痛み/圧痛、ほてり（67％）、うつ病、疲労、性機能障害（性欲減退や勃起不全を含む）、筋肉量の減少、骨量の減少とそれに伴う骨折の増加などがある。[19] [20] [21]また、ニルタミドでは、吐き気（24～27％）、嘔吐、便秘（20％）、不眠症（16％）が起こる可能性がある。[21]ニルタミド単独療法では、前立腺がんの治療を受けた男性の40～80％に、通常は治療開始後6～9か月以内に、最終的に女性化乳房が誘発されることが知られている。[49] [50] [51] [52]
他のNSAAと比較して、ニルタミドは、暗闇への眼順応の遅れや色覚障害などの軽度で可逆的な視覚障害（31～58%）、[22]ジスルフィラム様[ 19]アルコール不耐性（19%）、間質性肺炎（0.77～2.4%）[34] [53] [54] （二次的影響として呼吸困難（1%）を引き起こし、肺線維症に進行する可能性がある）、[23]および肝炎（1%）と特異的に関連しており、他のNSAAと比較して吐き気や嘔吐の発生率が高い。[13] [27] [21] [55]ニルタミドによる間質性肺炎の発生率は日本人患者で非常に高いことが判明しており（12.6%）、アジア人には特に注意が必要である。[56] [57]ニルタミドを投与された患者において肝臓と肺の同時毒性が報告されている。[58]
ニルタミドには肝毒性のリスクもあるが、その発生は非常に稀であり、そのリスクはフルタミドよりも大幅に低い。[6] [59]肝機能検査異常（例：肝酵素の上昇）の発生率は、ニルタミドでは2～33％と様々に報告されている。 [ 60] [1]比較すると、フルタミドの場合、肝酵素の上昇のリスクは4～62％と報告されている。[60] [24] [6]ニルタミドの肝毒性のリスクは、フルタミドよりもはるかに低いとされている。[1]ニルタミドでは、致命的な転帰を伴う 劇症肝不全が報告されている。[6] [61] [62] [63] 1986年から2003年の間に、抗アンドロゲンによる肝毒性の症例が公表されたのは、フルタミドで46件、シプロテロン酢酸塩で21件、ニルタミドで4件、ビカルタミドで1件であった。[64]フルタミドと同様に、ニルタミドは電子伝達 系における呼吸複合体I（NADHユビキノン酸化還元酵素）（呼吸複合体II、III、IVは阻害しない）を阻害することで肝細胞のミトコンドリア毒性を示し、ATPとグルタチオンの生成を減少させ、肝細胞の生存率を低下させる。[63] [65] [66]ニルタミドのニトロ基は、肝毒性と肺毒性の両方に関与していると考えられている。[66] [67]
薬理学
薬力学
抗アンドロゲン作用
ニルタミドはARの選択的 競合 サイレント拮抗薬として作用し（ IC 50 = 412 nM）、[28]テストステロンやDHTなどのアンドロゲンが受容体を活性化するのを防ぎます。[14]ニルタミドのARに対する親和性はテストステロンの約1～4％で、ビカルタミドや2-ヒドロキシフルタミドと同等です。[69] [70] [71] 2-ヒドロキシフルタミドと同様ですが、ビカルタミドとは異なり、ニルタミドは高濃度でARを弱く活性化することができます。[70] 5α-還元酵素を阻害しません。[72]
フルタミドやビカルタミドなどの他のNSAAと同様に、ニルタミドは、GnRHアナログ療法を併用しない場合、視床下部-下垂体-性腺軸への負のフィードバックを介してARを介したステロイド生成の抑制を阻害するため、血清中のアンドロゲン（テストステロンの場合は2倍）、エストロゲン、プロラクチンのレベルを増加させます。[14]そのため、ニルタミドは単独療法でも抗アンドロゲンとして有効ですが、最大アンドロゲン遮断（MAB）を達成するために、前立腺癌においてアンドロゲン濃度を去勢レベルまで抑制するために、リュープロレリンなどのGnRHアナログと組み合わせて投与されます。[14]
フルタミドやビカルタミドと同様に、ニルタミドは血液脳関門を通過し、中枢抗アンドロゲン作用を有する。[30]
シトクロムP450阻害
ニルタミドは、 CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4を含むいくつかのシトクロムP450酵素を阻害することが知られており、これらの酵素によって代謝される薬物のレベルを上昇させる可能性があります。[79]また、 in vitroで酵素CYP17A1（17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ）を阻害し、アンドロゲンの生合成を阻害することがわかっています。 [80] [81]しかし、ニルタミド単独療法は、 in vivoでテストステロンレベルを著しく上昇させるため、この発見の臨床的意義は不明です。[80] [81]
薬物動態
ニルタミドの消失半減期は23～87時間で、平均は56時間[6] 、約2日間です。これにより、1日1回の投与が可能になります。[13] 1日2回150mg（合計300mg/日）の投与で、2週間後に薬物の定常状態（プラトー）レベルに達します。 [82]ニルタミドはCYP2C19によって代謝され、少なくとも5つの代謝物があります。[5]ニルタミドの抗アンドロゲン活性のほぼすべては、親薬物（代謝物ではなく）に由来します。[83]
化学
ニルタミドは、第一世代のNSAAであるフルタミドやビカルタミド、また第二世代のNSAAであるエンザルタミドやアパルタミドと構造的に関連しています。
歴史
ニルタミドはルーセルによって開発され、1977年に初めて記載されました。[9] [29] [30] 1987年にフランスで初めて医療用に導入され[6] [84]、フルタミドに続いて1995年にビカルタミドが発売され、2番目に市販されたNSAAでした。[13] [85]米国では1996年まで導入されませんでした。[31] [32] [33]
社会と文化
一般名
ニルタミドは薬剤の一般名であり、 INNは、USAN、バン、およびDCF. [9] [10] [11] [12]
ブランド名
ニルタミドは、米国ではニランドロンというブランド名で販売されており、オーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、ラテンアメリカなど世界ではアナンドロンというブランド名で販売されています。[10] [12]
可用性
ニルタミドは、米国、カナダ、オーストラリア、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、エジプト、レバノンで使用可能であるか、使用可能であった。[10] [12]ヨーロッパでは、ベルギー、クロアチア、チェコ共和国、フィンランド、フランス、オランダ、ノルウェー、ポーランド、ポルトガル、セルビア、スウェーデン、スイス、ユーゴスラビアで使用可能であるか、使用可能であった。[10] [12] ラテンアメリカでは、アルゼンチン、ブラジル、メキシコで使用可能であるか、使用可能であった。[10] [12]
研究
前立腺癌の治療のための複合アンドロゲン遮断薬としてのエストロゲンとニルタミドの併用が動物実験で研究されている。 [86]
ニルタミドは進行乳癌の治療薬として研究されている。[87] [88]
参考文献
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大規模な登録臨床試験では、ニルタミド療法中に患者の2%～33%にALT値の上昇がみられました。この上昇は通常、軽度で無症状かつ一過性であり、薬剤の中止が必要になることはまれでした。まれに、ニルタミド療法中に臨床的に明らかな急性肝障害が発生したことがありますが、公表された症例数は少なく、この薬剤はフルタミドよりも肝毒性がはるかに低いようです。
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