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| 臨床データ | |
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| 商号 | エビスタ、オプトルマ、その他 |
| その他の名前 | ケオキシフェン; ファロキシフェン; LY-139481; LY-156758; CCRIS-7129 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a698007 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 選択的エストロゲン受容体調節薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 2% [3] [4] |
| タンパク質結合 | >95% [3] [4] |
| 代謝 | 肝臓、腸（グルクロン酸 抱合）[3] [4] [5] CYP450系は関与しない[3] [4] |
| 消失半減期 | 単回投与：28時間[3] [4] 複数回投与：33時間[3] |
| 排泄 | 糞便[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.212.655 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ４Ｓ |
| モル質量 | 473.59 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ラロキシフェンは、エビスタなどのブランド名で販売されており、閉経後女性やグルココルチコイドを服用している女性の骨粗鬆症の予防と治療に使用される薬剤です。[6]骨粗鬆症の治療には、ビスフォスフォネートよりも好まれません。[6]また、乳がんのリスクが高い人のリスクを軽減するためにも使用されます。 [6]経口摂取します。[6]
一般的な副作用には、ほてり、脚のけいれん、腫れ、関節痛などがあります。[6]重篤な副作用には、血栓や脳卒中などがあります。[6]妊娠中の使用は胎児に害を及ぼす可能性があります。[6] この薬は月経症状を悪化させる可能性があります。[7]ラロキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であるため、エストロゲン受容体（ER）の混合アゴニスト-アンタゴニストです。 [6]骨にはエストロゲン効果があり、乳房と子宮には抗エストロゲン効果があります。[6]
ラロキシフェンは1997年に米国で医療用として承認されました。[6]ジェネリック医薬品として入手可能です。[6] [8] 2020年には、100万回以上の処方があり、米国で292番目に処方される薬でした 。[9] [10]
医療用途
ラロキシフェンは、閉経後女性の骨粗鬆症の治療と予防に使用されます。[11]骨粗鬆症の予防と治療の両方に、1日60mgの用量で使用されます。[12]骨粗鬆症の予防または治療のいずれの場合でも、毎日の摂取量が不十分な場合は、カルシウムとビタミンDのサプリメントを食事に追加する必要があります。[13]
ラロキシフェンは、閉経後女性の乳がんリスクを軽減するために使用されます。この適応症には、1日60 mgの用量で使用されます。 [12]ラロキシフェンの複数の転帰（MORE）臨床試験では、ラロキシフェンはすべてのタイプの乳がんのリスクを62％、浸潤性乳がんのリスクを72％、浸潤性エストロゲン受容体陽性乳がんのリスクを84％減少させました。[14]逆に、エストロゲン受容体陰性乳がんのリスクは低下しません。[14] MORE試験では、乳がん予防に対するラロキシフェンの60 mg/m 2 /日と120 mg/m 2 /日の用量で明らかな効果の違いは認められませんでした。[14]タモキシフェンとラロキシフェンの研究（STAR）試験では、非浸潤性乳がんの予防において、ラロキシフェン60 mg/日はタモキシフェン20 mg/日の78％の有効性を示した。 [15]エストラジオールが検出限界以下の女性（<2.7 pg/mL）は乳がんのリスクが自然に低く、エストラジオールが検出限界以下の女性とは対照的に、乳がんリスクの低減という点でラロキシフェンによる有意な利益は得られない。[14]
禁忌
ラロキシフェンは、授乳中の女性、妊娠している、または妊娠する可能性のある女性には禁忌です。[16]また、深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症などの静脈血栓塞栓症の既往歴または現在発症している女性にも懸念される可能性があります。[17]
副作用
ラロキシフェンの一般的な副作用には、ほてり（プラセボでは25～28%に対して18～21% ）[14] 、 膣の乾燥、脚のこむら返り（一般的に軽度、プラセボでは5.5%に対して1.9%）などがあります。[16] [3] [18]ラロキシフェンは、乳房の圧痛、子宮内膜増殖症、月経出血、子宮内膜がんを引き起こしません。[19]認知機能や記憶力には影響しないようです。[17] [14]ラロキシフェンは催奇形性物質であり、先天性欠損などの発達異常を引き起こす可能性があります。
ラロキシフェンは、まれに脚、肺、または目に重篤な血栓形成を引き起こす可能性があります。[3]その他の副作用としては、脚の腫れや痛み、呼吸困難、胸痛、視覚の変化などがあります。2007年にラロキシフェンのラベルに黒枠警告が追加され、冠状動脈疾患の既往歴がある閉経後女性、または主要な冠動脈イベントのリスクが高い閉経後女性では、脳卒中による死亡リスクが増加するほか、深部静脈血栓症や肺塞栓症のリスクも増加すると警告されています。[16]ラロキシフェンによる静脈血栓塞栓症のリスクは、閉経後女性では数倍増加します（RR= 3.1）。[20] [14]ラロキシフェンはタモキシフェンよりも血栓塞栓症のリスクが低い。[15] MORE試験では、ラロキシフェンは冠動脈疾患のリスクが高かった女性の心血管イベントのリスクを40％減少させたが、グループ全体では心血管イベントの減少は見られなかった。[14]
2009年9月に保健福祉省の医療研究・品質局が発表した報告書によると、乳がんの治療に使用されるタモキシフェンとラロキシフェンは中年以降の女性の浸潤性乳がんを大幅に減らす一方で、副作用のリスクも高めると示唆されている。[21]
2016年7月のヒト症例報告では、ラロキシフェンは実際にはある時点で乳がんの成長を刺激し、薬剤の投与を中止すると進行乳がんの症状が軽減される可能性があることが示唆されている。[22]
タモキシフェンなどの他のSERMとは異なり、ラロキシフェンは子宮増殖症や子宮内膜がんのリスクがありません（RR= 0.8）。[3] [20] [15]
ラロキシフェンは閉経後女性の乳房痛や圧痛の発生率を増加させない。 [18] [23]
過剰摂取
ラロキシフェンは臨床試験で30～600mg/日の投与量範囲で研究されており、すべての投与量で忍容性が良好であった。 [18]
薬理学
薬力学
作用機序
ラロキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）であるため、さまざまな組織のエストロゲン受容体（ER）の混合作動薬および拮抗薬です。[6]骨や肝臓などの一部の組織ではエストロゲン活性を示し、乳房や子宮などの他の組織では抗エストロゲン活性を示します。[6] ERαに対する親和性（K d）は約50 pMで、エストラジオールと同等です。[18]エストラジオールと比較して、ラロキシフェンはERαに対して約8～34%の親和性、 ERβに対して0.5～76%の親和性を示すことが報告されています。[24] [25]ラロキシフェンはERαの部分作動薬として、またERβの純粋な拮抗薬として作用します。[26] [27]古典的なERとは対照的に、ラロキシフェンはGタンパク質結合エストロゲン受容体（GPER）のアゴニストである（ EC 50= 10–100 nM）、膜エストロゲン受容体である。[28] [29]
臨床効果
ラロキシフェンは前臨床研究において乳腺に対する抗エストロゲン作用があることが示されています。[18]同様に、ラロキシフェンは閉経後女性の乳房密度を低下させますが、これは乳がんの既知の危険因子です。[30]閉経後女性の子宮を刺激することはなく、子宮内膜肥厚、膣出血、子宮内膜増殖症、または子宮内膜がんのリスク増加を引き起こしません。[31] [18] [23]同時に、ラロキシフェンは閉経前女性の子宮に対する抗エストロゲン作用が最小限です。 [31]これは、これらのエストロゲンが豊富な個人では、子宮の組織がラロキシフェンに十分に曝露されていないためである可能性があります。 [ 31 ]
閉経前女性では、ラロキシフェンは卵胞刺激ホルモン（FSH）とエストラジオールのレベルを上昇させる。[14]逆に、閉経後女性では、ラロキシフェンはゴナドトロピン、黄体形成ホルモン（LH）、FSHのレベルを低下させるが、エストラジオールのレベルには影響を及ぼさないことがわかっている。[14] [31]ラロキシフェンは閉経後女性のプロラクチンレベルも低下させる。 [31]男性では、ラロキシフェンは視床下部‐下垂体‐性腺系（HPG系）の抑制を解除し、それによって総テストステロンレベルを上昇させることがわかっている。[32] [33] [34] [35]しかし、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルも同時に上昇するため、ラロキシフェンによる治療中、男性の遊離テストステロンレベルは変化しないことが多い。[32]
ラロキシフェンは肝臓タンパク質合成に対してエストロゲン様作用を有する。[14]閉経前および閉経後の女性だけでなく男性でも SHBG レベルを上昇させる。[14] [32]この薬は総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール、C 反応性タンパク質、アポリポタンパク質 B、ホモシステインのレベルを低下させる。[14] [31]逆に、トリグリセリドおよび高密度リポタンパク質(HDL)のレベルにはほとんど影響しない。[14]ラロキシフェンは試験管内でLDL コレステロールの酸化を阻害することが示されている。[18]この薬は閉経前および閉経後の女性だけでなく男性でもインスリン様成長因子 1 (IGF-1) レベルを低下させることがわかっている。 [33]また、閉経前および閉経後の女性においてインスリン様成長因子結合タンパク質3（IGFBP-3）レベルを上昇させることもわかっています。 [14]肝臓のエストロゲン受容体の活性化により、ラロキシフェンはフィブリノーゲンレベルを低下させ、他の凝固因子レベルに影響を与えるなどの凝固促進効果があります。[14] [31] [18]これらの理由から、ラロキシフェンは血栓症のリスクを高めます。[14] [31]
ラロキシフェンは閉経後女性の骨密度を増加させるが、閉経前女性の骨密度を減少させる。 [14] MORE試験では、椎体骨折のリスクが30％減少し、脊椎（ 60 mgで2.1％、120 mgで2.4％）と大腿骨頸部（60 mgで2.6％、120 mgで2.7％）の骨密度が増加した。[20]閉経後女性の脂肪組織にエストロゲン作用があり、男性型脂肪分布から女性型脂肪分布への移行を促進することがわかっている。[36] [37]この薬は、アディポカインであるレプチンのレベルを上昇させることがわかっている。[14]
薬物動態
吸収
ラロキシフェンの吸収率は約 60% です。[3] [4]しかし、初回通過代謝が広範囲にわたるため、ラロキシフェンの絶対バイオアベイラビリティはわずか 2.0% です。[3] [4]ラロキシフェンは経口投与後、腸から急速に吸収されます。[3]ラロキシフェンの血漿中濃度のピークは、経口投与後 0.5 ～ 6 時間で発生します。[3] [4] 60 mg/日のラロキシフェンを投与された健康な閉経後女性では、用量と体重で標準化された循環血中ラロキシフェン濃度のピークは、（mg/kg で割った値）単回投与後 0.50 ng/mL（500 pg/mL）、複数回投与後 1.36 ng/mL（1,360 pg/mL）でした。[16]
分布
ラロキシフェンは全身に広く分布している。 [3]ラロキシフェンは肝臓、血清、肺、腎臓に広く分布する。[3]ラロキシフェンを30～150 mg経口投与した場合の分布容積は約2348 L/kgで、体重72 kgの人の場合約170,000 Lに相当する。[ 3 ] [38]ラロキシフェンとそのグルクロン酸抱合体代謝物はともに、アルブミンとα1酸性糖タンパク質の両方を含む高い血漿タンパク質結合性（> 95%）を示すが、性ホルモン結合グロブリンには結合しない。[3] [4]より具体的には、ラロキシフェンは98.2 ± 0.4%が血漿タンパク質に結合する。[39]
代謝
ラロキシフェンは肝臓で代謝され、腸肝循環を経る。[4]ラロキシフェンはグルクロン酸抱合によってのみ代謝され、シトクロムP450系では代謝されない。 [3] [4]血漿中の放射性標識物質のうち、非抱合ラロキシフェンは1%未満である。[4]ラロキシフェンの代謝物にはいくつかのグルクロン酸抱合体が含まれる。[3]ラロキシフェンの単回投与後の消失半減期は27.7時間（1.2日）であるが、60 mg/日の用量での定常状態での半減期は15.8～86.6時間（0.7～3.6日）で、平均32.5時間（1.4日）である。[3] [4] [16]ラロキシフェンの半減期が長いのは、腸肝再循環と血漿タンパク質結合率が高いためである。[3]ラロキシフェンとそのグルクロン酸抱合体は可逆的代謝と腸肝循環によって相互変換され、経口投与によるラロキシフェンの消失半減期を延長します。[4]この薬剤は、肝臓、肺、脾臓、骨、子宮、腎臓など、さまざまな組織で活性型に脱抱合されます。 [3]
排除
ラロキシフェンは主に胆汁中に排泄され、糞便中に排出される。[3] [4]投与量の0.2%未満が尿中にそのまま排泄され、投与量の6%未満がグルクロン酸抱合体として尿中に排泄される。[4]
化学
ラロキシフェン塩酸塩の化学式はC 28 H 27 NO 4 S•HClで、分子量は510.05 g/molです。ラロキシフェン塩酸塩は、白っぽい色から淡黄色の固体で、水にわずかに溶けます。[16]
ラロキシフェンはベンゾチオフェン 誘導体であり、タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェンなどのトリフェニルエチレンSERMとは構造的に異なります。[40]これは市販されている唯一のベンゾチオフェンSERMです。[40]市販されていないベンゾチオフェンSERMはアルゾキシフェン（LY-353381）です。[41]バゼドキシフェン（Duavee、Viviant）とピペンドキシフェン（ERA-923）は構造的にラロキシフェンに関連していますが、技術的にはベンゾチオフェンではなく、インドールです。[41]
歴史
ラロキシフェンは、米国では1997年に閉経後骨粗鬆症の予防、1999年に閉経後骨粗鬆症の治療、2007年に特定の閉経後女性の乳がんの予防またはリスク軽減のために承認されました。 [42] [43] [44] [45] 2005年に希少疾病用医薬品に指定されました。 [42]
社会と文化
名前
ラロキシフェンは薬の一般名であり、 INNはおよびBANラロキシフェンはDCFであるラロキシフェン塩酸塩はUSANである、バンム、およびJAN[46] [47] [48] [49]ケオキシフェンという名前でも知られています。[46] [ 47] [49]
ラロキシフェンは主にエビスタというブランド名で販売されており、オプトルマというブランド名でも販売されている。[49] [47]また、様々な国で様々なブランド名で販売されている。[49]
可用性
ラロキシフェンは、米国、カナダ、英国、アイルランド、ヨーロッパ各地、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカ、ラテンアメリカ、南アジア、東アジア、東南アジア、イスラエルやエジプトなど世界中で広く入手可能です。[49] [47]
ラロキシフェンは60mgの経口 錠剤の形で提供される。[12]
論争
ランセット・オンコロジー誌の論説では、乳がん予防薬に関する研究の発表方法が批判された。[50]
研究
女性の転移性乳がんに対するラロキシフェンの臨床試験が実施されたが、以前にタモキシフェンで治療した患者では1日60mgではほとんど効果が見られなかったが、高用量では中程度の効果が観察された。[14] [51]タモキシフェンとは対照的に、ラロキシフェンは乳がんの治療には承認されていない。[52]
ラロキシフェンは、男性において、統合失調症、前立腺癌、骨粗鬆症の治療など、様々な用途で研究されてきた。[53] [54] [55 ] [56] [57] [ 35 ] [34] [58] [59] [60] [61]前立腺癌の治療において、去勢と非ステロイド性抗アンドロゲンであるビカルタミドとの併用が研究されてきた。[ 61] [58]
ラロキシフェンは、閉経後女性の統合失調症治療の補助薬として研究されてきた。[62] 2017年のメタアナリシスでは、この適応症に対して安全かつ効果的であると結論付けられたが、確認にはより大きなサンプルサイズでのさらなる研究が必要である。[62]症状がそれほど重くない女性には効果があるかもしれない。[62]
エストラジオールとラロキシフェンの組織選択的エストロゲン受容体複合体（TSEC）は閉経後女性を対象に研究されている。[63]
ラロキシフェン（60 mg /日）は、小規模な回顧的カルテレビューにおいて、思春期の男児の思春期女性化乳房の治療に有効であると報告されました。[64] [65] [66]他のSERMも女性化乳房の治療に有効であることが知られています。[67]
ラロキシフェンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の抗うつ効果を増強すると報告されている。 [68]
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