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| 臨床データ | |
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| 商号 | ユーレキシン、その他 |
| その他の名前 | ニフトリド; SCH-13521; 4'-ニトロ-3'-トリフルオロメチルイソブチラニリド |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697045 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 非ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 完了（>90％）[2] |
| タンパク質結合 | フルタミド：94～96％[2] ヒドロキシフルタミド：92～94％[2] |
| 代謝 | 肝臓（CYP1A2）[8] [4] |
| 代謝物 | ヒドロキシフルタミド[3] [4] |
| 消失半減期 | フルタミド：5～6時間[5] [4] ヒドロキシフルタミド：8～10時間[6] [7] [4] [2] |
| 排泄 | 尿（主に）[2] 糞便（4.2%）[2] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.033.024 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 11 H 11 F 3 N 2 O 3 |
| モル質量 | 276.215 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 111.5 ～ 112.5 °C (232.7 ～ 234.5 °F) |
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| （確認する） | |
フルタミドは、ユーレキシンなどのブランド名で販売されており、主に前立腺がんの治療に使用される非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）です。[9] [10]また、ニキビ、過度の毛の成長、女性の高アンドロゲンレベルなど、アンドロゲン依存性疾患の治療にも使用されます。 [11]通常、1日3回経口摂取します。 [12]
男性の副作用には、乳房の圧痛や肥大、女性化、性機能障害、ほてりなどがあります。逆に女性では副作用が少なく忍容性も高く、最も一般的な副作用は皮膚の乾燥です。男女ともに下痢や肝酵素の上昇が起こる可能性があります。まれに、フルタミドは肝障害、肺疾患、光に対する過敏症、メトヘモグロビンの上昇、スルフヘモグロビンの上昇、好中球の減少を引き起こすことがあります。[13] [14] [15] [16]肝不全や死亡の症例が多数報告されており、フルタミドの使用は制限されています。[13]
フルタミドはアンドロゲン受容体（AR）の選択的 拮抗薬として作用し、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンと競合して前立腺などの組織内のARに結合します。これにより、それらの効果を防ぎ、前立腺がん細胞の増殖を刺激するのを防ぎます。フルタミドは、より活性な形態のプロドラッグです。フルタミドとその活性形態は、体内に比較的短時間留まるため、1日に複数回フルタミドを服用する必要があります。[要出典]
フルタミドは1967年に初めて記載され、1983年に初めて医療用に導入されました。[17]米国では1989年に利用可能になりました。この薬は、より優れた有効性、忍容性、安全性、および投与頻度（1日1回）により、より新しく改良されたNSAA、すなわちビカルタミドとエンザルタミドに大部分置き換えられ、現在では比較的あまり使用されていません。[5] [18]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[19]
医療用途
前立腺がん
GnRH は視床下部から脈動的に放出され、下垂体前葉から 黄体形成ホルモン(LH) と卵胞刺激ホルモン(FSH)が放出されます。LH は精巣を刺激してテストステロンを生成し、これが5α 還元酵素によって DHT に代謝されます。[引用が必要]
DHT と、それよりかなり少ない程度ではあるがテストステロンは、前立腺がん細胞の増殖を刺激する。したがって、これらのアンドロゲンを阻害することは、前立腺がん、特に転移性疾患に対する強力な治療となり得る。通常、投与されるのは、リュープロレリンやセトロレリクスなどの GnRH 類似体である。GnRH アゴニストは GnRH と同じ受容体を刺激するが、持続的であり脈動しないため、下垂体を阻害し、したがって連鎖全体を遮断する。しかし、最初は活動の急増を引き起こす。これは単なる理論上のリスクではなく、がんの再発を引き起こす可能性がある。フルタミドは、GnRH アゴニスト療法の開始時にこの急増を阻止するために最初に使用され、フルタミドと他の NSAA はこの用途で引き続き使用されている。GnRH アゴニストとは対照的に、GnRH アンタゴニストは最初のアンドロゲン急増を引き起こさないため、臨床使用において徐々に GnRH アゴニストに取って代わっている。[要出典]
外科的精巣摘出に抗アンドロゲンを追加すること、または GnRH アナログ（複合アンドロゲン遮断薬(CAB)）と併用して抗アンドロゲンを継続使用することの利点を調査する研究が行われてきました。精巣摘出に抗アンドロゲンを追加しても利点は示されませんでしたが、GnRH アナログに抗アンドロゲンを追加するとわずかな利点が示されました。[引用が必要]
残念ながら、精巣摘出術や GnRH アナログ投与などのテストステロン レベルを下げる治療法にも、重大な副作用があります。これらの治療法と比較して、抗アンドロゲンによる治療では、「ほてりが少なく、性欲への影響が少なく、筋肉の消耗が少なく、性格の変化が少なく、骨の損失が少ない」ことが示されています。ただし、抗アンドロゲン療法のみでは、手術ほど効果的ではありません。それでも、前立腺がん患者の多くが高齢であること、およびその他の特徴を考慮すると、多くの男性が生活の質を向上させるために抗アンドロゲン療法のみを選択する可能性があります。[20]
フルタミドは前立腺がんの治療においてビカルタミドと同等の効果があることが判明しているが、ビカルタミドではテストステロン値の代償的増加が大きく、PSA値の低下が大きいなど、有効性が劣る兆候が観察されている。[21] [22]この薬剤は、750 mg/日（250 mgを1日3回）の投与量で、 310人の患者を対象とした大規模臨床試験で前立腺がんの治療における単独療法として、経口シプロテロン酢酸塩250 mg/日と同等の有効性があることも判明しているが、その副作用と毒性プロファイル（女性化乳房、下痢、吐き気、食欲不振、肝障害など）はシプロテロン酢酸塩よりもかなり悪いとみなされている。[23]
進行性前立腺癌の治療における複合アンドロゲン遮断における抗アンドロゲン成分として使用した場合、フルタミド750 mg/日（250 mg/日3回）の投与量は、有効性の点でビカルタミド50 mg/日とほぼ同等です。[24]
フルタミドは、前立腺癌の男性におけるGnRHアゴニスト療法の開始時にテストステロンの急激な増加の影響を防ぐために使用されている。[25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [過剰な引用]
フルタミドとエチニルエストラジオールスルホネートなどのエストロゲンの併用は、複合アンドロゲン遮断薬として、またフルタミドと外科的または薬物による去勢の併用の代替手段として使用されている。[33]
皮膚と髪の状態
フルタミドは、ニキビ、脂漏症、多毛症、頭皮脱毛症などの女性のアンドロゲン依存性 皮膚および毛髪疾患、ならびに高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群または先天性副腎過形成など）の治療において広範に研究および使用されており、これらの疾患の症状改善に有効である。使用される用量は、前立腺癌の治療に使用される用量よりも低い。フルタミドはこれらの適応症に使用され続けているが、近年は致命的となる可能性のある肝毒性のリスクがあるためその使用が制限されており、第一選択薬または第二選択薬としては推奨されなくなった。[34] [35] [36] [37]関連するNSAAビカルタミドも女性の多毛症の治療に効果があることがわかっており、フルタミドと同等の有効性があるようですが、[38] [39] [40]比較すると肝毒性のリスクははるかに低く、ごくわずかです。[41] [42] [43]
肝毒性のリスクと他の非ステロイド性抗アンドロゲンを除けば、フルタミドは女性のアンドロゲン依存性症状の治療に最も一般的に使用される抗アンドロゲン薬である可能性が高いと言われています。[44]これは、その高い有効性と最小限の副作用に関連しています。[44]
ニキビと脂漏症
フルタミドは、多くの研究で女性のニキビや脂漏症の治療に効果があることがわかっています。[45] [46]ニキビのある女性230人（うち211人は脂漏症も患っていました）を対象とした長期研究では、極低用量のフルタミドを単独または経口避妊薬と併用したところ、治療開始6か月後にニキビと脂漏症が著しく減少し、治療開始1年で最大の効果が現れ、その後も効果が持続しました。[45] [47]この研究では、女性の97%がフルタミドによるニキビのコントロールに満足していると報告しています。[48]別の研究では、フルタミドにより、ニキビと脂漏症のスコアがわずか3か月で80%減少しました。[49] [3]対照的に、スピロノラクトンは同じ期間に症状を40%しか軽減しなかったことから、これらの適応症に対するフルタミドの有効性が優れていることが示唆されています。[49] [50]フルタミドは、一般的に、低用量でもニキビの症状を最大90%軽減することが分かっており、いくつかの研究ではニキビが完全に消失したことが示されています。[46] [51] [3]
過剰な毛の成長
フルタミドは、数多くの研究で多毛症（体毛や顔の毛の過剰な成長）の治療に有効であることがわかっています。 [34] [52] [38]この適応症に対する有効性は中程度であり、全体的なエビデンスの質は中程度であると考えられています。[52] [34]この薬は、多毛症の治療において、スピロノラクトン、シプロテロン酢酸塩、フィナステリドなどの他の抗アンドロゲンと同等かそれ以上の有効性を示していますが、肝毒性のリスクが比較的高いため、これらの他の選択肢と比較して好ましくありません。[3] [34]多毛症の治療には、62.5 mg/日から750 mg/日の用量で使用されています。[44]ある研究では、多嚢胞性卵巣症候群の女性の多毛症がフルタミドの複数回投与によって有意に減少し、125 mg/日、250 mg/日、375 mg/日の投与量で有効性に有意差はなかったことがわかった。[34] [50] [53]さらに、ある研究では、多毛症の治療において、125 mg/日のフルタミドとフィナステリドの併用は、125 mg/日のフルタミド単独よりも有効ではなかったことがわかった。[54]これらの知見は、多毛症に対してフルタミドをより低用量で使用しても有効性を損なうことなく、肝毒性のリスクを低下させるのに役立つ可能性があることを支持している。[34]しかし、非常に低用量でもリスクが残ることが判明している。[13]
頭皮の脱毛
フルタミドは、多くの研究で女性型脱毛症の治療に有効であることがわかっています。 [55] [56] [57] [58]閉経前および閉経後の女性101名を対象としたある研究では、フルタミド単独または経口避妊薬との併用により、治療開始1年後に脱毛スコアが著しく低下し、治療開始2年後に最大の効果が得られ、その効果はさらに2年間維持されました。[58] [59]経口避妊薬とフルタミドの併用に関する小規模な研究では、頭皮のびまん性脱毛症の女性7名中6名で、美容上許容される毛髪密度の増加が見られました。 [60]比較研究では、フルタミドは治療開始1年後に高アンドロゲン性女性の頭皮の毛髪成長を大幅に改善しました（ルートヴィヒスコアが21％低下）が、酢酸シプロテロンとフィナステリドは効果がありませんでした。[58] [61]
その他の用途
フルタミドは、例えばオーガズム後症候群の男性において、自発的なオーガズムの頻度を減らすために使用されたという症例報告がある。[62] [63] [64]
利用可能なフォーム
フルタミドは125mg経口 カプセルと250mg経口錠剤の形で入手可能である。[65] [66]
副作用
フルタミドの副作用は性別によって異なります。男性では、アンドロゲン欠乏に関連するさまざまな副作用が発生する可能性がありますが、最も一般的なのは女性化乳房と乳房の圧痛です。[67]その他には、ほてり、筋肉量の減少、骨量の減少とそれに伴う骨折リスクの増加、うつ病、[23]および性欲減退や勃起不全を含む性機能障害などがあります。[8]女性では、フルタミドは一般に比較的忍容性が高く、排卵を妨げません。[44]女性におけるフルタミドの唯一の一般的な副作用は皮膚の乾燥（75%）であり、これはアンドロゲンを介した皮脂産生の減少に起因すると考えられます。[44] [3]男女ともに起こりうる一般的な副作用としては、めまい、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸の副作用、尿の緑がかった青みがかった変色、[3]肝臓の変化などがある。[23] [8] [68]フルタミドは純粋な抗アンドロゲンであるため、シプロテロン酢酸塩やメゲストロール酢酸塩（プロゲスチン活性も有する）などのステロイド系抗アンドロゲンとは異なり、心血管系の副作用（血栓塞栓症など）や体液貯留のリスクはないと思われる。[69] [23] [7]
女性化乳房
フルタミドは、単独療法として、男性のうち30～79%に女性化乳房を引き起こし、乳房の圧痛も生じます。[73] [67]しかし、フルタミドを含むNSAAによる女性化乳房の症例の90%以上は軽度から中等度です。[74] [75] [69]主に 抗エストロゲン作用を持つ選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であるタモキシフェンは、男性におけるフルタミド誘発性の女性化乳房と乳房痛を打ち消すことができます。[要出典]
下痢
フルタミドでは、他のNSAAよりも下痢がより一般的で、時にはより重篤です。[41]前立腺がんに対するアンドロゲン遮断薬の併用比較試験では、下痢の発生率はフルタミドで26%、ビカルタミドで12%でした。 [41]さらに、フルタミド治療を受けた患者の6%が下痢のために投薬を中止したのに対し、ビカルタミド治療を受けた患者ではわずか0.5%でした。[41]前立腺がんに対する抗アンドロゲン単独療法の場合、下痢の発生率はフルタミドで5～20%、ビカルタミドで2～5%、ニルタミドで2～4%です。[41]下痢とは対照的に、吐き気と嘔吐の発生率は3つの薬剤間で同様です。[41]
まれな反応
肝毒性
まれではあるが、フルタミドは重度の肝毒性や死亡と関連している。[76] [15] [77] 1996年までに、重度の胆汁うっ滞性 肝炎が46例報告され、20人が死亡した。[76]それ以来、肝移植や死亡を含む症例報告が続いている。[78] [79] 2021年の文献レビューでは、フルタミドで治療された女性で15例の重度の肝毒性が見つかり、そのうち7例が肝移植、2例が死亡であった。[80]
処方箋の数とMedWatchデータベースに報告された症例数に基づくと、フルタミド治療に関連する重篤な肝毒性の発生率は 1996 年には約 0.03% (10,000 人中 3 人) と推定されました。[76] [81]しかし、他の研究では、フルタミドによる重大な肝毒性の実際の発生率ははるかに高く、0.18 ～ 10% にも達する可能性があることが示唆されています。[82] [83] [13] [78] [84] [85]フルタミドは患者の最大 42 ～ 62% で肝酵素の上昇と関連していますが、肝酵素の顕著な上昇 (正常上限の 5 倍以上) は 3 ～ 5% の患者にのみ発生します。[86] [87]フルタミドによる肝毒性のリスクは、ニルタミドやビカルタミドよりもはるかに高いです。[41] [42] [43]薬剤の低用量ではリスクが低減される可能性があるが、依然として重大なリスクがあると思われる。[78] [88]フルタミド治療中は、肝機能検査で定期的に肝機能をモニタリングする必要がある。 [89]さらに、重篤な肝毒性のリスクが高いため、重篤な適応がない限りフルタミドを使用すべきではない。[84]
フルタミド誘発性肝毒性の作用機序は、ミトコンドリア毒性によるものと考えられている。[90] [91] [92]具体的には、フルタミド、特にその主代謝物であるヒドロキシフルタミドは、肝細胞内のミトコンドリア電子伝達系の酵素、呼吸複合体I（NADHユビキノン酸化還元酵素）、II（コハク酸脱水素酵素）、およびV（ATP合成酵素）を阻害し、ATP枯渇を介して細胞呼吸を低下させ、細胞生存率を低下させる。[90] [91] [92]タウロコール酸（胆汁酸）の排出阻害も、フルタミド誘発性肝毒性に関係していることが示唆されている。 [ 90] [93]試験管内で肝細胞の細胞呼吸を著しく阻害するフルタミドとヒドロキシフルタミドとは対照的に、ビカルタミドは同じ濃度でも有意に細胞呼吸を阻害せず、非ミトコンドリア毒性であると考えられている。[90] [92]フルタミドとヒドロキシフルタミドのニトロ芳香族基はミトコンドリア毒性を増強すると考えられている。対照的に、ビカルタミドはニトロ基の代わりにシアノ基を有しており、そのような毒性の可能性を大幅に低減している。[91] [94]
フルタミドの肝毒性は、アリールアセトアミド脱酢酸酵素によって触媒されるフルタミドの加水分解に依存すると思われる。[13]これは、販売中止となったパラセタモール（アセトアミノフェン）関連薬剤フェナセチンで起こる肝毒性と類似している。[13]同様に、パラセタモール（アセトアミノフェン）とフルタミドの組み合わせは、相乗的な肝毒性を生じさせる可能性があり、薬物相互作用の可能性を示唆している。[13] [93]
フルタミドの肝毒性はシプロテロン酢酸塩の肝毒性と交差反応を起こす可能性がある。[95]
その他
フルタミドは、間質性肺炎（肺線維症に進行する可能性がある）とも関連している。[15]フルタミドによる間質性肺炎の発症率は、前立腺がん患者41,700人の大規模臨床コホートで0.04%（10,000人中4人）であることが判明した。[14]フルタミドは、光線過敏症と関連しているさまざまな症例報告がある。[15]フルタミドは、メトヘモグロビン血症の症例報告と関連している。[96] [16]ビカルタミドは、フルタミドと同じリスクを共有していないようである。[16]フルタミドは、スルフヘモグロビン血症および好中球減少症との関連も報告されている。[16]
先天異常
検討された内分泌かく乱化合物のうち、フルタミドはラットの肛門生殖器間距離に顕著な影響を及ぼす。[97] [98] )
薬理学
薬力学
抗アンドロゲン作用
フルタミドは、アンドロゲン受容体（AR）の選択的、競合的、サイレント拮抗薬として作用する。[6]その活性型であるヒドロキシフルタミドは、フルタミドよりもARに対する親和性が10～25倍高いため、比較するとはるかに強力なAR拮抗薬である。 [6] [69] [104] [105]しかし、高濃度では、フルタミドとは異なり、ヒドロキシフルタミドはARを弱く活性化することができる。[6] [106]フルタミドは、スピロノラクトンやシプロテロンアセテートなどのステロイド性抗アンドロゲンよりもARに対する親和性がはるかに低く、重量当たりの効力で言えば比較的弱い抗アンドロゲンであるが、フルタミドが使用される高用量はこれを補うように見える。[107]フルタミドはAR選択性のため、プロゲステロン、エストロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド受容体と相互作用せず、[108]本質的なプロゲストゲン、エストロゲン、グルココルチコイド、抗ゴナドトロピン活性を持たない。[3] [109]しかし、AR遮断によるエストラジオール濃度の上昇を介して間接的なエストロゲン作用を持つ可能性があり、これが女性化乳房を引き起こす原因となっている。フルタミドにはエストロゲン、プロゲストゲン、抗ゴナドトロピン活性がないため、女性に月経不順を引き起こすことはない。 [45] [109]これはスピロノラクトンやシプロテロンアセテートなどのステロイド性抗アンドロゲンとは対照的である。[45]ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドと同様に、フルタミドは血液脳関門を通過し、中枢抗アンドロゲン作用を発揮します。[110]
フルタミドは、生物学的検定において抗アンドロゲン剤としてシプロテロン酢酸塩と同等かわずかに強力であり、スピロノラクトンより大幅に強力であることがわかっている。[99] [100]これは、ヒドロキシフルタミドがシプロテロン酢酸塩に比べてARに対する親和性が約10倍低いという事実にもかかわらずである。 [ 99] [111]ヒドロキシフルタミドは、ラットおよびヒトのARに対する親和性がビカルタミドより約2～4倍低い。[112]さらに、ビカルタミドの消失半減期は約6日であるのに対し、ヒドロキシフルタミドの消失半減期はわずか8～10時間であり、約17倍の差がある。[112]それに応じて、ビカルタミド50 mg/日とフルタミド750 mg/日（15倍の差）の投与量では、定常状態でのフルタミドの循環レベルはビカルタミドの約7.5倍低いことがわかっています。[112]さらに、この投与量のフルタミドは前立腺がんの男性の前立腺特異抗原レベルを75％低下させることが判明しているのに対し、この投与量のビカルタミドでは90％の低下が実証されています。[112]それに応じて、前立腺がんの大規模臨床試験では、ビカルタミド50 mg/日はフルタミド750 mg/日と同等またはそれ以上の有効性を持つことがわかりました。[112]また、ビカルタミドはラットではフルタミドの5倍、イヌではフルタミドの50倍の効力があることが示されています。[112]総合すると、フルタミドはビカルタミドよりもかなり効力と有効性が低い抗アンドロゲンであると思われる。[112]
良性前立腺肥大症および前立腺癌の男性を対象に、フルタミド単独およびGnRHアゴニストとの併用による用量範囲試験が実施されている。 [113] [114]
フルタミドは生殖腺が正常な雄ラットのテストステロン値を5～10倍に増加させる。[115]
CYP17A1阻害
フルタミドとヒドロキシフルタミドは、試験管内での試験管内試験で、アンドロゲンの生合成に必要な酵素であるCYP17A1（17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ）を阻害する ことがわかっています。 [122]同様に、フルタミドは、GnRHアナログ治療を受けた男性前立腺がん患者[123]および多嚢胞性卵巣症候群の女性において、わずかではあるが有意にアンドロゲンレベルを低下させることがわかっています。[3]前立腺がんの日本人男性を対象に、フルタミド単独療法（1日1回375 mg）とビカルタミド単独療法（1日1回80 mg）を直接比較した研究では、治療24週間後、フルタミドはデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）レベルを約44％低下させたのに対し、ビカルタミドはそれを約4％上昇させました。[22]このように、フルタミドはアンドロゲン生合成の弱い阻害剤です。[107]しかし、この作用の臨床的意義は、去勢されていない男性にGnRHアナログなしでフルタミドを投与した場合に限られる可能性がある。なぜなら、この薬は、この文脈において、視床下部-下垂体-性腺軸に対するAR活性化を介した負のフィードバックを阻害することにより、テストステロン値を男性の正常高値範囲まで著しく上昇させるからである。[37]
その他の活動
フルタミドはアリール炭化水素受容体の作動薬として同定されている。[124] [125]これがフルタミドの肝毒性に関与している可能性がある。 [124]
薬物動態
フルタミドは経口摂取すると完全に吸収されます。[2]食物はフルタミドの生物学的利用能に影響を与えません。 [2]フルタミドの活性型であるヒドロキシフルタミドの定常状態濃度は、投与後2～4日で達成されます。[3]ヒドロキシフルタミドの濃度は、定常状態におけるフルタミドの濃度の約50倍です。[126]
フルタミドとヒドロキシフルタミドの血漿タンパク質結合率は高く、それぞれ94～96%と92～94%である。[2]フルタミドとその代謝物であるヒドロキシフルタミドは、多剤耐性関連タンパク質1 （MRP1; ABCC1）によって輸送されることが知られている。[127] [128]
フルタミドは、肝臓で初回通過代謝中にCYP1A2（α-ヒドロキシ化経由）によって代謝され[8]、主な代謝物であるヒドロキシフルタミド（摂取後1時間で経口摂取したフルタミドの23%を占める）[3]と少なくとも5種類の他の微量代謝物[4]に変換されます。フルタミドには、4-ニトロ-3-フルオロメチルアニリンを含む少なくとも10種類の不活性代謝物があります。[129]
フルタミドは尿中に様々な形で排泄されるが、主な形は2-アミノ-5-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノールである。[130]
フルタミドとヒドロキシフルタミドの消失半減期は、成人ではそれぞれ 4.7 時間と 6 時間である。[129] [5] [4]しかし、ヒドロキシフルタミドの半減期は、高齢者では単回投与後 8 時間、定常状態では 9.6 時間に延長される。[129] [7] [6] [4] [2]フルタミドとヒドロキシフルタミドの消失半減期は、1 日 1 回の投与には短すぎると考えられており、このため、フルタミドは 8 時間間隔で 1 日 3 回投与される。[131]対照的に、より新しい NSAA であるニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドはすべて半減期がはるかに長いため[7]、これらの薬剤では 1 日 1 回の投与が可能となっている。[132]
化学
競合するホルモンとは異なり、フルタミドはステロイドではなく、置換アニリドです。そのため、シプロテロン酢酸塩やメゲストロール酢酸塩などの古いステロイド性抗アンドロゲンと区別するために、非ステロイド性として説明されています。
合成
トリエチルアミン存在下での 4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン[393-11-3]( 1 )とイソブタノイルクロリド[79-30-1]( 2 )とのショッテン・バウマン反応。
歴史
フルタミドは、1967年にシェリング・プラウ社のネリとその同僚によって初めて合成されました。[10] [140] [7] [134]もともとは殺菌剤として合成されましたが、その後、偶然にも抗アンドロゲン活性があることがわかりました。[3] [134]フルタミドの開発中のコード名はSCH-13521でした。[141]この薬の臨床研究は1971年に始まり、[142] 1983年に初めて販売され、具体的にはチリではDrogenil、西ドイツではFlugerelというブランド名で販売されました。[143] [144]フルタミドは1989年まで米国では導入されませんでした。米国食品医薬品局によって、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）類似体との併用で転移性前立腺がんの治療薬として特に承認されました。[145]この薬は1989年に女性の多毛症の治療薬として初めて研究されました。 [146] [147] [148]これは多毛症の治療薬として研究された最初の「純粋な抗アンドロゲン」でした。[146]フルタミドは最初に導入されたNSAAであり、1989年にニルタミド、1995年にビカルタミドが続きました。[149]
社会と文化
一般名
フルタミドは薬剤の一般名であり、 INNは、USAN、バン、DCF、およびJAN[150] [9] [10]ラテン語、ドイツ語、スペイン語での名称はそれぞれ、フルタミダム、フルタミド、フルタミダである。[150] [9]この薬はニフトリドという名前でも呼ばれている。[10]
ブランド名
フルタミドのブランド名には、セバトロール、サイトミッド、ドロゲニル、エタコニル、ユーレキシン、フルシノム、フルミッド、フルタカン、フルタミド、フルタミダ、フルタミン、フルタン、フルタプレックス、フルタシン、フゲレル、プロファミド、セバトロールなどがある。[150] [9] [10]
可用性
フルタミドは、米国、カナダ、ヨーロッパ、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカ、中南米、東アジア、東南アジア、インド、中東など世界中で広く販売されています。[150] [ 9]
研究
前立腺がん
前立腺癌の治療のための複合アンドロゲン遮断薬としてエストロゲンとフルタミドの併用が研究されている。 [151] [152] [153] [154] [155]
前立腺肥大
フルタミドは、いくつかの臨床試験で男性の良性前立腺肥大症（BPH; 前立腺肥大）の治療薬として研究されてきました。 [156] [157]フルタミドは前立腺の容積を約 25% 減少させることがわかっており、これは5α 還元酵素阻害剤 フィナステリドで達成される減少に匹敵します。[158]残念ながら、これらの研究では、性欲や勃起力などの性機能は維持されたものの、女性化乳房や乳房の圧痛（患者の約 50%）、吐き気、下痢、鼓腸などの胃腸障害、肝毒性などの副作用が認められています。[158]
乳癌
フルタミドは進行乳がんの治療薬として2つの第2相 臨床試験で研究されたが、効果がないことがわかった。[159] [160] [161] [162]合計47人の患者のうち、短期的な反応がみられたのは3人だけだった。[159]しかし、研究の患者はAR、ERに関係なく選択された。、PR、HER2の状態など、いずれも不明であった。[160] [163]
精神疾患
フルタミドは女性の神経性過食症の治療薬として研究されてきた。 [164] [165] [166] [167]
ある小規模なランダム化比較試験では、フルタミドはトゥレット症候群を併発している男性の強迫性障害（OCD）の治療に有効であることが判明した。[168]一方、別の研究ではOCD患者には効果がなかった。[168]フルタミドがOCDの治療に有効かどうかを判断するには、さらなる研究が必要である。[168]
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[フルタミド]は副腎と卵巣のアンドロゲン合成も低下させることが示唆されている[58,59]。[...] フルタミドを6か月または12か月間投与された患者では、ホルモンレベルの変化は観察されていない[61,62]。しかし、他の研究では、フルタミドはPCOSの若い女性で、DHEAS、アンドロステンジオン、総テストステロン、3a-アンドロスタンジオールグルクロン酸抱合体の循環濃度を低下させた[41,59]。これらの効果は、副腎17-20リアーゼの阻害によるものと考えられる[17,63]。GnRHに対するゴナドトロピン反応には影響がなかったが、FSHの基礎値はLHのわずかな低下と関連して上昇を示した[64]。
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表1 因果関係に関わらず、副作用の発生率（いずれかの治療群で5%以上）[...] 肝酵素検査値の上昇：[...] [患者数（%）] [...] カソデックス＋LHRHアナログ（n=401）：30（7 [7.5%]）[...] フルタミド＋LHRHアナログ（n=407）：46（11 [11.3%]）。
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肝機能検査結果の異常に関する有害事象報告は患者の7％に発生しました。これらの変化は一時的であることが多く、重篤になることはまれで、治療を継続するか治療を中止すると解消または改善します。市販後のデータでは肝不全および間質性肺疾患（警告および注意事項を参照）が認められており、どちらも致命的な結果が報告されています。 [...] 治験薬の投与中止に至った最も一般的な有害事象は、肝機能検査値の異常（1.5%）でした [...] 表 1 因果関係に関わらず、有害事象の発生率（いずれかの治療群で 5% 以上） [...] 肝酵素検査値の上昇
b
[患者数（%）] [...] CASODEX と LHRH アナログの併用（n=401）：30（7 [7.5%]） [...] フルタミドと LHRH アナログの併用（n=407）：46（11 [11.3%]） [...] 使用開始から数か月間は、肝機能の変化の兆候がないか医師が監視する場合があります。患者の約 2.0% では、このような変化により治療の中止につながる可能性があります。
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カソデックスは 3,900 人以上の被験者および患者に投与されており、一般的に忍容性が高いことが示されています。[...] カソデックスでは肝臓トランスアミナーゼの上昇が見られますが、これは通常一過性であり、治療を継続するか、一時的に治療を中止すると解消されます。フルタミドとのランダム化比較では、トランスアミナーゼの上昇はフルタミドよりも頻度が低く、重症度も低かったです。いずれの臨床試験でも、カソデックスによる劇症肝不全または肝不全による死亡例は見られませんでした。
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の患者 (57%) に軽度の女性化乳房、19 人の患者 (36%) に中等度の女性化乳房、4 人の患者 (8%) に重度の女性化乳房が認められました。乳首と乳輪の圧痛の訴えは、53人中50人（94パーセント）の患者で認められました。Airhartらは、フルタミド750 mg/日または1500 mg/日を投与された患者の42パーセントが治療開始後12週間以内に女性化乳房を発症し、投与されたフルタミドの用量と女性化乳房の重症度の間には明らかな直接的な相関関係があると報告しました。25 別の研究では、評価可能な患者5人のうち2人が、フルタミド750 mg/日の投与開始後4週間と8週間で、軽度の圧痛を伴う中等度の女性化乳房を発症しました。以前のエストロゲンによる内分泌療法の結果として既に女性化乳房を患っていた患者は、女性化乳房の悪化がみられず、症状が改善した可能性があります。Keatingら
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