クマリン

クマリン（/ ˈkuːmərɪn /）または2H-クロメン-2-オンは、化学式C9H6O2_で表される芳香族有機化合物です。その分子は、隣接する2つの水素原子が不飽和ラクトン環−(CH)=(CH)−(C=O)−O−に置き換えられたベンゼン分子として記述でき、ベンゼン環と₂つの_炭素を共有する2つ目の6員環ヘテロ環を形成します。ベンゾピロン化学クラスに属し、ラクトンとみなされます。^{[ 2 ]}

クマリンは、バニラの香りに似た甘い匂いと苦味を持つ無色の結晶性固体です。 ^{[ 2 ]}多くの植物に存在し、捕食者に対する化学防御として機能している可能性があります。クマリン自体は抗凝固剤ではありませんが、真菌代謝物であるジクマロールなどの3-アルキル-4-ヒドロキシ誘導体は、血液凝固の主要成分であるビタミンKの合成を阻害します。^{[ 3 ]}関連化合物である処方薬の抗凝固剤ワルファリンは、血栓形成、深部静脈血栓症、肺塞栓症の抑制に使用されます。^{[ 2 ] [ 4 ]}

クマリンは、トンカ豆のフランス語であるcoumarouに由来し、さらにその木を指す古トゥピ語のkumarúに由来する。^{[ 5 ]}

クマリンは1820年にミュンヘンのA.フォーゲルによってトンカ豆から初めて単離されたが、彼は当初それを安息香酸と間違えた。^{[ 6 ] [ 7 ]}

また、1820年には、フランスのニコラ・ジャン・バティスト・ガストン・ギブール（1790-1867）が独自にクマリンを単離したが、それが安息香酸ではないことに気づいた。^{[ 8 ]}ギブールはその後、王立医学アカデミー の薬学部門に提出した論文で、この新物質をクマリンと命名した。^{[ 9 ] [ 10 ]}

1835年、フランスの薬剤師A.ギルメットは、フォーゲルとギブールが同じ物質を単離したことを証明した。^{[ 11 ]}クマリンは1868年にイギリスの化学者ウィリアム・ヘンリー・パーキンによって初めて合成された。^{[ 12 ]}

クマリンは、1882年にウビガンのフゼール・ロワイヤルで初めて使用されて以来、フゼール系の香水に欠かせないものとなっている。^{[ 13 ]}

クマリンは、サリチルアルデヒドと無水酢酸のパーキン反応など、多くの命名反応によって合成できます。ペックマン縮合は、フェノールからクマリンとその誘導体を合成する別の経路であり、コスタネツキアシル化[ ^{14 ]も同様で}、クロモンを生成するためにも使用できます。

オルトヒドロキシル化されたシスヒドロキシケイ皮酸のラクトン化から。^{[ 15 ]}

クマリンは多くの植物に天然に存在します。挽きたての植物部位には、粉末よりも多くの望ましい植物化学物質と望ましくない植物化学物質が含まれています。さらに、植物全体は偽造が困難です。たとえば、ある研究では、本物のセイロンシナモンの樹皮には0.012～0.143  mg/gのクマリンが含まれていることが示されましたが、市場で購入したサンプルには最大3.462 mg/gのクマリンが含まれており 、これはおそらく他のシナモン品種と混合されていたためと考えられます。^{[ 16 ]}

• バニラグラス ( Anthoxanthumodoratum )
• スイートウッドラフ ( Galiumodoratum )
• スイートグラス（Hierochloe odorata）
• スイートクローバー（Melilotus属）
• メランティの木（ショレア属）
• トンカビーン( Dipteryxodorata )
• フェヌグリーク( Trigonella foenum-graecum )
• シナモン；クマリン含有量の異なる様々な品種：
  • セイロンシナモンまたは真のシナモン（Cinnamomum verum）：0.005～0.090  mg/g ^{[ 17 ]}
  • 中国シナモンまたは中国カシア（C. cassia）：1.74～7.67  mg/g ^{[ 18 ]}
  • インドネシア産シナモンまたはパダンカシア（C. burmannii）：2.14～9.30  mg/g ^{[ 17 ]}
  • サイゴンシナモンまたはベトナムカシア（C. loureiroi）：1.06～6.97  mg/g ^{[ 17 ]}
• 鹿舌 ( Carphephorusodoratissimus )、^{[ 19 ]}
• ティロ ( Justicia pectoralis )、^{[ 20 ] [ 21 ]}
• モウズイカ（学名：Verbascum属）
• 桜の木には多くの品種がある（ Prunus属）。^{[ 22 ]}
• 関連化合物は、甘草の根と風味の原料となるカンゾウ属の一部の標本には見られるが、すべてには見られない。^{[ 23 ]}

クマリンはイチゴ、ブラックカラント、アプリコット、サクランボなどの多くの食用植物にも天然に存在します。^{[ 2 ]}

クマリンは、サントス・ブエルガとゴンザレス・パラマス（2017）によってプロポリスのまれではあるが時折含まれる成分であることが発見された。^{[ 24 ]}

クマリンは、ジクマロールに類似した多くの合成抗凝固薬の合成における前駆体試薬として製薬業界で使用されています。^{[ 2 ]} 4-ヒドロキシクマリンはビタミンK拮抗薬の一種です。^{[ 2 ]}これらはビタミンKの再生とリサイクルを阻害します。^{[ 2 ] [ 27 ]}これらの化学物質は、4-ヒドロキシクマリンではなく「クマジン」と誤って呼ばれることもあります。4-ヒドロキシクマリン抗凝固薬の化学物質の中には、高い効力と体内での長い滞留時間を持つように設計されているものがあり、これらは特に殺鼠剤（「ネズミ毒」）として使用されています。^{[ 2 ]}死は、通常、内出血により、数日から2週間後に発生します。

クマリンは、20世紀半ば以降、多くの国で食品添加物として禁止されているにもかかわらず、人工バニラ代替品によく含まれています。石鹸、ゴム製品、タバコ産業では、特に甘いパイプタバコや特定のアルコール飲料に、合法的な香料として今でも使用されています。^{[ 2 ]}

クマリンは、ラットにおける半数致死量（LD ₅₀）が 293 mg/kg であり、関連化合物と比較して毒性が低いことから、げっ歯類の肝臓および腎臓に対して中程度の毒性を示します。 ^{[ 28 ]}ラットでは肝毒性がありますが、マウスではそれほどではありません。げっ歯類は主に 3,4-クマリンエポキシドに代謝しますが、これは毒性があり不安定な化合物であり、さらに異なる代謝経路を経ると、ラットでは肝臓がん、マウスでは肺腫瘍を引き起こす可能性があります。^{[ 29 ] [ 30 ]}ヒトは主に7-ヒドロキシクマリンに代謝しますが、これは毒性の低い化合物であり、ヒトで直接測定された有害な影響はありません。^{[ 31 ]}ドイツ連邦リスク評価研究所は、クマリンの耐容一日摂取量（TDI）を体重 1 kg あたり 0.1 mg に設定していますが、短期間であればそれ以上の摂取量でも危険ではないとも述べています。^{[ 32 ]}米国の労働安全衛生局（OSHA）は、クマリンをヒトに対する発がん性物質として分類していません。^{[ 33 ]}  

欧州の保健機関は、シナモンの4つの主要種の1つであるカシア樹皮のクマリン含有量が高いため、カシア樹皮を大量に摂取しないよう警告している。 ^{[ 34 ] [ 35 ]}ドイツ連邦リスク評価研究所（BFR） によると、1 kgの（カシア）シナモン粉末には約2.1～4.4 gのクマリンが含まれている。^{[ 36 ]} 粉末状のカシアシナモンの重量は0.56 g/cm³^であるため、^{[ 37 ]} 1 kgのカシアシナモン粉末は362.29ティースプーンに相当する。したがって、1ティースプーンのカシアシナモン粉末には5.8～12.1 mgのクマリンが含まれており、これは小柄な人の1日許容摂取量を超える可能性がある。^{[ 36 ]}ただし、BFRはクマリンを含む食品の1日あたりの大量摂取に注意するよう警告しているだけである。その報告書には、セイロンシナモン（Cinnamomum verum）にはクマリンが「ほとんど含まれていない」と明記されている。^{[ 36 ]}     

欧州規則（EC）No 1334/2008では、クマリンの最大許容量を以下のように規定しています。 ラベルにシナモンに関する記載がある伝統的なベーカリー製品および／または季節限定のベーカリー製品では50 mg/kg、ミューズリー を含む朝食用シリアルでは20 mg/kg 、ラベルにシナモンに関する記載がある伝統的なベーカリー製品および／または季節限定のベーカリー製品を除き、高級ベーカリー製品では15 mg/ kg、デザートでは5 mg/kgです。  

2013年にデンマーク獣医食品局が行った調査によると、高級ベーカリー製品に分類されるパン類は、 ほぼ50%のケースで欧州の制限値（15 mg/kg）を超えていることが示されています。^{[ 38 ]}また、この論文では、特に甘いものを好む子供にとって、お茶がクマリンの総摂取量に大きく寄与していることも言及しています。

クマリンは、主にげっ歯類に肝毒性があることから、1954年に米国で食品添加物として禁止されました。^{[ 39 ]}クマリンは現在、米国食品医薬品局（FDA）により、21 CFR 189.130 に従って「人間の食品として直接添加または使用することが一般的に禁止されている物質」としてリストされていますが、^{[ 40 ] [ 41 ]}クマリンを含む天然添加物の中には、香料であるスイートウッドラフなど、「アルコール飲料のみ」で21 CFR 172.510 の下で許可されているものもあります。^{[ 42 ]}ヨーロッパでは、このような飲料の一般的な例として、ウッドラフ入りの白ワインであるマイワインや、バイソングラスで風味付けしたウォッカであるズブロッカなどがあります。

クマリンは香料への使用が制限されているが^{[ 43 ]}、一部の人がクマリンに過敏になる可能性がある。しかし、クマリンがヒトにアレルギー反応を引き起こすという証拠は議論の余地がある^{[ 44 ] 。}

妊娠中に抗凝固剤アセノクマロールまたはフェンプロクモンに曝露された子供に軽度の神経機能障害が見られました。抗凝固剤曝露による微妙な神経学的影響を調べるため、7～15歳の子供306人を対象に検査が行われました。結果は、抗凝固剤曝露と軽度の神経機能障害との間に用量反応関係があることを示しました。全体として、これらの抗凝固剤（総称して「クマリン」と呼ばれる）に曝露された子供では、軽度の神経機能障害が1.9（90%）増加することが観察されました。結論として、研究者らは「この結果は、クマリンが脳の発達に影響を与え、学齢期の子供に軽度の神経機能障害を引き起こす可能性があることを示唆している」と述べています。^{[ 45 ]}

ブラウン＆ウィリアムソン社がタバコにクマリンを添加したことで^、同社の幹部である^{ジェフリー}・ウィガンド博士は1995年にCBSのニュース番組「60 Minutes」^に連絡を取り、「ネズミ駆除剤の一種」が添加物として使用されていると非難した。ウィガンド博士は、化学者の観点から言えば、クマリンは殺鼠剤（および処方薬）であるクマジンの「直接の前駆体」であると主張した。^{[ 4 ]}ウィガンド博士は後に、クマリン自体が危険であると述べ、FDAが1954年に人間の食品への添加を禁止したことを指摘した。 ^{[ 47 ]}後の証言では、クマリンを「肺特異的発がん物質」と繰り返し分類した。^{[ 48 ]}ドイツでは、クマリンはタバコの添加物として禁止されている。

欧州連合で販売されるアルコール飲料は、法律によりクマリンの最大含有量が10  mg/Lに制限されています。^{[ 49 ]}シナモンの風味は、一般的にカシアの樹皮を水蒸気蒸留して、例えばシンナムアルデヒドを約93%まで濃縮したものです。透明なシナモン風味のアルコール飲料は、一般的にクマリンの検査で陰性ですが、ホットワインを作るのにカシアの樹皮全体を使用すると、クマリンがかなりの量検出されます。