分子修飾

分子修飾とは、薬剤としての有用性を高める目的で、既知で特性が判明しているリード化合物を化学的に変化させることです。これは、特定の体内標的部位に対する特異性の向上、効力の増加、吸収速度と吸収量の改善、体内での経時変化を有利にするための変更、毒性の低減、物理的または化学的特性（溶解度など）の変更など、望ましい特徴をもたらすことを意味します。

分子修飾は、薬物の構造に水溶性基を組み込むことで薬物の水溶性を高めるために使用されます。リード化合物の構造への水溶性基の導入に関する議論は、次の 4 つの一般的な領域に簡単に分類できます。

• 導入されるグループの種類。
• 導入が可逆的か不可逆的か。
• 法人設立の立場
• 化学的な導入経路。

イオン化するか、または水と比較的強い分子間引力（水素結合）を及ぼすことができるアルコール、アミン、アミド、カルボン酸、スルホン酸、リン酸基などの極性 官能基を組み込むと、通常、水溶性が増加した類似体が得られます。酸性基と塩基性基は、これらの基を使用して塩を形成できるため、最終製品の剤形の範囲が広がるため、特に有用です。ただし、塩基を含む構造に酸性基を導入するか、または酸性基を含む構造に塩基基を導入して両性イオンを形成すると、水溶性が低下する可能性があります。カルボン酸エステル、アリールハライド、アルキルハライドなどの弱極性基を導入しても、水溶性は大幅に改善されず、脂溶性が高まる可能性があります。

酸性残基をリード構造に組み込むと、活性の種類が変わる可能性は低くなりますが、類似体が溶血特性を示す可能性があります。さらに、芳香族酸基の導入は通常、抗炎症活性をもたらし、一方、α官能基を持つカルボン酸はキレート剤として作用する可能性があります。塩基は神経伝達物質やアミンを含む生物学的プロセスに干渉することが多いため、塩基性水溶性基は作用モードを変える傾向があります。ただし、それらの組み込みは、類似体をさまざまな酸塩として配合できることを意味します。非イオン化基には、酸性基や塩基性基の欠点はありません。

選択する基の種類は、必要な永続性の程度によっても異なります。反応性の低い C–C、C–O、C–N 結合によってリード化合物の炭素骨格に直接結合している基は、リード構造に不可逆的に結合する可能性が高いです。

エステル、アミド、リン酸、硫酸、グリコシド結合によってリード化合物に結合した基は、類似体が投与点から作用部位に移動するにつれて、結果として生じた類似体から代謝されて親リード化合物を再形成する可能性が高くなります。このタイプの可溶化基を持つ化合物はプロドラッグとして作用するため、その活性は親リード化合物と同じである可能性が高くなります。ただし、可溶化基の損失率は移動経路の性質によって異なり、これが薬物の活性に影響を与える可能性があります。

リード化合物が示す活性の種類を維持するために、水溶性基は、薬物-受容体相互作用に関与しない構造の一部に結合する必要があります。したがって、新しい水溶性基を導入するために使用される経路とリード構造におけるその位置は、ファーマコフォアと分子の残りの部分の相対的な反応性に依存します。新しい水溶性基を導入するために使用される試薬は、ファーマコフォアと反応しないか、ファーマコフォアに近接して反応しないという基準で選択する必要があります。これにより、新しい基が関連する薬物-受容体相互作用に影響を及ぼす可能性が減ります。

水可溶化基は、どの段階でも導入できますが、薬物合成の最初に導入するのが最適です。最初に導入することで、後で導入したときに薬物と受容体の相互作用の種類や性質が変わってしまうという問題を回避できます。水可溶化基の導入にはさまざまな方法がありますが、選択する方法は、導入する基の種類とターゲット構造の化学的性質によって異なります。これらの方法の多くでは、水可溶化基またはリード構造の望ましくない反応を防ぐために保護剤を使用する必要があります。

水溶性構造の例と、それをリード構造に導入するために使用される経路。O-アルキル化、N-アルキル化、O-アシル化、および N-アシル化反応は、酸性基と塩基性基の両方を導入するために使用されます。アセチル化法では、適切な酸塩化物と無水物の両方が使用されます。

水溶性構造の例と、それをリード構造に導入するために使用される経路。リン酸ハロゲン化物は、リード構造にリン酸基を導入するために使用されています。ヒドロキシ基を含む構造は、他の方法の中でも、対応するモノクロロ化ヒドリンの反応と適切なエポキシドの使用によって導入されています。スルホン酸基は、他の方法の中でも、直接スルホン化または反応性 C = C 結合への亜硫酸水素塩の添加によって導入できます。

• SN Pandeya、JR Dimmock (1997)。「医薬品デザイン入門」ニューエイジインターナショナル。p. 27。ISBN 978-81-224-0943-7。