フィナステリド

医師は、良性前立腺肥大症（非公式には前立腺肥大症として知られる）の治療にフィナステリドを処方することがあります。^{[ 21 ]}フィナステリドは、排尿困難、夜間頻尿、排尿開始時と終了時のためらい、尿流量の減少など、BPHに関連する症状を改善する可能性があります。^{[ 22 ]}

この薬の使用により、特に前立腺肥大による閉塞症状がある場合に、勃起不全や性欲減退などの重大な性的副作用が認められた。^{[ 23 ]}

フィナステリドは、70歳以上の白人男性の最大80%に発症する男性型脱毛症（アンドロゲン性脱毛症）の治療にも使用されます。 ^{[ 24 ] [ 4 ]}米国では、2017年現在、男性型脱毛症の治療薬としてFDAに承認されているのはフィナステリドとミノキシジルの2種類のみです。 ^{[ 25 ]}フィナステリドによる治療は、さらなる脱毛を遅らせます。^{[ 26 ]} 2つのメタアナリシス^{[ 27 ] [ 28 ]}では、フィナステリドの有効性により約15%の毛髪再生が見られたことが分かりました。具体的には、経口フィナステリドは、頭皮1平方センチメートルあたり約18個の毛包を再生することが観察されました。これに対し、通常の髪の毛は頭皮1平方センチメートルあたり120個の毛包があります。^{[ 29 ]}

フィナステリドを服用すると、頭皮と血清のDHTレベルが低下します。頭皮のDHTレベルを低下させることで、フィナステリドは毛包の小型化を抑制し、場合によっては逆転させることにより、成長期の終毛の量を維持または増加させることができます。フィナステリドは頭頂部に最も効果的ですが、頭皮のすべての領域の脱毛を軽減することができます。^{[ 30 ] [ 31 ]}フィナステリドは女性のパターン脱毛症にも試験されていますが、結果はプラセボよりも優れていませんでした。^{[ 32 ]}フィナステリドは、デュタステリドよりも頭皮の脱毛症の治療に効果が低いです。^{[ 33 ] [ 34 ]}

55歳以上の男性では、フィナステリドは低悪性度前立腺がんのリスクを低下させますが、高悪性度前立腺がんのリスクを高める可能性があり、全生存率には影響を与えません。^{[ 35 ]}

2010年のレビューでは、5α還元酵素阻害剤により前立腺がんのリスクが25%減少することがわかった。^{[ 36 ]} 10年間の前立腺がん予防試験の参加者のメディケア請求の追跡調査では、治療中止後も前立腺がんの減少が維持されることが示唆されている。^{[ 37 ]}しかし、5α還元酵素阻害剤は、まれではあるが悪性度の高い前立腺がんの特定の形態を発症するリスクを高めることがわかっている（リスクが27%増加）。ただし、すべての研究でこれが観察されているわけではない。^{[ 38 ]}前立腺がん患者の生存率に対する5α還元酵素阻害剤の影響は見つかっていない。^{[ 38 ]}

フィナステリドは、女性の多毛症（顔や体の毛が過剰に生える状態）の治療に効果があることがわかっています。持続性副腎皮質機能亢進症候群による高アンドロゲン血症の女性89人を対象とした研究では、フィナステリドを2年間投与したところ、顔の多毛症が93%、体の多毛症が73%減少しました。多毛症に対するフィナステリドの他の研究でも、その効果が認められています。^{[ 7 ]}

フィナステリドは、トランス女性の女性化ホルモン療法において抗アンドロゲン剤として使用されることがある。^{[ 39 ]}この用途におけるフィナステリドの臨床データは限られており、一部の専門家は日常的な使用を明確に推奨していない。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}同様に、テストステロン値が正常な女性の範囲内にあるトランス女性にとって、この薬剤は限定的な有用性しかなく、不要であると考えられている。^{[ 40 ] [ 42 ] [ 41 ] [ 44 ]}しかし、テストステロン値が高く、頭皮の脱毛や体毛過多などの症状がある人、または部分的な女性化のみを希望する人には、フィナステリドが役立つ可能性がある。^{[ 44 ] [ 39 ] [ 45 ]}

トランス女性以外にも、フィナステリドはトランス男性の頭皮の脱毛予防に役立ち、この目的にはより確立されているが、陰核の成長や顔や体の毛の発達などの男性化を妨げる可能性がある。^{[ 45 ] [ 40 ] [ 42 ] [ 39 ]}

フィナステリドの使用は、勃起不全、性欲減退、射精障害などの性機能障害のリスク増加と関連しています。 ^{[ 60 ] [ 13 ]}フィナステリドとデュタステリドの性的な副作用は、生活の質の低下や親密な関係を維持する能力の低下と関連しており、人間関係にストレスを引き起こす可能性があります。^{[ 61 ]}

フィナステリドの副作用プロファイルは、脱毛症と良性前立腺肥大症（BPH）の適応症によって若干異なる。

フィナステリドは、一部の男性に持続的な性的、神経学的、および身体的副作用を引き起こす可能性があります。^{[ 15 ]} 2019年の系統的レビューでは、フィナステリドの副作用の可逆性に関する文献を調査しました。副作用の完全な可逆性を示した3つの研究と、不可逆的な有害事象を経験した患者について記述した11の研究が特定されました。^{[ 15 ]} 2017年の別の約12,000人の患者を対象とした後向きレビューでは、1.4%が持続的な（フィナステリドの中止後少なくとも90日間続く）EDを発症し、16～42歳では0.8%に低下することがわかりました。^{[ 67 ]}

フィナステリド使用者の一部に、使用中止後の長期的な副作用が報告されていることから、フィナステリド後症候群（PFS）が提唱されているが、医療関係者の中には、フィナステリドの使用と持続的な症状との因果関係を裏付ける十分な証拠があるかどうか疑問視する声もある。^{[ 16 ]}

PFSを経験したと主張する人は、薬の中止後も長期間続く性的、神経学的、ホルモン的、心理的な副作用を報告しています。^{[ 68 ]}報告された症状には、陰茎の萎縮と組織の変化、射精量と質の低下、性欲の低下、勃起不全、陰茎の感度の低下、オーガズムの感覚の低下、皮膚の乾燥、代謝の変化、筋肉と筋力の低下、女性化乳房、うつ病、不安、パニック発作、不眠症、快感消失、集中力の問題、記憶障害、自殺念慮などがあります。^{[ 69 ]}メタ分析では、フィナステリドの使用と中止後のうつ病、自殺念慮、性機能障害との間に有意な関連性が見られましたが、エビデンスの質は限られていました。^{[ 70 ]}

PFSが正当かつ独立した医学的病理であるかどうかは、依然として議論の的となっている。2019年のBMJの社説では、ポストフィナステリド症候群を「定義が曖昧で議論の余地がある」と評した。^{[ 71 ]}モルジェロン病や多種化学物質過敏症など、自己診断された他の「謎の症候群」と共通の特徴があると主張する人もいれば、生物医学研究コミュニティの一部を含む他の人々は、入手可能な証拠に基づいて、PFSは真に深刻な状態であると結論付けている。^{[ 16 ]}この症候群の根本的な生物学的メカニズムは知られておらず、その発生率も不明である。^{[ 71 ]}明確な診断基準の欠如と、さまざまな医療現場での報告率のばらつきにより、この問題を評価することは困難である。^{[ 69 ]}

2016年、メルク社は、フィナステリドによる治療中止後に持続的な性的副作用を経験したと主張する顧客から提起された約1,370件の製造物責任訴訟の被告となった。 ^{[ 72 ]}ほとんどの訴訟は2018年までに和解し、メルク社は分配される430万米ドルの一括払いを支払った。2019年9月現在米国では25件の訴訟が未解決のまま残っていた。^{[ 73 ]} 2019年、ロイター通信は、裁判文書の不適切な編集により、メルク社が当初の臨床試験で持続的な副作用を認識していたにもかかわらず、警告ラベルに開示しなかったという原告の主張が明らかになったと報じた。^{[ 73 ]}

フィナステリドは5α還元酵素阻害剤である。^{[ 4 ] [ 5 ]}特に、この酵素のタイプIIおよびIIIアイソフォームの選択的阻害剤である。^{[ 5 ] [ 76 ] [ 77 ]}フィナステリドは、5α還元酵素のこれら2つのアイソザイムを阻害することにより、前立腺、皮膚、毛包などの体内の特定の組織で、前駆体テストステロンから強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（DHT）の生成を減少させる。^{[ 5 ] [ 78 ]}このように、フィナステリドは抗アンドロゲン剤の一種、より具体的にはアンドロゲン合成阻害剤である。 ^{[ 79 ] [ 80 ]}ただし、一部の著者はフィナステリドを「抗アンドロゲン剤」とは定義していない。この用語は、より具体的にはアンドロゲン受容体の拮抗薬を指す場合がある。^{[ 81 ]}

フィナステリドは、5 mg/日の経口投与で血中DHTレベルを約65～70%低下させ、 1 mg/日または5 mg/日の経口投与で前立腺のDHTレベルを最大80～90%低下さ せる。^{[ 76 ] [ 82 ] [ 83 ]}同時に、血中テストステロンレベルは約10%増加し、前立腺の局所テストステロン濃度は約7倍に増加し、毛包の局所テストステロンレベルは約27～53%増加する。^{[ 84 ] [ 85 ]}わずか0.2 mg/日のフィナステリド経口投与で、 DHTレベルのほぼ最大の抑制が達成されることがわかっている（0.2  mg/日では68.6%、5 mg/日では72.2%  ）。^{[ 85 ] [ 86 ]}フィナステリドは、 5α-還元酵素タイプIアイソザイムに対する有意な阻害効果を欠いているため、DHT産生を完全に抑制しません。タイプIに対する阻害効力は、タイプIIと比較して100倍以上低くなっています（IC ₅₀ツールチップ半最大阻害濃度= それぞれ313  nMと11  nM）。^{[ 4 ] [ 5 ]}これは、デュタステリドのように5α-還元酵素の3つのアイソザイムすべてを阻害する薬剤とは対照的です。デュタステリドは、全身のDHTレベルを99%以上減少させることができます。^{[ 76 ]}フィナステリドは、5α-還元酵素を阻害するだけでなく、 5β-還元酵素（AKR1D1）も競合的に阻害することがわかっています。^{[ 87 ]}しかし、その酵素に対する親和性は5α-還元酵素に対する親和性よりもかなり低く（5α-還元酵素I型に対する親和性よりも1桁低い）、したがって臨床的に重要な意味を持つ可能性は低い。^{[ 87 ]}

2012年現在、5α-リダクターゼの異なるアイソザイムが発現する組織は完全には明らかになっていません。^{[ 78 ]}これは、異なる研究者が異なる試薬、方法、および検査した組織で異なる結果を得ているためです。^{[ 78 ]}しかし、5α-リダクターゼの異なるアイソザイムは広く発現しているようで、注目すべき組織には前立腺、精嚢、精巣、精巣上体、皮膚、毛包、肝臓、腎臓、脳などがあります。^{[ 78 ]}

フィナステリドは5α-リダクターゼを阻害し、DHTの産生を阻害することで、前立腺や頭皮などの組織におけるアンドロゲンシグナル伝達を減少させます。前立腺においては、これにより前立腺の体積が減少し、BPHが改善され、前立腺癌のリスクが低減します。フィナステリドは、良性前立腺肥大症の男性において前立腺の体積を20～30%減少させます。^{[ 88 ]} 5α-リダクターゼの阻害は、精巣上体の重量も減少させ、精巣上体における精子の運動性と正常な形態を低下させます。^{[ 89 ]}

3α-アンドロスタンジオール（DHT由来）やアロプレグナノロン（プロゲステロン由来）などの神経ステロイドは脳内のGABA _A受容体を活性化します。フィナステリドは神経ステロイドの生成を阻害するため、神経ステロイド生成阻害剤として働き、GABA _A活性の低下に寄与する可能性があります。これらの神経ステロイドによるGABA _{A受容体活性化の低下は、}うつ病、不安、性機能障害に関与していると考えられています。^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]}

フィナステリドは強力な5α還元酵素阻害剤であるが、5β還元酵素の阻害剤としては弱いため、アロプレグナノロンなどの5α還元ステロイドの血中濃度は低下するが、プレグナノロンなどの5β還元ステロイドの濃度は低下しない。^{[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]}プレグナノロンは、アロプレグナノロンと同様に、強力なGABA _A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する。^{[ 96 ]}

フィナステリドの平均経口バイオアベイラビリティは約65%です。 ^{[ 5 ]}フィナステリドの吸収は食物の影響を受けません。^{[ 4 ] [ 3 ]} 1 mg/日のフィナステリドを定常状態で投与した場合 、フィナステリドの平均ピーク濃度は9.2  ng/mL (25  nmol/L) でした。^{[ 4 ]}一方、5  mgのフィナステリドを単回投与した場合、フィナステリドの平均ピーク濃度は37  ng/mL (99  nmol/L) であり、2.5 週間毎日投与を続けると血漿濃度は47～54%増加しました。^{[ 3 ]}フィナステリドの分布容積は76 Lです。 [ ^{5 ]血漿}タンパク質結合率は90%です。^{[ 5 ]}この薬は血液脳関門を通過することがわかっていますが、精液中の濃度は検出されませんでした。^{[ 5 ]}

フィナステリドは肝臓で広範囲に代謝され、まずCYP3A4による水酸化を受け、次にアルデヒド脱水素酵素によって代謝^されます。^{[ 5 ]}主な代謝物は、tert-ブチル側鎖がモノヒドロキシル化されたモノカルボン酸代謝物です。^{[ 5] これらの代謝物は、5α-還元酵素に対するフィナステリドの阻害活性の約20%を示します。[5 ]}したがって^{、フィナステリド}の代謝物は特に活性が高くありません。^{[ 5 ]}この薬の終末半減期は、成人男性（18～60歳）では5～6時間、高齢男性（70歳以上）では8時間以上です。 ^{[ 5 ]}代謝物として糞便中に57%、尿中に40%排泄されます。^{[ 5 ]}    

フィナステリドの化学合成が報告されている：^{[ 99 ]}

プロゲステロン[57-83-0]に対するハロホルム反応により、17-アセチル基がカルボン酸に酸化され、エチエン酸[302-97-6]（2）が得られる。tert-ブチルアミンとのショットテン-バウマン反応により、Nt-ブチル-3-オキソ-4-アンドロステン-17β-カルボキサミド[131267-80-6]（3）が得られる。レミュー-ジョンソン酸化により、炭素原子1個が失われて環Aが開環する。この反応は、過マンガン酸塩による4-5二重結合の水酸化に続いて、過ヨウ素酸塩によるジオールの切断を伴うと考えられる。この段階の生成物は[190006-01-0]（4）である。アンモニアの添加により、ラクタム-エナミン[166896-74-8]（5）が得られる。触媒的水素化はα面から起こる[98319-24-5]（6 ）。ラクタムとBSTFAの反応によりシリル化イミデートが得られる。次にDDQによるC1C2位の酸化によりエノンオレフィン基が導入され、フィナステリド（ 7 ）の合成が完了する。

フィナステリドは、この薬の一般名であり、 INN（国際一般名）、USAN（米国採用名）、BAN（英国承認名）、JAN（日本承認名）であり、DCF（フランス語共通名称）はfinastérideです。^{[ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ]}また、以前の開発コード名MK-906、YM-152、L-652,931としても知られています。^{[ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ]}

フィナステリドは、主に男性型脱毛症治療薬のプロペシアと、BPH治療薬のプロスカーというブランド名で販売されており、どちらもメルク社の製品です。^{[ 113 ]} プロペシアには1mg、プロスカーには5mgのフィナステリドが含まれています 。メルク社のBPH治療薬としてのフィナステリドの特許は2006年6月に失効しました。^{[ 114 ]}メルク社は、男性型脱毛症治療薬としてのフィナステリドの使用に関する別の特許を取得しており、これは2013年11月に失効しました。^{[ 115 ]}フィナステリドは世界中でさまざまな他のブランド名でも販売されています。^{[ 113 ]}

2005年から2009年まで、世界アンチ・ドーピング機構は、この薬がステロイド乱用を隠蔽するために使用できることが判明したため、フィナステリドを禁止した。^{[ 116 ]}検査方法の改善により禁止が不要になったため、2009年1月1日付けでリストから削除された。^{[ 117 ]}フィナステリドを使用して国際大会から追放されたアスリートには、スケルトン選手のザック・ランド、ボブスレー選手の セバスチャン・ガットゥーゾ、サッカー選手のロマーリオ、アイスホッケーのゴールキーパーのホセ・テオドールなどがいる。^{[ 117 ] [ 118 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、フィナステリドの最終投与後少なくとも1か月間は献血または血漿提供を延期することを推奨しています。^{[ 119 ]}英国でも1か月の延期期間が設けられています。^{[ 120 ]}