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 (2 R ,4 S )-(+)-ケトコナゾール (上) (2 S ,4 R )-(−)-ケトコナゾール (下) | |
-(+)-ketoconazole-from-xtal-3D-bs-17.png/500px-(2R,4S)-(+)-ketoconazole-from-xtal-3D-bs-17.png) (2 R ,4 S )-(+)-ケトコナゾールの球棒モデル | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 発音 | / ˌ k iː t oʊ ˈ k oʊ n ə ˌ z oʊ l , - z ɒ l / [1][2] |
| 商号 | ニゾラール、その他 |
| その他の名前 | R-41400; KW-1414 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682816 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口（錠剤）、局所（クリーム、シャンプー、溶液） |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口：37～97% [8] |
| タンパク質結合 | 84～99% |
| 代謝 | 広範囲の肝臓（主に酸化、O-脱アルキル化） |
| 代謝物 | N-デアセチルケトコナゾール |
| 消失半減期 | 二相性 |
| 排泄 | 胆管（大）と腎臓[9] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.059.680 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 26 H 28 Cl 2 N 4 O 4 |
| モル質量 | 531.43 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物[9] [10] |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ケトコナゾールは、ニゾラールなどのブランド名で販売されており、多くの真菌感染症の治療に使用される抗アンドロゲン、抗真菌、抗グルココルチコイド薬です。[11]皮膚に塗布すると、白癬、皮膚カンジダ症、粃糠疹、ふけ、脂漏性皮膚炎などの真菌性皮膚感染症に使用されます。[12]経口摂取はあまり好まれず、他の薬剤を使用できない重度の感染症にのみ推奨されます。[11]その他の用途には、女性の男性型脱毛症やクッシング症候群の治療などがあります。[11]
皮膚に塗布した場合の一般的な副作用には、発赤などがあります。[12]経口摂取した場合の一般的な副作用には、吐き気、頭痛、肝臓障害などがあります。[ 11]肝臓障害は、死亡または肝移植が必要となる場合があります。 [11] [13]経口摂取した場合のその他の重篤な副作用には、QT延長、副腎皮質機能不全、アナフィラキシーなどがあります。[11] [13]これはイミダゾールであり、真菌細胞膜に必要なエルゴステロールの生成を阻害することで、真菌の増殖を遅らせます。[11]
ケトコナゾールは1977年にベルギーの製薬会社ヤンセンによって特許を取得し、1981年に医療用として使用されるようになりました。 [14]ジェネリック医薬品として入手可能で、皮膚に塗布する製剤は英国で市販されています。[12] 2022年には、米国で175番目に処方される薬となり、処方箋の数は200万を超えました。 [15] [16]経口摂取する製剤は、2013年に欧州連合とオーストラリアで、2015年に中国で販売が中止されました。 [19]さらに、 2013年には米国とカナダで使用が制限されました。[18]
医療用途
局所抗真菌薬
局所投与されるケトコナゾールは、通常、水虫、白癬、カンジダ症（酵母感染症またはカンジダ症）、股部白癬、白癬菌性白癬などの皮膚や粘膜の真菌感染症に処方されます。[20]局所投与されるケトコナゾールは、フケ（頭皮の脂漏性皮膚炎）や体の他の部位の脂漏性皮膚炎の治療にも使用され、皮膚上の真菌マラセチア・フルフルのレベルを抑制することでこれらの症状に作用すると考えられます。 [20] [21] [22]
全身性抗真菌薬
ケトコナゾールは、カンジダ、ヒストプラズマ、コクシジオイデス、ブラストミセス（アスペルギルスには活性がない）、クロモミコーシス、パラコクシジオイデス症など、人間の病気を引き起こす可能性のある多くの種類の真菌に対して活性があります。[23] [13] 1977年に初めて製造されたケトコナゾールは、[20]最初の経口活性アゾール系抗真菌薬でした。 [ 23]しかし、ケトコナゾールは毒性が強く、吸収が悪く、活性スペクトルが限られているため、第一選択の全身性抗真菌薬として、フルコナゾールやイトラコナゾールなどの他のアゾール系抗真菌剤に大きく置き換えられました。[23] [24]
ケトコナゾールは、表在性および深在性の真菌感染症の治療に1日200～400mgの用量で経口投与される。[25]
適応外使用
脱毛
ケトコナゾールシャンプーは、フィナステリドやデュタステリドなどの経口5α-還元酵素阻害剤と併用して、男性型脱毛症の治療に適応外使用されています。ケトコナゾールの抗真菌作用により頭皮の微生物叢が減少し、その結果、脱毛症の原因となる毛包炎が軽減されるのではないかと推測されています。[26]
限られた臨床研究では、ケトコナゾールシャンプーを単独で使用した場合[27] [28]、または他の治療法と組み合わせて使用した場合[29]、場合によっては脱毛を軽減するのに役立つ可能性があることが示唆されています。[30]
ホルモン
ケトコナゾールの副作用は、非真菌性疾患の治療に利用されることがあります。ケトコナゾールは真菌中のステロールであるエルゴステロールの合成を阻害しますが、ヒトでは高用量（> 800 mg /日）で、コレステロールをテストステロンやコルチゾールなどのステロイドホルモンに変換するのに必要ないくつかの酵素の活性を強力に阻害します。[23] [25]具体的には、ケトコナゾールは、コレステロールをプレグネノロンに変換するコレステロール側鎖切断酵素、プレグネノロンをアンドロゲンに変換する17α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼ[25]、および11-デオキシコルチゾールをコルチゾールに変換する11β-ヒドロキシラーゼを阻害することが示されています。[31]これらの酵素はすべてミトコンドリアシトクロムp450酵素です。[32]これらの抗アンドロゲン作用と抗グルココルチコイド作用に基づき、ケトコナゾールは、進行性前立腺がんの特定の形態に対する第二選択治療薬として、またクッシング症候群の治療におけるグルココルチコイド合成抑制剤として使用され、ある程度の成功を収めている。[25 ]しかし、前立腺がんの治療では、副腎機能不全を予防するためにグルココルチコイドの同時投与が必要である。[25]ケトコナゾールは、低用量で多毛症の治療にも使用され、 GnRHアナログと組み合わせて男性限定性早発思春期の治療にも使用されている。[25]いずれにせよ、ケトコナゾールの肝毒性のリスクにより、これらすべての適応症、特に多毛症などの良性適応症での使用が制限されている。[25]
ケトコナゾールは、前立腺癌の男性におけるGnRHアゴニスト療法の開始時にテストステロンの急上昇を防ぐために使用されている。 [35]
禁忌
経口ケトコナゾールには、既知の薬物相互作用のため、他の特定の薬剤との併用など、様々な禁忌がある。[6]経口ケトコナゾールのその他の禁忌には、肝疾患、副腎機能不全、経口ケトコナゾールに対する既知の過敏症などがある。[6]
副作用
胃腸
嘔吐、下痢、吐き気、便秘、腹痛、上腹部痛、口渇、味覚障害、消化不良、鼓腸、舌の変色が起こることがあります。[36]
内分泌
この薬は副腎機能不全を引き起こす可能性があるため、服用中は副腎皮質ホルモンのレベルをモニタリングする必要があります。 [13] [36]経口ケトコナゾールを1日400～2,000 mgの用量で服用すると、女性化乳房の発生率が21%になることがわかっています。[37]
肝臓
2013年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、経口でケトコナゾールを摂取すると、重度の肝障害や副腎障害（副腎機能不全および他の腺関連疾患の悪化）を引き起こす可能性があるという警告を発しました。[13] FDAは、経口錠剤を真菌感染症の第一選択薬として使用すべきではないと推奨しています。風土病性真菌症として知られる特定の真菌感染症の治療には、代替の抗真菌療法が利用できない、または忍容性がない場合にのみ使用する必要があります。[13]禁忌として、急性または慢性肝疾患の患者には使用しないでください。[13]
過敏症
初回投与後にアナフィラキシーが起こる可能性がある。 [医学的出典が必要]その他の過敏症としては蕁麻疹などがある。[11] [6]
局所用製剤
局所用製剤は、肝臓障害、副腎障害、薬物相互作用とは関連付けられていません。これらの製剤には、経口摂取するケトコナゾール錠剤とは異なり、皮膚に塗布するクリーム、シャンプー、フォーム、ジェルが含まれます。[13]
妊娠
ケトコナゾールは米国では妊娠カテゴリーCに分類されています。 [38]動物実験では、高用量で投与すると催奇形性を引き起こすことが示されています。 [38]その後のヨーロッパでの試験では、ケトコナゾールを投与された母親の乳児へのリスクは示されませんでした。[39]
過剰摂取
経口ケトコナゾールの過剰摂取の場合、治療は支持療法で症状に基づいて行うべきである。[6] 経口ケトコナゾールの過剰摂取後1時間以内に活性炭を投与することができる。 [6]
インタラクション
ケトコナゾール錠と以下の薬剤の併用は禁忌である：[6] [36]
- メタドン、ジソピラミド、ドロネダロン
- イリノテカン、ルラシドン、コルヒチン
- アルプラゾラム、経口ミダゾラム、経口トリアゾラム
- フェロジピン、ラノラジン、トルバプタン、エプレレノン
- HMG-CoA還元酵素阻害剤：ロバスタチン、シンバスタチン
- 麦角アルカロイド：エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン
- その他：シサプリド、ニソルジピン、ドフェチリド、ピモジド
そして推奨されない：[6] [36]
- カルバマゼピン、フェニトイン
- 胃酸抑制剤：制酸剤、抗ムスカリン剤、ヒスタミンH2ブロッカー、プロトンポンプ阻害薬
- スクラルファート
- リファンピシン、リファブチン、イソニアジド
- エファビレンツ、ネビラピン
リトナビルはケトコナゾールの作用を高めることが知られているため、投与量を減らすことが推奨されています。[6]
ケトコナゾールの全身曝露を著しく減少させる薬剤と、ケトコナゾールによって全身曝露が増加する薬剤のリストもある。[6] [36]
薬理学
薬力学
抗真菌作用
抗真菌剤としてのケトコナゾールは構造的にイミダゾールに似ており、真菌細胞膜の成分であるエルゴステロールや特定の酵素の真菌による合成を阻害します。すべてのアゾール系抗真菌剤と同様に、ケトコナゾールは主にシトクロムP450 14α-デメチラーゼ（CYP51A1）酵素を阻害することによって作用します。 [32]この酵素は、ラノステロールからエルゴステロールに至るステロール生合成経路に関与しています。フルコナゾールとイトラコナゾールは真菌細胞膜への親和性が高いことが判明しているため、ケトコナゾールと比較して真菌を殺すために必要な用量は少なくなります。
ケトコナゾールに対する耐性は、カンジダ・アルビカンスを含む多くの臨床真菌分離株で観察されている。実験的には、耐性は通常、ステロール生合成経路の変異の結果として生じる。ステロール5-6デサチュラーゼ酵素の欠陥は、14-α脱メチル化段階のアゾール阻害の毒性効果を軽減する。多剤耐性（MDR）遺伝子も、薬剤の細胞内レベルを低下させる役割を果たす可能性がある。アゾール系抗真菌薬はすべてステロール経路の同じポイントで作用するため、耐性分離株は通常、アゾールファミリーのすべてのメンバーに対して交差耐性である。[40] [41]
抗ホルモン作用
抗アンドロゲン剤として、ケトコナゾールは少なくとも2つの作用機序で作用する。第一に、そして最も顕著なのは、ケトコナゾールを高用量で経口投与すると（例えば、1日3回40 mg）、精巣と副腎の両方のアンドロゲン生合成が阻害され、循環テストステロン濃度が低下することである。[25] [42]この効果は、テストステロンの前駆体を含むステロイドの合成と分解に関与する17α-ヒドロキシラーゼと17,20-リアーゼを阻害することによって生じる。[25]全身アンドロゲン濃度を低下させる効能のため、ケトコナゾールはアンドロゲン依存性前立腺がんの治療薬としてある程度の成功を収めて使用されている。[43]第二に、ケトコナゾールはアンドロゲン受容体拮抗薬であり、アンドロゲン受容体への結合をめぐってテストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンと競合する。しかし、この効果は、ケトコナゾールを高用量で経口摂取した場合でも、かなり弱いと考えられています。[44]
ケトコナゾールはミコナゾールとともにグルココルチコイド受容体の拮抗薬として作用することが分かっている。[45] [46]
ケトコナゾールは、シス-(2 S ,4 R )-(−) およびシス-(2 R ,4 S )-(+) エナンチオマーからなるラセミ混合物である。[10]シス-(2 S ,4 R )異性体は、そのエナンチオマーよりもプロゲステロン 17α,20-リアーゼを阻害する効果が強く（ IC 50値はそれぞれ 0.05 μM と 2.38 μM）、11β-ヒドロキシラーゼを阻害する効果も強かった（IC 50値はそれぞれ 0.152 μM と 0.608 μM）。両異性体は、ヒト胎盤アロマターゼに対して比較的弱い阻害剤であった。[9]
経口ケトコナゾールは、男性、女性、小児においてステロイド生成阻害剤として臨床的に使用され、用量は200～1,200 mg/日である。 [47] [48] [49]多数の小規模研究で、経口ケトコナゾールがヒトのホルモンレベルに及ぼす影響が調査されている。[50]男性では、テストステロンとエストラジオールのレベルが著しく低下し、黄体形成ホルモン、プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロンのレベルが著しく上昇する一方で、アンドロステンジオン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチンのレベルには影響がなかったことがわかっている。[50] [51] [48]男性では、経口ケトコナゾール療法中にテストステロンとエストラジオールの比率も低下する。[48]ケトコナゾールによるテストステロンレベルの抑制は一般に部分的であり、一時的であることが多いことがわかっている。[50]ケトコナゾールをGnRHアゴニストと併用して視床下部-下垂体-性腺系を抑制した場合、男性ではテストステロン値の抑制に対するより良い効果が観察されており、これにより、黄体形成ホルモン分泌の代償的アップレギュレーションと、その結果としての性腺テストステロン産生の活性化が防止されます。[48]多嚢胞性卵巣症候群の閉経前女性では、ケトコナゾールはアンドロステンジオンとテストステロンのレベルを有意に低下させ、17α-ヒドロキシプロゲステロンとエストラジオールのレベルを有意に上昇させることがわかっています。[49] [52]乳がんの閉経後女性を対象とした研究では、ケトコナゾールはアンドロステンジオンのレベルを有意に低下させ、エストラジオールのレベルをわずかに低下させ、エストロンのレベルには影響を及ぼさないことがわかりました。[53]これは、ヒトの生体内でケトコナゾールによるアロマターゼの阻害が最小限であることを示している。[53]ケトコナゾールは、コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロンなどの内因性コルチコステロイドやビタミンDのレベルを低下させることもわかっています。[54] [48]
ケトコナゾールは、試験管内で性ホルモン結合グロブリンからジヒドロテストステロンとエストラジオールを置換することが確認されているが、生体内では関連性がないことがわかった。[48]
その他の活動
ケトコナゾールはカチオンチャネルTRPM5の活性を阻害することがわかっている。[55]
薬物動態
経口投与した場合、ケトコナゾールは高酸性度で最もよく吸収されるため、制酸剤や胃酸レベルを低下させるその他の原因により薬の吸収が低下します。コーラなどの酸性飲料と一緒に服用すると吸収が高まります。[56]ケトコナゾールは非常に親油性であり、脂肪組織に蓄積する傾向があります。
化学
ケトコナゾールは合成 イミダゾールである。[57] [58]非ステロイド性化合物である。[57] [58] 2つのエナンチオマー、レボケトコナゾール（（2 S、4 R）-（−）-ケトコナゾール）とデキストロケトコナゾール（（2 R、4 S ）-（+）-ケトコナゾール）のラセミ混合物である。[57] [58]レボケトコナゾールは、ケトコナゾールよりも忍容性が高く毒性が低いステロイド生成阻害剤としての臨床使用の可能性に向けて開発が進められている。ケトコナゾールとレボケトコナゾール以外のステロイド生成阻害剤には、非ステロイド性化合物のアミノグルテチミドとステロイド性化合物のアビラテロン酢酸塩がある。[要出典]
歴史
ケトコナゾールは1976年にヤンセンファーマシューティカルズ社で発見されました。[59] 1977年に特許を取得し、[14] 1981年7月に米国で導入されました。[18] [8] [60] [14]導入後、ケトコナゾールはほぼ10年間、唯一の全身性抗真菌薬でした。[18]ケトコナゾールは、イミダゾール系抗真菌薬の原型として導入されました。[61]多くの真菌症に対して、経口ケトコナゾールは経口フルコナゾールまたはイトラコナゾールに置き換えられました。[61]
重篤な肝毒性の発生のため、経口ケトコナゾールの使用は、検討の結果、2011年7月にフランスで中止された。[18]この出来事は、欧州連合の他の国々で経口ケトコナゾールの評価を引き起こすことになった。[18] [62] 2013年、経口ケトコナゾールは欧州連合とオーストラリアで回収され、米国とカナダでは経口ケトコナゾールの使用に厳しい制限が課された。[18 ]これらの国では、経口ケトコナゾールは、適応症が重篤または生命を脅かす全身感染症であり、代替薬がない場合に適応となる。[18]しかし、全身に分布しない局所ケトコナゾールは安全であり、現在でも広く使用されている。[18]
ケトコナゾールHRAは、2013年11月に欧州連合でクッシング症候群の治療薬として承認されました。 [7] [63]
社会と文化
一般名
ケトコナゾールは薬の一般名であり、 INNは、USAN、バン、およびJAN. [57] [58] [64] [65]
ブランド名
ケトコナゾールは多数のブランド名で販売されている。[57] [58] [64] [65]
可用性
ケトコナゾールは世界中で広く入手可能である。[58] [65]
2013年、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、全身投与による重篤な肝障害のリスクがその利点を上回るとの結論を下し、欧州連合全域でヒトに対する経口ケトコナゾールの全身投与を禁止するよう勧告した。[66]
研究
2019年3月現在、経口レボケトコナゾール（開発コード名COR-003、仮ブランド名Recorlev）はクッシング症候群の治療薬として第III相 臨床試験中です。[67]経口レボケトコナゾールは経口ケトコナゾールよりも肝毒性のリスクが低い可能性があります。[68]
獣医学的使用
ケトコナゾールは、ペット用の抗真菌剤として獣医師によって処方されることがあります。多くの場合、無味の錠剤で処方され、適切な用量を投与するために小さく切る必要がある場合があります。[69]
参考文献
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